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m^(6)A mRNA modification potentiates Th17 functions to inflame autoimmunity

Science China(Life Sciences) 2023年第11期66卷 2543-2552页

作者： Xuefei Wang Chen Chen Hongwei Sun Kaiqiong Mao Jiameng Yao Weiqiao Zhang Meixiao Zhan Hua-Bing Li Zhiren Zhang Shu Zhu Ligong Lu Department of Geriatrics Medical Center on Aging of Ruijin HospitalShanghai Jiao Tong University School of MedicineShanghai 200025China Shanghai Institute of Immunology State Key Laboratory of Oncogenes and Related GenesShanghai Jiao Tong University School of MedicineShanghai 200025China Institute of Immunology The CAS Key Laboratory of Innate Immunity and Chronic DiseaseDivision of Life Sciences and MedicineUniversity of Science and Technology of ChinaHefei 230001China Institute of Health and Medicine Hefei Comprehensive National Science CenterHefei 230601China Guangdong Provincial Key Laboratory of Tumor Interventional Diagnosis and Treatment Zhuhai Interventional Medical CenterZhuhai People’s Hospital(Zhuhai Hospital Affiliated with Jinan University)Zhuhai 519000China

N6-methyladenosine(m^(6)A),the most common and abundant epigenetic RNA modification,governs mRNA metabolism to determine cell differentiation,proliferation and response to stimulation.m^(6)A methyltransferase METTL3 has been reported to control T cell homeostasis and sustain the suppressive function of regulatory T cells(Tregs).However,the role of m^(6)A methyltransferase in other subtypes of T cells remains unknown.T helper cells 17(Th17)play a pivotal role in host defense and autoimmunity.Here,we found that the loss of METTL3 in T cells caused serious defect of Th17 cell differentiation,and impeded the development of experimental autoimmune encephalomyelitis(EAE).We generated Mettl3f/fIl17aCre mice and observed that METTL3 deficiency in Th17 cells significantly suppressed the development of EAE and displayed less Th17 cell infiltration into central nervous system(CNS).Importantly,we demonstrated that depletion of METTL3 attenuated IL-17A and CCR5 expression by facilitating SOCS3 mRNA stability in Th17 cells,leading to disrupted Th17 cell differentiation and infiltration,and eventually attenuating the process of EAE.Collectively,our results highlight that m^(6)A modification sustains Th17 cell function,which provides new insights into the regulatory network of Th17 cells,and also implies a potential therapeutic target for Th17 cell mediated autoimmune disease.

关键词： m^(6)A modification Th17 cells EAE SOCS family

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益肾达络饮对EAE小鼠乙酰化组蛋白H3的影响及机制探讨

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时珍国医国药 2022年第12期33卷 2844-2847页

作者：王响丁文婧谢名宗何静文尚晓玲长春中医药大学基础医学院吉林长春130117

目的探讨益肾达络饮对实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)小鼠乙酰化组蛋白H3的影响及机制。方法 60只C57BL/6雌性小鼠随机分成6组:空白组、模型组、中药组、激素组、MRS2179(P2Y1受体拮抗剂)组、MRS2179+中药组。分别给予不同药物干预。... 详细信息

目的探讨益肾达络饮对实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)小鼠乙酰化组蛋白H3的影响及机制。方法 60只C57BL/6雌性小鼠随机分成6组:空白组、模型组、中药组、激素组、MRS2179(P2Y1受体拮抗剂)组、MRS2179+中药组。分别给予不同药物干预。每日记录各组小鼠的体重及神经功能评分,运用免疫蛋白印迹法(WB)测定小鼠脑及脊髓中P2Y1的表达含量,运用WB及免疫组织化学染色法(IHC)检测小鼠脑及脊髓中乙酰化组蛋白H3的表达水平。结果神经功能评分的变化情况:中药组、MRS2179+中药组与激素组低于模型组与MRS2179组。各组小鼠中枢神经系统(CNS)中P2Y1的表达情况:模型组高于空白组、MRS2179组、中药组、MRS2179+中药组与激素组。乙酰化组蛋白H3的表达情况:模型组高于空白组、中药组、MRS2179+中药组、MRS2179组与激素组。差异具有统计学意义。结论益肾达络饮可通过抑制P2Y1的表达,降低乙酰化组蛋白H3的表达水平,从而降低神经功能评分,缓解EAE的疾病状态。

关键词：多发性硬化 EAE H3 P2Y1 益肾达络饮

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Deficiency of the G protein Gαq ameliorates experimental autoimmune encephalomyelitis with impaired DC-derived IL-6 production and Th17 differentiation

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Cellular & Molecular Immunology 2017年第6期14卷 557-567页

作者： Weiming Lai Yingying Cai Jinfeng Zhou Shuai Chen Chaoyan Qin Cuixia Yang Junling Liu Xin Xie Changsheng Du Department of Central Laboratory Shanghai Tenth People's Hospital of Tongji University School of Life Sciences and Technology Tongji University Shanghai 200092 China Department of Biochemistry and Molecular Cell Biology Shanghai Jiao Tong University School of Medicine Shanghai 200025 China National Center for Drug Screening CAS Key Laboratory of Receptor Research Chinese Academy of Sciences Shanghai Institute of Materia Medica Shanghai 201203 China Shanghai Key Laboratory of Signaling and Disease Research School of Life Sciences and Technology Tongji University Shanghai 200092 China

Many G protein-coupled receptors （GPCRs） are reported to be involved in the pathogenesis of multiple sclerosis （MS）, and -40% of all identified GPCRs rely on the Gaq/11 G protein family to stimulate inositol lipid signaling. However, the function of Ga subunits in MS pathogenesis is still unknown. In this study, we attempted to determine the role of Gaq in the pathogenesis of experimental autoimmune encephalomyelitis （EAE）, a well-known mouse model of MS. We discovered that compared with wild-type mice, Gaq-knockout mice exhibited less severe EAE symptoms, with lower clinical scores, reduced leukocyte infiltration and less extensive demyelination. Moreover, a significantly lower percentage of Th17 cells, one of the key players in MS pathogenesis, was observed in Gaq-knockout EAE mice. Studies in vitro demonstrated that deficiency of Gaq in CD4＋ T cells directly impaired Th17 differentiation. In addition, deficiency of Gaq significantly impaired DC-derived IL-6 production, thus inhibiting Th17 differentiation and the Gaq-PLCβ-PKC and Gaq-MAPKs signaling pathways involved in the reduced IL-6 production by DCs. In summary, our data highlighted the critical role of Gaq in regulating Th17 differentiation and MS oathogenesis.

关键词： Dendritic cells EAE Gαq IL-6 Th17 differentiation MS

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益肾解毒通络法对EAE小鼠星形胶质细胞PKC/ERK信号通路的作用研究

益肾解毒通络法对EAE小鼠星形胶质细胞PKC/ERK信号通路的作用研究

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作者：王忠敏长春中医药大学

学位级别：硕士

目的:研究益肾解毒通络法对EAE小鼠星形胶质细胞PKC/ERK信号通路的作用研究。方法:1.培养原代星形胶质细胞:以出生1-2天的健康C57BL/6乳鼠为实验对象,无菌分离大脑皮质,通过培养、纯化、传代获取原代星形胶质细胞。2.益肾达络饮含药血... 详细信息

目的:研究益肾解毒通络法对EAE小鼠星形胶质细胞PKC/ERK信号通路的作用研究。方法:1.培养原代星形胶质细胞:以出生1-2天的健康C57BL/6乳鼠为实验对象,无菌分离大脑皮质,通过培养、纯化、传代获取原代星形胶质细胞。2.益肾达络饮含药血清制备:以健康C57BL/6雌鼠为实验对象。分组(5组):空白组(生理盐水)、益肾达络饮高、中、低浓度组、PAT组(醋酸泼尼松混悬液)。连续7天,眼球取血,取上清,-20℃保存。3.形态学观察和CCK-8法摸索实验最佳条件:①细胞以7、8、9、10、11、12×10个/孔的浓度接种于96孔板中培养24h、48h、72h,确定最佳细胞浓度进行实验;②按照确定浓度接种96孔板中培养48h,分别加入浓度为0.25、0.5、1、2、4、8ug/ml的LPS溶液,培养3、6、12、24、48、72h,确定LPS诱导星形胶质细胞中枢神经炎症EAE模型的最佳造模条件。4.免疫荧光化学染色法:①检测造模后星形胶质细胞中GFAP的表达变化;②检测益肾达络饮含药血清干预后,各组细胞中GFAP、P2Y1的表达水平。5.Western-blot法:检测益肾达络饮干预下,各组星形胶质细胞中PKC、ERK、P-ERK蛋白的表达情况。结果:1.①成功分离并培养原代星形胶质细胞,且经细胞鉴定后,其纯度在95%以上,可保证后续实验开展;②星形胶质细胞的工作浓度为11×10个/ml、培养时间为48h时,此条件下细胞活性最佳;①脂多糖作用条件为:浓度1ug/ml,时间24h时,细胞造模效果最佳;②益肾达络饮含药血清工作条件为:浓度10%、时间12h。2.免疫荧光结果显示,益肾达络饮含药血清干预后,与模型组相比,其细胞中GFAP、P2Y1蛋白表达有抑制作用。3.Western-blot结果显示,与模型组相比,中药复方益肾达络饮含药血清干预组的星形胶质细胞中PKC、P-ERK的蛋白表达明显降低。结论:益肾解毒通络法通过抑制星形胶质细胞过度增殖活化,降低膜受体P2Y1表达,进而抑制信号通路PKC/ERK的蛋白表达,减轻中枢神经系统损伤。

关键词：益肾解毒通络法星形胶质细胞 EAE PKC/ERK

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Ferroptosis promotes T-cell activation-induced neurodegeneration in multiple sclerosis

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Cellular & Molecular Immunology 2022年第8期19卷 913-943页

作者： Jinyuan Luoqian Wenyong Yang Xulong Ding Qing-zhang Tuo Zheng Xiang Zhaoyue Zheng Yu-jie Guo Li Li Pengbo Guan Scott Ayton Biao Dong Huiyuan Zhang Hongbo Hu Peng Lei Department of Neurology and Center for Immunology and Hematology State Key Laboratory of BiotherapyNational Clinical Research Center for GeriatricsWest China HospitalSichuan UniversityCollaborative Innovation Center for BiotherapyChengduSichuanChina Melbourne Dementia Research Centre Florey Institute of Neuroscience and Mental HealthThe University of MelbourneParkvilleVICAustralia

While many drugs are effective at reducing the relapse frequency of multiple sclerosis (MS), there is an unmet need for treatments that slow neurodegeneration resulting from secondary disease progression. The mechanism of neurodegeneration in MS has not yet been established. Here, we discovered a potential pathogenetic role of ferroptosis, an iron-dependent regulated cell death mechanism, in MS. We found that critical ferroptosis proteins (acyl-CoA synthetase long-chain family member 4, ACSL4) were altered in an existing genomic database of MS patients, and biochemical features of ferroptosis, including lipid reactive oxygen species (ROS) accumulation and mitochondrial shrinkage, were observed in the experimental autoimmune encephalitis (EAE) mouse model. Targeting ferroptosis with ferroptosis inhibitors or reducing ACSL4 expression improved the behavioral phenotypes of EAE mice, reduced neuroinflammation, and prevented neuronal death. We found that ferroptosis was an early event in EAE, which may promote T-cell activation through T-cell receptor (TCR) signaling in vitro and in vivo. These data indicate that ferroptosis may be a potential target for treating MS.

关键词： Ferroptosis Multiple sclerosis EAE Neurodegeneration ACSL4

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线粒体融合蛋白2在大麻二酚对抗神经炎症中的作用

线粒体融合蛋白2在大麻二酚对抗神经炎症中的作用

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作者：李梦凡南方医科大学

学位级别：硕士

目的:神经炎症是中枢神经系统中小胶质细胞及星形胶质细胞激活产生的免疫应答,是神经退行性疾病的重要特征,其中包括多发性硬化症(Multiple Sclerosis,MS)。目前,大麻二酚(cannabidiol,CBD)对于神经炎症及免疫反应的调节引起了越来越多... 详细信息

目的:神经炎症是中枢神经系统中小胶质细胞及星形胶质细胞激活产生的免疫应答,是神经退行性疾病的重要特征,其中包括多发性硬化症(Multiple Sclerosis,MS)。目前,大麻二酚(cannabidiol,CBD)对于神经炎症及免疫反应的调节引起了越来越多的人关注。但是CBD属于多靶点药物,其确切的作用机制尚未明确,所以寻找CBD具体作用机制对多发性硬化症及其他神经炎症性疾病的治疗都会有所帮助。据文献报道,神经元的线粒体融合蛋白2(Mitofusin2,Mfn2)可参与调控炎症反应。基于CBD、炎症和Mfn2之间的密切关系,本研究旨在考察Mfn2是否参与了 CBD的抗炎保护作用。方法:(1)通过脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)刺激BV2小胶质细胞建立细胞炎症模型,利用酶联免疫反应(ELISA)、免疫印迹(Western blot)法、MitoSOX试剂盒和四甲基罗丹明乙酯(TMRE)试剂盒检测CBD对抗神经炎症的作用;(2)在LPS刺激的BV2细胞模型中,利用Western blot检测CBD对MAPK通路相关蛋白的磷酸化水平及Mfn2的影响,利用细胞免疫荧光(ICC)检测CBD对Mfn2表达的影响;通过转染si-RNA敲低Mfn2,利用ELISA、MitoSOX、TMRE、Western blot检测敲低Mfn2对CBD抗炎作用的影响;通过转染质粒过表达Mfn2,利用Western blot检测过表达Mfn2能否挽救敲低Mfn2对CBD抗炎作用的破坏;(3)采用脑定位注射法将1 mg/mL LPS(1 μL)注射到C57小鼠的侧脑室中构建体内神经炎症模型,通过体重指标,旷场、高架十字迷宫、新物体识别等行为学指标考察CBD对抗神经炎症的作用;借助Western blot检测小鼠海马组织中Mfn2及小胶质细胞/巨噬细胞特异性蛋白抗体(Iba1)蛋白的变化;(4)采用MOG35-55多肽免疫C57雌性小鼠来建立EAE模型,在EAE疾病发展的初期(Day=10),腹腔注射10 mg/kg CBD(每天给药一次,直至实验结束)。利用临床评分指标、苏木素一伊红(H&E)染色、Western blot、免疫荧光(IF)观察CBD对EAE小鼠的保护作用,借助Western blot及IF检测小鼠脊髓部位Mfn2的变化;通过鞘内注射AAV-sh-Mfn2敲低小鼠脊髓部位的Mfn2,再通过临床评分指标、Western blot检测敲低Mfn2后对CBD发挥延缓EAE疾病发展作用的影响。结果:(1)利用LPS刺激BV2小胶质细胞建立细胞炎症模型,给予CBD(1 μM)后可以降低炎症因子IL-6、TNF-α的水平;降低Ibal及炎症相关蛋白iNOS和COX2的表达;减少线粒体超氧化物的生成;提高线粒体膜电位(Mitochondrial Membrane Potential,MMP)。(2)在LPS刺激的BV2细胞模型中,CBD(1μM)发挥的作用包括降低p38 MAPK、JNK的磷酸化水平;提高Mfn2蛋白的表达。敲低Mfn2后对CBD作用的影响包括提高了炎症因子IL-6、TNF-α的水平;提高了炎症相关蛋白iNOS和COX2的表达;增加了 JNK的磷酸化水平及线粒体超氧化物的生成;降低了 MMP。过表达Mfn2可以逆转敲低Mfn2上调iNOS、COX2及Iba1表达的作用。(3)在注射LPS的C57小鼠模型中,CBD(10 mg/kg)的作用包括提高模型小鼠的体重;增加在开臂中活动的时间;增加对新/旧事物的探索时间比;上调Mfn2的表达,降低Iba1的表达。(4)CBD(10 mg/kg)对EAE小鼠发挥的作用包括降低临床评分,缓解EAE疾病发展程度;减少脊髓部位的损伤,炎症因子的浸润及上调MBP和Mn2的表达;减少COX2及Iba1的表达。(5)CBD(10 mg/kg)上调EAE小鼠脊髓部位Mfn2的表达;降低CD11b的表达。在EAE模型中,敲低Mfn2对CBD作用的影响包括提高临床评分,加重EAE发展程度;上调脊髓部位COX2及Iba1的表达,降低MBP的表达。结论:CBD能抑制LPS诱导的小胶质细胞激活,进而减轻炎症反应,其作用机制可能是通过激活Mfh2,使JNK失活来改善线粒体功能,抑制小胶质细胞的激活。CBD能改善LPS脑定位注射小鼠的神经功能症状及缓解EAE小鼠的疾病发展,其机制可能与Mfn2介导的线粒体功能改善及炎症因子水平降低有关。

关键词：多发性硬化 LPS CBD 炎症 EAE Mfn2

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Axl通过PI3K/Akt/mTOR信号通路上调实验性自身免疫性脑脊髓炎小鼠自噬水平的研究

Axl通过PI3K/Akt/mTOR信号通路上调实验性自身免疫性脑脊髓炎小鼠...

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作者：巩盼盼兰州大学

学位级别：硕士

目的:探究Axl受体和自噬与小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）及其严重程度的相关性,进一步证明Axl受体可能通过PI3K/Akt/mTOR信号通路调节自噬水平,影响EAE发病的严重程度。方法:首先验证EAE小鼠中Axl受体与其自噬水平是否存在相关性... 详细信息

目的:探究Axl受体和自噬与小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）及其严重程度的相关性,进一步证明Axl受体可能通过PI3K/Akt/mTOR信号通路调节自噬水平,影响EAE发病的严重程度。方法:首先验证EAE小鼠中Axl受体与其自噬水平是否存在相关性,研究其在不同发病时段的Axl表达程度及自噬水平变化。其次通过体外（小胶质细胞对照组、LPS模型组、Axl敲减+LPS组）、体内实验（正常对照组、EAE组、Axl敲减+EAE组）,利用WB、PCR、ELISA、免疫组化、病理染色、透射电镜等实验方法,进一步验证Axl是否通过调节自噬水平影响EAE病程进展,并明确Axl介导上调小胶质细胞及EAE模型自噬水平是否通过PI3K/Akt/mTOR信号通路完成。结果:1.EAE模型中自噬水平与Axl受体表达变化趋于一致。与健康对照组相比,在EAE病程中自噬水平上调,疾病恢复期有所下降。EAE病程中Axl受体表达上调,于免疫后第15日达高峰,30天时有所下降。Axl敲除后,自噬水平呈下降趋势;敲减模型组较模型组炎症状态均明显加重。2.通过体外、体内实验,验证Axl在EAE病程中通过PI3K/Akt/mTOR介导自噬水平变化;分别在体外和体内敲减Axl基因后,敲减模型组较模型组自噬水平下调;P-P13K、P-Akt、P-mTOR表达均上调。结论:1.Axl和自噬水平均在EAE模型的病程中发生明显变化;2.Axl敲减后体内外炎症模型均可导致更严重的炎症反应,这可能与自噬水平受抑制有关;3.Axl可能通过抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路上调EAE小鼠自噬水平。

关键词： Axl 自噬 EAE MS PI3K/Akt/mTOR信号通路

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基于β-arrestin1沉默探索益肾解毒通络法对EAE小鼠组蛋白的作用机制

基于β-arrestin1沉默探索益肾解毒通络法对EAE小鼠组蛋白的作用...

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作者：倪磊长春中医药大学

学位级别：硕士

目的:通过MOG抗原诱导方法建立EAE模型,模拟MS,并通过重组腺相关病毒血清型9（AAVPHP.e B）介导的β-arrestin1基因沉默二次建立模型。探究益肾解毒通络法干预动物模型。通过观察模型小鼠的一般情况,监测记录全程神经功能评分情况,镜下... 详细信息

目的:通过MOG抗原诱导方法建立EAE模型,模拟MS,并通过重组腺相关病毒血清型9（AAVPHP.e B）介导的β-arrestin1基因沉默二次建立模型。探究益肾解毒通络法干预动物模型。通过观察模型小鼠的一般情况,监测记录全程神经功能评分情况,镜下了解脑和脊髓组织的病理改变情况,免疫组化染色法观察蛋白H3、H4的表达量,并Western blot（免疫印迹）检测中枢神经组织匀浆中组蛋白H4水平变化。从而探究益肾解毒通络法调节组蛋白的机制,为探索表观遗传机制提供实验数据。方法:1、将72只C57BL/6雌性小鼠采取随机数字表法分为模型组（n=12）、空白组（n=12）、中药组（n=12）、激素组（n=12）、AAV-β组（n=12）、AAV-β+中药组（n=12）,将除空白组外的60只小鼠采用髓鞘少突胶质细胞糖蛋白多肽免疫法复制实验性自身免疫性脑脊髓炎模型（即EAE模型）。其中AAV-β组、AAV-β+中药组在造模后均给予AAVPHP.Eb-Arrb1-RNAi系统性尾静脉注射。2、生理盐水干预模型组、空白组、AAV-β组、醋酸泼尼松干预激素组、益肾达络饮干预中药组、AAV-β+中药组。3、分别运用Western Blot、HE染色法和免疫组织化学染色法检测相应指标。结果:1.免疫后,空白组外其他各组小鼠陆续发病,情况渐重,出现毛色光泽度下降,活动力减弱,进食、饮水减少,体重开始出现波动。造模后第十四天后,小鼠神经功能评分基本达到最高,模型组表现最为突出,状态最差,神经功能评分最高。AAV-β组较模型组有所改善。中药组、激素组和AAV-β+中药组在各个指标中均表现良好。2.HE染色结果:EAE模型各组别的小鼠在颈段和胸段脊髓组织都未见明显的结构异常,EAE各组别的小鼠的脑组织、脊髓组织腰段和骶段神经表现最为突出。免疫组化结果:模型组H3、H4的阳性表达量最高,强阳性最突出,其次为AAV-β组;激素组与AAV-β+中药组阳性表达量相近;空白组的阳性表达最低。Western Blot检测结果:各组小鼠脑组织中组蛋白H4的含量,模型组小鼠与正常组相比,脑组织中组蛋白H4的含量明显升高,差异有统计学意义（P＜0.05）,脊髓中H4的表达,模型组高于AAV-β+中药组,具有显著差异性（P＜0.01）。结论:益肾解毒通络法可以减轻EAE的症状,改善中枢神经系统的炎性表达,降低总组蛋白H3、H4含量,影响组蛋白修饰调节基因转录,促进表观遗传的改变。其机制可能是通过抑制βarr1的基因表达阻滞其往下游信号的传递,从而影响组蛋白乙酰化酶的聚集,降低该区域乙酰化程度,最终影响基因的转录。益肾解毒通络法对脑组织的治疗干预作用强于脊髓。

关键词：益肾解毒通络法 EAE β-arrestin1 组蛋白H4、H3

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Chemotactic signaling and beyond: link between interleukin-16 and axonal degeneration in multiple sclerosis

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Neural Regeneration Research 2015年第11期10卷 1761-1763页

作者： Dusanka S.Skundric Department of Immunology and Microbiology School of MedicineWayne State University

Multiple sclerosis（MS）is a progressive inflammatory,and chronic demyelinating,neurodegenerative disease of central nervous system（CNS）.Autoimmune responses to myelin and other CNS antigens mediated by cluster of differentiation 4（CD4＋）T cells are critical for initiation and progression of disease.Migration of autoimmune T cells from the peripheral lymph organs into CNS parenchyma leads to inflammation,demyelination and damage of axonal cytoskeleton, which manifest in decreased impulse conduction velocity of motor and sensory nerves. Myelin and axonal pathology causes motor, sensory and autonomic nerve dysfunction, including optic nerve damage leading to double or distorted vision; paresis and paralysis of extremities, painful sensations, and bladder sphincter dysfunction, manifested as bladder incontinence. Gray matter pa- thology in cortical and subcortical regions, including cerebellum and hippocampus underlies cognitive and behavioral dysfunction consisting of memory deficits, depression, and ataxic gait and tremor.

关键词： cell IL Chemotactic signaling and beyond link between interleukin-16 and axonal degeneration in multiple sclerosis EAE MOG

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Zhx2激活巨噬细胞Nlrp3炎性体诱导焦亡参与EAE的作用及机制研究

Zhx2激活巨噬细胞Nlrp3炎性体诱导焦亡参与EAE的作用及机制研究

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作者：娄雅琳山东大学

学位级别：硕士

研究背景:实验性自身免疫性脑脊髓炎（Experimental autoimmune encephalomyelitis,EAE）是模拟人类多发性硬化（multiple sclerosis,MS）的常用小鼠模型。MS是一种主要由T细胞介导、多种免疫细胞参与的自身免疫性疾病,其病变特征主要... 详细信息

研究背景:实验性自身免疫性脑脊髓炎（Experimental autoimmune encephalomyelitis,EAE）是模拟人类多发性硬化（multiple sclerosis,MS）的常用小鼠模型。MS是一种主要由T细胞介导、多种免疫细胞参与的自身免疫性疾病,其病变特征主要表现为中枢神经系统（central nervous system,CNS）局部的炎症浸润、脱髓鞘以及轴突损伤。MS作为一种慢性脱髓鞘疾病,近年来其发病率逐渐上升,并且以青壮年时期发病居多,复发率、致残率极高,极大地影响患者的工作、生活质量。因此,明确MS的致病机制,对于MS的诊断、治疗及预后评估至关重要。MS是一种复杂的神经系统疾病,其发病机制尚未阐明。在EAE中,外周髓系细胞发生焦亡,可以诱发炎症,促进脾脏和淋巴结中的T细胞分化为Th1和Th17细胞,从而加重EAE小鼠的神经炎症和脱髓鞘。文献报道,GSDMD（Gasdermin D）介导的焦亡在EAE的发生发展中发挥关键作用。此外,在炎症刺激时,小胶质细胞以及少突胶质细胞也会发生焦亡,caspase-3/7参与了小胶质细胞焦亡过程。焦亡的发生依赖于炎性体（又名炎性小体或炎症小体）,使用VX-765抑制caspase-1的激活可进一步抑制炎性体的激活,从而减轻EAE的严重程度。NLRP3（NLR family,pyrindomaincontaining3）、NLRC4（NLRfamily,CARD domain containing 4）以及 AIM2（absent in melanoma 2）炎性体均可诱导焦亡。其中,NLRP3炎性体的研究最为广泛。在受到损伤相关分子模式（Damage-associated molecular pattern,DAMPs）或者病原相关分子模式（Pathogen-associated molecular patterns,PAMPs）刺激时,NLRP3对危险信号作出反应,并迅速招募ASC（apoptosis-associated speck-like protein）和 pro-caspase-1（cysteine-aspartic acid protease-1）,形成炎性体。活化的 caspase-1 剪切 IL-1β（Interleukin-1β）、IL-18（Interleukin-18）以及GSDMD,诱导炎症反应。NLRP3炎性体的异常活化参与感染、代谢紊乱、炎症和肿瘤等多种疾病,并且MS患者中常伴有NLRP3炎性体的激活。NLRP3炎性体的活化和GSDMD介导的焦亡在巨噬细胞中广泛存在,参与感染性疾病和自身免疫性疾病等炎症性疾病的发生发展。在EAE的发生发展过程中,大量单核细胞来源的巨噬细胞浸润到CNS中,分布在脱髓鞘病灶区,促进轴突的缺失。另外,活化的巨噬细胞分泌大量促炎的细胞因子,促进Th1和Th17细胞的迁移,加重EAE的发生发展。巨噬细胞与EAE的发生有着密切的联系,探讨巨噬细胞在EAE发生中的具体作用及相关机制,可为MS的诊治提供有效的解决措施。ZHX2（Zinc-fingers and homeoboxes 2）是一种作为甲胎蛋白（alpha-fetoprotein,AFP）的负调控基因而被发现的转录因子。文献显示,在不同的炎症性疾病中,ZHX2发挥促炎的作用。在动脉粥样硬化中,ZHX2促进巨噬细胞凋亡从而减轻动脉粥样硬化。在脓毒血症中,ZHX2增强巨噬细胞糖酵解,导致乳酸生成增多,加重脓毒血症。然而,ZHX2在MS中的作用目前尚未见相关报道。通过RNA-seq发现,敲除Zhx2的骨髓来源巨噬细胞（Bone morrow-derived macrophage,BMDM）中Nlrp3、Il-1β、Gsdmd的转录水平都有所降低,提示Zhx2可能参与Nlrp3炎性体的活化以及Gsdmd介导焦亡的发生。基于Nlrp3炎性体、Gsdmd介导的焦亡以及巨噬细胞在EAE发生发展中的关键作用,结合国内外研究现状以及本课题组前期研究结果,提出假说:Zhx2可能调控巨噬细胞中Nlrp3炎性体的活化以及Gsdmd介导的焦亡参与EAE的发生发展过程。研究目的:本课题以EAE为研究模型,探讨Zhx2在EAE发生、发展中的关键作用及其分子机制。实验目的如下:1.明确EAE发生发展过程中Zhx2表达的变化。2.探明Zhx2在EAE发生发展中的作用。3.阐明Zhx2在EAE发生发展中的作用机制:（1）探讨髓系敲除Zhx2对EAE发生发展的影响;（2）明确ZHX2对巨噬细胞NLRP3炎性体活化及焦亡的影响;（3）阐明ZHX2调控NLRP3炎性体的机制。方法与结果:一、Zhx2促进EAE的发生发展1.EAE模型的构建与鉴定使用6～8周的C57BL/6小鼠构建EAE模型。发现相比于对照组,EAE小鼠在8天左右出现明显的体重减轻和临床评分增加。在15天时处死小鼠,H＆

关键词： ZHX2 NLRP3炎性体焦亡巨噬细胞 EAE

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