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dpp-Ⅳ抑制剂Vildagliptin及其类似物的合成研究

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DPP-Ⅳ抑制剂Vildagliptin及其类似物的合成研究

作者：叶香丽东华大学

学位级别：硕士

近年来,国内外糖尿病患者数目逐年增加,该病已列为继心脑血管、癌症之后的严重危害人类健康的第三大疾病。近年出现很多糖尿病治疗新药,但大都具有一定的毒副作用。据研究报道,dpp-Ⅳ抑制剂是最具前景的2型糖尿病治疗药物,其最具代表性... 详细信息

近年来,国内外糖尿病患者数目逐年增加,该病已列为继心脑血管、癌症之后的严重危害人类健康的第三大疾病。近年出现很多糖尿病治疗新药,但大都具有一定的毒副作用。据研究报道,dpp-Ⅳ抑制剂是最具前景的2型糖尿病治疗药物,其最具代表性的药物是已上市的维达格列汀(Vildagliptin)。本文首先对抗糖尿病治疗药物研究进展,特别是对dpp-Ⅳ抑制剂的研究进展进行了详细综述,在此基础上,为满足临床用药需求,我们对维达格列汀进行了合成工艺研究,并设计与合成了一系列拥有2-(S)-氰基吡咯烷和酰基哌嗪结构的衍生物。本文主要研究工作包括以下方面的内容：1.3-氨基-1-金刚烷醇是合成维达格列汀的一个重要中间体,通过对比文献报道的合成路线,进行了合成工艺优化和改进,以盐酸金刚烷胺为原料经硝化和在氢氧化钾存在下进行羟基化等反应合成了3-氨基-1-金刚烷醇,两步反应总收率为72%,简化了操作,适合大规模生产。2.采用两条路线合成1-(2-氯乙酰基)-2-(S)-氰基吡咯烷,路线一以L-脯氨酸为起始原料,经先与氯乙酰氯反应,再氨基进攻羰基上的碳形成酰胺,酰胺脱水,得1-(2-氯乙酰基)-2-(S)-氰基吡咯烷;路线二也是以L-脯氨酸为起始原料,先与二氯亚砜和乙醇反应生成L-脯氨酸乙酯,再与氨反应生成L-脯氨酰胺、然后与氯乙酰氯进行酰化反应、最后经三氟乙酸对酰胺进行脱水,得到1-(2-氯乙酰基)-2-(S)-氰基吡咯烷。对反应条件进行了摸索,对合成工艺进行了优化,从合成方法难易及产率考虑,选择最佳方法合成1-(2-氯乙酰基)-2-(S)-氰基吡咯烷。3.以3-氨基-1-金刚烷醇与1-(2-氯乙酰基)-2-(S)-氰基吡咯炕为原料,以碳酸钾为碱在四氢呋喃溶液中经取代反应合成了Vildagliptin。在专利文献报道的合成方法的基础上对其合成工艺进行了研究,使之适合工业化生产。4.在目标化合物的设计中,对临床中应用的药物Vildagliptin和单哌嗪类药物的分子结构进行了剖解和拼合,运用药物设计的基本原理,结合dpp-Ⅳ的作用机制,保留1-(2-氯乙酰基)-2-(S)-氰基吡咯烷,引入了哌嗪环和酰胺键。并在此基础上对化合物进行结构修饰,主要从改变芳香基团上的取代基上进行。芳香基团上的取代基的种类有甲氧基、氯、甲基、硝基等,从而合成了一系列具有不同哌嗪侧链结构的维达格列汀类似物。5.以哌嗪为原料,以冰醋酸为溶剂,对哌嗪进行单酰化反应,通过注意控制反应条件,确保单酰基哌嗪产物的产率,降低双酰基哌嗪的产生,而后单酰基哌嗪与1-(2-氯乙酰基)-2-(S)-氰基吡咯烷发生取代反应得目标化合物。其中目标化合物五个,均未见文献报道,其结构经IR、1HNMR和ESI-MS进行了确证。由于硕士论文时间较短(学制两年半)进一步的药理实验正在进行之中。

关键词：糖尿病治疗药 dpp-iv抑制剂维达格列汀合成工艺结构修饰

基于骨架跃迁和药物拼接所确立的新型二肽基肽酶Ⅳ抑制剂

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药学学报 2014年第1期49卷 61-67页

作者：王善春曾丽丽丁宇洋曾少高宋宏锐胡文辉谢慧江苏正大天晴药业股份有限公司江苏连云港222006 中国科学院广州生物医药与健康研究院广东广州510530 沈阳药科大学制药工程学院辽宁沈阳110016 广州医科大学附属第一医院广东广州510120

截至目前,已有7个二肽基肽酶Ⅳ(dpp-Ⅳ)抑制剂成为抗糖尿病新药,它们的结构差异和内在关联性为进一步的结构修饰提供了新的思路。本研究针对阿格列汀和利那列汀的结构特征,采用骨架跃迁及药物拼接的原理,快速得到了新型的dpp-Ⅳ抑制剂8g... 详细信息

截至目前,已有7个二肽基肽酶Ⅳ(dpp-Ⅳ)抑制剂成为抗糖尿病新药,它们的结构差异和内在关联性为进一步的结构修饰提供了新的思路。本研究针对阿格列汀和利那列汀的结构特征,采用骨架跃迁及药物拼接的原理,快速得到了新型的dpp-Ⅳ抑制剂8g(IC50=4.9 nmol·L-1),其活性和选择性均接近于上市新药。因此,运用经典的药物化学策略,对基于同一靶标的上市药物实施分子操作,可以有效地产生新型的活性分子。

关键词： 2型糖尿病 dpp-iv抑制剂骨架跃迁药物拼接

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曲格列汀琥珀酸盐的合成工艺

中国新药杂志 2015年第9期24卷 1061-1064页

作者：于净平陈武朱雪焱张喜全常晓辉刘相奎中国医药工业总院创新药物与制药工艺国家重点实验室上海200437 江苏正大天晴药业股份有限公司南京210038

目的:确定并优化糖尿病药物曲格列汀琥珀酸盐的合成工艺。方法:以4-氟-2-甲基苯甲酸为原料,经氯代、氨解、脱水、溴代、取代、缩合、脱保护、成盐8步反应得到曲格列汀的琥珀酸盐。结果:本研究革除了文献[3]中高毒性,环境污染大的试剂,... 详细信息

目的:确定并优化糖尿病药物曲格列汀琥珀酸盐的合成工艺。方法:以4-氟-2-甲基苯甲酸为原料,经氯代、氨解、脱水、溴代、取代、缩合、脱保护、成盐8步反应得到曲格列汀的琥珀酸盐。结果:本研究革除了文献[3]中高毒性,环境污染大的试剂,革除柱层析,优化了后处理及纯化的方法,通过8步反应合成目标化合物,降低了成本,简化了操作,合成总收率35.8%,纯度99.89%。结论:本方法成本低,操作简单,收率高,适合工业化生产。

关键词：曲格列汀琥珀酸盐合成 dpp-iv抑制剂

对甲苯磺酰维格列汀的合成研究及维格列汀衍生物的合成与表征

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对甲苯磺酰维格列汀的合成研究及维格列汀衍生物的合成与表征

作者：张立重庆医科大学

学位级别：硕士

炎症是生物机体对不同损伤因子刺激产生的局部或全身机体损伤的一种免疫应答。许多常见疾病均属于炎症范畴,比如自身免疫性疾病、癌症、创伤修复和动脉粥样硬化等。近年来,随着抗炎药使用越来越广泛,所以寻找抗炎活性强、安全有效且毒... 详细信息

炎症是生物机体对不同损伤因子刺激产生的局部或全身机体损伤的一种免疫应答。许多常见疾病均属于炎症范畴,比如自身免疫性疾病、癌症、创伤修复和动脉粥样硬化等。近年来,随着抗炎药使用越来越广泛,所以寻找抗炎活性强、安全有效且毒副作用小的抗炎类新药就显得很有意义。重庆医科大学药学院胡湘南教授实验室合成的对甲苯磺酰维格列汀（CQMUH-011）,经重庆医科大学刘颖菊教授课题组对CQMUH-011进行的药理实验证明,CQMUH-011具有明显的抗炎活性和肝脏保护作用。CQMUH-011的药理活性已有深入研究,但CQMUH-011的合成路线存在反应步骤长,操作繁琐,收率低等不足。因此,本文用简单的方法优化路线,首先以盐酸金刚烷胺合成3-氨基-1-金刚烷醇;其次用L-脯氨酸通过经氯乙酰化、酰胺化、脱水氰化反应合成（S）-1-（2-氯乙酰基）吡咯烷-2-甲腈;最后将3-氨基-1-金刚烷醇、（S）-1-（2-氯乙酰基）吡咯烷-2-甲腈和对甲苯磺酰氯“一锅法”下合成目标产物CQMUH-011,并应用星点设计-效应面法优化了合成工艺。此方法降低了反应成本、减少了实验步骤,简易了操作,提高了收率,且整个实验反应过程不涉及昂贵的试剂,符合目前提倡的节约资源和环境友好的合成理念。众所周知,“Me-too”药物的开发策略发现新药可以大大加快研发新药的速度,越来越多的医药企业也在应用“Me-too”的方法对许多目前已有的药物分子结构进行修饰和改进,目前已有许多成功案例。由诺华研发的维格列汀（Vildagliptin）是一种口服的dpp-Ⅳ抑制剂,主要用于2型糖尿病的治疗。作为dpp-Ⅳ抑制剂的明星药物,对其“Me-too”类研究也是众多医药企业研究的热门。山东大学徐文方教授文献报道的维格列汀“Me-too”药-硫辛酰维格列汀,经药理数据证实,该化合物与Vildagliptin相比,在降血糖作用上表现更加优异,同时生物半衰期更持久。据重庆医科大学药学院胡湘南教授报道,他们实验室制备的维格列汀“Me-too”药-5-氯戊酰维格列汀,经药理研究证实,在降糖作用上,该化合物与Vildagliptin基本持平,但是毒性下降,同时能穿透血脑屏障,降低甘油三酯和低密度脂蛋白含量,避免神经元的损伤。此外,还有上述提及的CQMUH-011具有明显的抗炎效果。参照以上的结构修饰案例,本文得到了12个新的维格列汀衍生物,并对这些新衍生物进行了结构表征和酶抑制活性的初步筛选,以期望获得生物活性更高、毒副作用更小的新药物,为今后维格列汀“Me-too”类新药的研究提供一定的参考。

关键词： CQMUH-011 合成研究 dpp-iv抑制剂维格列汀结构修饰

沙格列汀中间体N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基—甘氨酸的合成及其手性拆分

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沙格列汀中间体N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基—甘氨酸的合成及...

作者：陈英杰重庆医科大学

学位级别：硕士

沙格列汀是一种新型的抗糖尿病药，属于二肽基肽酶iv（dpp-iv）抑制剂，由百时美施贵宝和阿斯利康联合开发，2009年经FDA批准上市，2011年经SFDA批准以“安立泽”的商品名进入中国市场，用于治疗2型糖尿病。 (S)-N-叔丁氧羰基-3-羟基-1... 详细信息

沙格列汀是一种新型的抗糖尿病药，属于二肽基肽酶iv（dpp-iv）抑制剂，由百时美施贵宝和阿斯利康联合开发，2009年经FDA批准上市，2011年经SFDA批准以“安立泽”的商品名进入中国市场，用于治疗2型糖尿病。 (S)-N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基-甘氨酸作为合成沙格列汀必不可少的中间体，可以由N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基-甘氨酸进行手性拆分得到。本文在参考大量相关文献的基础上，以1-金刚烷甲酸为起始原料，经过酰化，取代，脱羧三步反应一锅法制得1-金刚烷甲基酮，再用高锰酸钾氧化甲基得到2-金刚烷乙醛酸，然后在此基础上分两条路线进行：一条路线是氧化2-金刚烷乙醛酸的金刚烷环得到2-(3-羟基-1-金刚烷基)-2-乙醛酸，再与盐酸羟胺反应得到3-羟基金刚烷乙醛酸肟，最后经还原、Boc酸酐保护得到外消旋产物N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基-甘氨酸;另一条路线是先将2-金刚烷乙醛酸与盐酸羟胺反应得到2-金刚烷乙醛酸肟，然后经还原，Boc酸酐保护得到N叔丁氧羰基-1-金刚烷基-甘氨酸，最后用高锰酸钾氧化金刚烷环得到外消旋产物N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基-甘氨酸。在合成N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基-甘氨酸的研究中，本文着重考查了肟的还原步骤，分别选用了锌/醋酸，锌/甲酸铵、钯碳/氢气、雷尼镍/氢气、镍铝合金作为还原剂进行研究，综合考虑反应条件，成本，收率，后处理难易程度等各方面因素，最终选择镍铝合金作为还原剂，不仅能带来较高的收率，而且可以将还原和Boc酸酐保护两步反应以“一锅法”进行，简化了实验操作，节约了合成成本。在对N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基-甘氨酸进行手性拆分的研究中，我们对常见的手性有机碱进行了筛选，比如麻黄碱、辛可尼丁、辛克宁、S-(-)-α-苯乙胺、葡辛胺、左旋咪唑、L-精氨酸、精左氨基物等，通过手性有机碱与N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基-甘氨酸形成非对映体盐，利用非对映体盐在同一溶剂中的溶解度不同而结晶分离得到单一对映体，在进行了大量的成盐拆分研究后，最终确定了以碱A作为拆分剂得到(S)-N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基-甘氨酸，以碱B为拆分剂得到(R)-N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基-甘氨酸。

关键词： N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基甘氨酸 dpp-iv抑制剂沙格列汀肟手性拆分

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替格列汀的合成

替格列汀的合成

作者：李明河北科技大学

学位级别：硕士

随着体力活动的减少和不健康的饮食,糖尿病已成为一种严重危害人类健康的疾病。防治糖尿病已成为重要的、紧迫的医疗保健问题之一,因此糖尿病药物的研发也成为时下医药行业的焦点。治疗糖尿病药物主要分为五种:胰岛素和胰岛素类似物、... 详细信息

随着体力活动的减少和不健康的饮食,糖尿病已成为一种严重危害人类健康的疾病。防治糖尿病已成为重要的、紧迫的医疗保健问题之一,因此糖尿病药物的研发也成为时下医药行业的焦点。治疗糖尿病药物主要分为五种:胰岛素和胰岛素类似物、胰岛素分泌促进剂、胰岛素增敏剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂和二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂(dpp-Ⅳ抑制剂)。dpp-Ⅳ抑制剂作为一种新型降糖药,比当前其他降糖药具有一定优势,替格列汀则属于dpp-Ⅳ抑制剂。本文通过对比已报道文献中替格列汀合成路线的优劣,确定了采用以反式-4-羟基-L-脯氨酸为起始原料的合成路线。即以反式-4-羟基-L-脯氨酸为起始原料,经过甲基化,氨基保护,羟基的活化,与1-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪缩合,然后水解再与噻唑烷缩合,最后脱保护得到替格列汀。目标化合物的结构经核磁共振(1H-NMR和13C-NMR)、红外光谱等确证,总收率为55.36%。

关键词：糖尿病 dpp-iv抑制剂替格列汀合成反式-4-羟基-L-脯氨酸

消渴脂平和沙格列汀治疗2型糖尿病（气阴两虚挟血瘀证）的自身交叉试验

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消渴脂平和沙格列汀治疗2型糖尿病（气阴两虚挟血瘀证）的自身交...

作者：曲超长春中医药大学

学位级别：硕士

目的：本课题为消渴脂平胶囊治疗2型糖尿病患者（气阴两虚挟血瘀证）的临床观察研究。通过与沙格列汀做交叉对比，验证消渴脂平疗效是否显著，从药物作用机理的角度出发，为中药降糖的前沿性研究提供新的思路。方法：参考1999年世界卫... 详细信息

目的：本课题为消渴脂平胶囊治疗2型糖尿病患者（气阴两虚挟血瘀证）的临床观察研究。通过与沙格列汀做交叉对比，验证消渴脂平疗效是否显著，从药物作用机理的角度出发，为中药降糖的前沿性研究提供新的思路。方法：参考1999年世界卫生组织（WHO）制定的关于糖尿病诊断与分型标准、《糖尿病中医防治指南》（2010版）和《中药新药临床研究指导原则》（2002版）等标准，采取随机、自身交叉、对照等设计方法，在门诊及疗区随机选取60例符合纳入标准的2型糖尿病的患者，按照就诊顺序用掷硬币法随机分入甲和乙两组，每组各30例。试验共分为两个阶段，第一阶段甲组予消渴脂平胶囊口服治疗，乙组予沙格列汀口服治疗，两组分别服药8周后，停药4周，第二阶段甲组改为沙格列汀口服治疗，乙组改为消渴脂平胶囊口服治疗，两组继续服用药物8周后进行检查，对比两种药物服用前后的指标进行统计学分析。结果：对于西医血糖、糖化等疗效指标的观察，消渴脂平组总有效率为81.7%，沙格列汀组总有效率为86.7%，经统计学分析对比后两组无显著性差异（P＞0.05），说明消渴脂平和沙格列汀对于血糖等西医疗效指标的改善均疗效显著;对中医症状的改善消渴脂平组总有效率为90%，沙格列汀组为73.3%，经统计学分析对比后两组有显著性差异（P＜0.01），说明消渴脂平对中医症状的治疗效果优于沙格列汀。结论：消渴脂平不仅在控制血糖、糖化血红蛋白等理化指标上效果显著，在改善中医症状方面更是全面优于对照药，对于减轻病人心理负担，提高生活质量等方面具有十分明显的优势，中药治疗2型糖尿病的方法和经验值得更加深入的研究探讨和传播推广。

关键词：消渴脂平胶囊沙格列汀 dpp-iv抑制剂交叉试验临床观察

沙格列汀中间体的工艺研究和吡格列酮类衍生物的合成及表征

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沙格列汀中间体的工艺研究和吡格列酮类衍生物的合成及表征

作者：廖琦重庆医科大学

学位级别：硕士

沙格列汀（Saxagliptin,Sax）是一种强效选择性二肽基肽酶-iv（Dipeptidyl Peptidase-iv,dpp-iv）抑制剂,可特异性抑制dpp-iv从而延长内源性胰高血糖素样肽-1（Glucagon-Like Peptide-1,GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽（Glucose-dependent Insulinotropic Peptide,GIP）的作用时间,促进胰岛素（Insulin,INS）的分泌,通过多机制的作用,保护胰岛α和β细胞,发挥持续安全的降糖功效。其制备的主流方法是由原研厂百时美施贵宝公司提出的半合成法,即先化学合成关键中间体3-羟基-α-氧代-1-金刚烷乙酸（3-hydroxy-α-oxoadamantane-1-acetic acid,HOAA）,再经生物酶催化氨化得到Sax。但由于金刚烷环的结构高度对称,稳定性好,使其氧化反应很难法发生,需要十分剧烈的氧化条件才能引入羟基。同时,由于金刚烷环疏水性很大,溶解性不好,常常导致反应不完全,表现为产率较低,基于以上两点的原因,限制了合成的总收率,增大了HOAA的合成难度,不利于Sax的放大。因此改进HOAA的合成工艺,探索一条高效、经济、绿色的适合规模化放大生产的路线,对推动Sax及相关金刚烷衍生物的药学研究,具有重要意义。本文回顾现有合成HOAA方法,综合分析和评价相关路线,根据其优势和不足,结合本课题组前期研究成果,提出一条酯化活化后再羟基化的制备HOAA的新方法,即以金刚烷甲酸为原料,经酰化,缩合,脱羧,氧化,酯化,羟基化,水解七步合成HOAA,并对各步进行工艺优化,HOAA总收率可达80%。工艺改进的核心在于先酯化再羟基化,通过对金刚烷氧代乙酸进行酯化,引入烃基,通过超共轭,一方面增强金刚烷环整体的电子云密度,使氧化更加顺利,同时封闭羧基,保护了不稳定的金刚烷氧代乙酸结构,避免其在剧烈氧化下脱羧又变为金刚烷甲酸,提高了收率。噻唑烷二酮药物（Thiazolidinediones,TZDs）是经典的胰岛素增敏剂,曾经被做视为明星药物推向市场,但由于严重的不良反应、潜在的心血管隐患和膀胱癌风险,先后被欧洲药品监督管理局（European Medicines Agency,EMA）和美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration,FDA）以及中国国家食品药品监督管理总局（China Food and Drug Administration,CFDA）予以警告和限制使用,近年来虽逐步予以解禁,但关于TZDs安全性的问题一直如鲠在喉,这限制了TZDs的使用,也使得研究人员对TZDs类药物的研究正在减少。但是TZDs药物抵抗IR独特的作用机制,无论是世界糖尿病联合会,还是美国糖尿病协会,或是我国的糖尿病防治指南,对其疗效的认可没有变,TZDs药物在糖尿病治疗之中胰岛素增敏剂的推荐地位并未改变,TZDs药物仍是目前被发现对保护β细胞功能证据最强的一类药物,在过去的二十年里,人们对TZDs药物的优点和缺点进行了广泛而全面的评价和讨论。随着时间的推移,TZDs不仅证明了其在改善胰岛素抵抗,降低血浆脂肪酸水平和脂毒性,并改善血糖和脂质代谢在许多方面上的功效。还发现了抗炎、抗乳腺癌、改善精神性疾病（阿尔兹海默症）、糖尿病肾病、抗非酒精性脂肪肝、多囊卵巢综合征等降糖外功效。因此,以开发新的TZDs药物以克服其不必要的副作用,无疑可以创造巨大的可能性。本文选择了TZDs药物中的不良反应报道较少的吡格列酮（Pioglitazone）作为母体,基于课题组前期的经验总结,为减少TZDs药物的不良反应,增强药理活性,采用衍生化修饰的方法,合成了10个新化合物。并对其进行了红外、核磁和质谱表征,结果表明,合成的10个化合物结构正确,为TZDs新药物的筛选奠定了分子基础。

关键词：糖尿病 dpp-iv抑制剂沙格列汀中间体噻唑烷二酮吡格列酮

dpp-4抑制剂对2型糖尿病合并亚临床甲状腺功能减退症患者认知功能的影响

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中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生 2021年第4期 45-45页

作者：谷媛媛山东第一医科大学第二附属医院山东泰安271000

2 型糖尿病可引起认知功能改变,加速认知功能衰退已成共识。目前有研究认为亚临床甲状腺功能减退症 (亚临床甲减 )也同样可引起认知功能减退,而且2型糖尿病合并有亚临床甲减并不罕见。本文综述了dpp-iv抑制剂对2型糖尿病合并亚临床甲减... 详细信息

2 型糖尿病可引起认知功能改变,加速认知功能衰退已成共识。目前有研究认为亚临床甲状腺功能减退症 (亚临床甲减 )也同样可引起认知功能减退,而且2型糖尿病合并有亚临床甲减并不罕见。本文综述了dpp-iv抑制剂对2型糖尿病合并亚临床甲减患者认知功能方面的最新研究进展。

关键词： dpp-iv抑制剂 2型糖尿病亚临床甲状腺功能减退症认知功能