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产前诊断中采用拷贝数变异测序技术检测胎儿DMD基因缺失或重复的效能

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中华妇产科杂志 2024年第4期59卷 279-287页

作者：邱霞郭晶晶靳婵婵贺静王蕾杨必成章印红朱宝生唐新华昆明理工大学附属医院云南省第一人民医院医学遗传科国家卫生健康委西部优生与出生缺陷防控重点实验室云南省出生缺陷与遗传病研究重点实验室昆明650032

目的评估产前诊断中采用低深度高通量全基因组拷贝数变异测序(CNV-seq)技术对胎儿DMD基因缺失或重复的诊断效能。方法对2018年1月至2023年7月于云南省第一人民医院行产前诊断的34544例胎儿的CNV-seq检测结果进行回顾性分析,共纳入156例... 详细信息

目的评估产前诊断中采用低深度高通量全基因组拷贝数变异测序(CNV-seq)技术对胎儿DMD基因缺失或重复的诊断效能。方法对2018年1月至2023年7月于云南省第一人民医院行产前诊断的34544例胎儿的CNV-seq检测结果进行回顾性分析,共纳入156例胎儿,包括:有假性肥大型进行性肌营养不良[DMD;包括表型较轻的贝氏肌营养不良(BMD)]生育史或家族史的胎儿125例;无DMD/BMD生育史或家族史但因其他指征行产前诊断检出DMD基因缺失或重复的胎儿31例。采用多重连接依赖性探针扩增(MLPA)技术对胎儿样本进行检测验证,对CNV-seq和MLPA结果进行一致性检验,获得CNV-seq对胎儿DMD基因缺失或重复的检测效能。结果与MLPA相比,CNV-seq对胎儿DMD基因缺失或重复的检出总符合率为92.3%(144/156),敏感度和阳性预测值均为88.2%,特异度和阴性预测值均为94.3%,漏检率为3.8%,Kappa系数为0.839。有DMD/BMD生育史或家族史的胎儿中,MLPA共检出20例缺失和6例重复,其中4例缺失和2例重复因变异片段变异可能并不致病。

关键词：肌营养不良,杜氏基因缺失基因复制 DNA拷贝数变异多重聚合酶链式反应产前诊断

Y染色体拷贝数变异致性发育异常的临床和遗传学特点

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中华儿科杂志 2023年第5期61卷 459-463页

作者：夏俊珂田凤艳侯雅勤赵勇江孔祥东郑州大学第一附属医院妇产科遗传与产前诊断中心郑州450052 郑州大学第一附属医院儿科郑州450052

目的探讨Y染色体拷贝数变异致性发育异常(DSD)患儿的临床表型和遗传学特点。方法回顾性分析郑州大学第一附属医院2018年1月至2022年9月收治的3例Y染色体拷贝数变异致DSD患儿的临床资料,应用染色体核型分析、全外显子测序(WES)、低深度... 详细信息

目的探讨Y染色体拷贝数变异致性发育异常(DSD)患儿的临床表型和遗传学特点。方法回顾性分析郑州大学第一附属医院2018年1月至2022年9月收治的3例Y染色体拷贝数变异致DSD患儿的临床资料,应用染色体核型分析、全外显子测序(WES)、低深度全基因组拷贝数变异测序(CNV-seq),荧光原位杂交(FISH)和性腺组织病理活检技术对患儿进行临床分析和遗传学检测。结果 3例患儿就诊年龄分别为12、9、9岁,均表现为身材矮小和性腺发育不良,社会性别均为女。均为正常女童外阴,例1伴脊柱侧弯,余未见明显异常。3例患儿均报告为46,XY核型,WES未发现相关基因变异。CNV-seq确定例1为47,XYY,+Y(2.12),例2为46,XY,+Y(1.6),即Y染色体拷贝数增加。FISH最终确定2例患儿Yq11.2附近断裂后发生重组,为携带拟双着丝粒Y染色体idic(Y)的嵌合体DSD。例1核型重新诠释为mos 47,X,idic(Y)(q11.23)×2[10]/46,X,idic(Y)(q11.23)[50],例2为45,XO[6]/46,X,idic(Y)(q11.22)[23]/46,X,del(Y)(q11.22)[1]。例3为46,XY,-Y(mos),即Y染色体拷贝数减少,可能为45,XO/46,XY嵌合体。结论 Y染色体拷贝数变异致DSD的女童表现为身材矮小和性腺发育不良,CNV-seq检测到Y染色体拷贝数增加,可采用FISH明确Y染色体结构变异。

关键词：染色体畸变等臂染色体原位杂交,荧光 46,XY性发育异常 DNA拷贝数变异

胎儿圆锥动脉干畸形的遗传学病因及拷贝数变异测序和全外显子组测序在其中的意义:196例分析

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中华围产医学杂志 2023年第4期26卷 270-276页

作者：郝晓艳亦桐孙海瑞张烨谷孝艳韩建成何怡华首都医科大学附属北京安贞医院心脏超声医学中心(北京安贞医院胎儿心脏病母胎医学中心) 北京100029

目的探讨胎儿圆锥动脉干畸形(conotruncal defects,CTDs)的遗传学病因及拷贝数变异测序(copy number variation sequencing,CNV-seq)和全外显子组测序(whole exome sequencing,WES)在其遗传学病因检测中的意义。方法回顾性纳入2017年6月至2021年12月于首都医科大学附属北京安贞医院行超声心动图检查诊断为CTDs的胎儿196例。对其小家系(胎儿及其父母)先行CNV-seq筛查染色体异常[非整倍体及拷贝数变异(copy number variation,CNV)],未检出染色体异常的病例行WES。总结不同分型CTDs的遗传学异常(非整倍体+CNV+单核苷酸变异)以及CNV-seq和WES的检出异常情况,采用χ^(2)检验进行统计学分析。结果CNV-seq检出54例胎儿染色体异常(27.6%,54/196),包括非整倍体14例(7.1%,14/196),CNV 39例(19.9%,39/196),非整倍体合并CNV 1例。CNV-seq未检出异常的142例接受WES,检出13例致病性或可能致病单核苷酸变异。196例CTDs胎儿遗传学异常检出率为34.2%(67/196)。WES使CTDs胎儿的遗传学异常检出率提高了9.2%(13/142)。不同分型CTDs遗传学异常检出率差异有统计学意义(χ^(2)=20.31,P=0.002);主动脉弓离断(B型)、肺动脉瓣缺如综合征(法洛四联症型)的遗传学异常检出率较高,分别为9/10和8/12,大动脉转位的遗传学异常检出率最低(12.5%,5/40)。结论CTDs的遗传学异常以CNV常见,单核苷酸变异在CTDs遗传学异常中也占一定比例。建议CTDs胎儿均进行遗传学检测,条件允许的情况下可以联合应用CNV-seq和WES,有助于提高遗传学病因的检出率,以指导遗传咨询。

关键词：心脏缺损,先天性 DNA拷贝数变异全外显子组测序

低深度高通量全基因组拷贝数变异测序在487例颈项透明层增厚胎儿染色体分析中的应用

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中华围产医学杂志 2022年第3期25卷 186-191页

作者：高值张田园黄伟王燕菲时盼来孔祥东郑州大学第一附属医院遗传与产前诊断中心郑州450052

目的应用低深度高通量全基因组拷贝数变异测序(copy number variation sequencing, CNV-seq)技术分析颈项透明层(nuchal translucency, NT)增厚胎儿的遗传学病因, 初步探讨胎儿NT增厚与染色体异常的关系。方法回顾性收集2018年1月至2020... 详细信息

目的应用低深度高通量全基因组拷贝数变异测序(copy number variation sequencing, CNV-seq)技术分析颈项透明层(nuchal translucency, NT)增厚胎儿的遗传学病因, 初步探讨胎儿NT增厚与染色体异常的关系。方法回顾性收集2018年1月至2020年12月在郑州大学第一附属医院遗传与产前诊断中心进行CNV-seq检测的487例NT增厚胎儿的资料, 根据胎儿NT厚度分为≥3.0~拷贝数变异(copy number variation, CNV)19例(3.9%)。NT≥3.5 mm组胎儿的非整倍体检出率高于NT≥3.0~<3.5 mm组[14.0%(18/129)与24.9%(89/358), χ^(2)=6.58, P=0.010]。而2组胎儿致病/可能致病CNV检出率比较, 差异无统计学意义(χ^(2)=0.30, P=0.584)。结论 NT增厚胎儿染色体非整倍体发生风险随NT厚度的增加而增加, 致病/可能致病CNV发生风险与NT增厚程度无关, 但因样本量较少, 需进一步验证。CNV-seq可用于NT增厚胎儿遗传学病因的检测。

关键词：颈部透明带检查染色体畸变 DNA拷贝数变异高通量核苷酸序列分析

超声心动图评估胎儿先天性心脏病拷贝数变异的作用

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中华围产医学杂志 2024年第2期27卷 143-147页

作者：刘彩虹吕国荣庄倩梅陈玉娥林伟儒泉州市妇幼保健院儿童医院超声医学科泉州362000

目的探讨超声心动图对先天性心脏病(congenital heart disease,CHD)胎儿拷贝数变异(copy number variation,CNV)的应用价值。方法回顾性选取2019年1月至2022年8月在泉州市妇幼保健院儿童医院行超声心动图提示胎儿CHD并接受介入性产前诊... 详细信息

目的探讨超声心动图对先天性心脏病(congenital heart disease,CHD)胎儿拷贝数变异(copy number variation,CNV)的应用价值。方法回顾性选取2019年1月至2022年8月在泉州市妇幼保健院儿童医院行超声心动图提示胎儿CHD并接受介入性产前诊断的447例单胎孕妇作为研究对象,这些孕妇均行染色体核型分析及染色体微阵列分析(chormosome microarray analysis,CMA)检测。分析CMA和核型分析2种方法的染色体异常检出差异,以及不同心脏表型(是否合并心外结构畸形、心脏结构畸形的类型和数量)的CHD之间的致病性拷贝数变异(pathogenic copy number variation,pCNV)检出率差异。采用χ^(2)检验进行统计学分析。结果CMA较染色体核型分析有更高的胎儿染色体异常检出率[10.5%(47/447)与20.6%(92/447),χ^(2)=161.56,Ρ<0.001]。不同心脏表型中,CHD伴心外结构畸形组pCNV检出率高于单纯CHD组[11.4%(45/394)与32.1%(17/53),χ^(2)=16.68,Ρ<0.001]。对于不同心脏结构畸形,间隔缺损畸形、圆锥动脉干畸形、左心系统畸形pCNV检出率均分别高于其他心脏畸形[18.4%(29/158)、25.9%(7/27)、25.0%(7/28)与7.6%(16/210),χ^(2)值分别为9.15、9.68和8.55,P值均<0.05]。CMA检出与CHD相关的pCNV包括22q11.2缺失/重复8例、4p16.3缺失2例、11q23.3微重复2例、1q21.1微缺失/微重复2例、4q28.3微重复1例、10p15.3微缺失1例等。结论CMA技术能够提高CHD胎儿pCNV的检出率,超声心动图可以指导有针对性的CMA筛查,有助于产前CHD的遗传学评估。

关键词：心脏缺损,先天性超声心动描记术 DNA拷贝数变异微阵列分析

靶向测序技术检测成人型胶质瘤多靶点拷贝数变异的研究

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中华神经外科杂志 2023年第5期39卷 500-505页

作者：郑淑荣刘玉清柴睿超首都医科大学北京市神经外科研究所北京100070

目的建立一种成人型胶质瘤临床样本多靶点(1号、19号、7号、10号染色体,EGFR、CDKN2A/B基因)拷贝数变异并行的检测方法.方法基于二代测序技术建立拷贝数靶向测序方法,采用5个经全外显子测序已明确拷贝数变异信息的临床样本为标准样本... 详细信息

目的建立一种成人型胶质瘤临床样本多靶点(1号、19号、7号、10号染色体,EGFR、CDKN2A/B基因)拷贝数变异并行的检测方法.方法基于二代测序技术建立拷贝数靶向测序方法,采用5个经全外显子测序已明确拷贝数变异信息的临床样本为标准样本,通过检测1号、19号、7号、10号染色体,EGFR、CDKN2A/B基因拷贝数的多种变异情况,评估拷贝数靶向测序方法的准确性;通过原位荧光杂交方法评估这一检测方法对CDKN2A/B基因杂合性和纯合性缺失的鉴别能力;通过回顾性收集中国脑胶质瘤基因组图谱计划(CGGA)数据库中的77例临床样本,对这一方法的临床实用性进行评估.结果所建立的拷贝数靶向测序方法可以准确检测出5个标准样本中1号、19号、7号、10号染色体,EGFR、CDKN2A/B基因拷贝数的变异情况.通过与原位荧光杂交检测结果进行比对,发现拷贝数靶向测序方法可准确鉴别CDKN2A/B基因的纯合性缺失和杂合性缺失.针对CGGA数据库中临床样本的检测结果显示,采用拷贝数靶向测序方法可完成对77例临床样本的1号、19号、7号、10号染色体,EGFR、CDKN2A/B基因的检测需求,根据检测结果可将77例样本按照2021版世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类方法进行精准分类和分级.结论基于二代测序技术建立的拷贝数靶向测序方法可以同时检测胶质瘤样本多靶点(1号、19号、7号、10号染色体,EGFR、CDKN2A/B基因)拷贝数的变异,适合作为临床分子病理学常规检测技术.

关键词：神经胶质瘤 DNA拷贝数变异高通量核苷酸序列分析病理学分子诊断

1658例颈项透明层增厚胎儿基因组拷贝数变异检测结果及出生结局

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中华围产医学杂志 2023年第1期26卷 26-32页

作者：黄佳吴东何嘉欢高越李茜王红丹娄桂予郭谦楠王悦王睿丽刘红彦河南省人民医院(郑州大学人民医院河南大学人民医院)医学遗传研究所郑州450003 河南省人民医院(郑州大学人民医院河南大学人民医院)妇产科郑州450003 河南省人民医院(郑州大学人民医院河南大学人民医院)超声科郑州450003

目的总结颈项透明层(nuchal translucency,NT)增厚胎儿的遗传学病因和预后,以指导产前咨询和诊断。方法回顾性纳入2014年8月至2021年12月于河南省人民医院因早孕期胎儿NT≥2.5 mm而接受介入性产前诊断[染色体核型分析和/或染色体微阵列... 详细信息

目的总结颈项透明层(nuchal translucency,NT)增厚胎儿的遗传学病因和预后,以指导产前咨询和诊断。方法回顾性纳入2014年8月至2021年12月于河南省人民医院因早孕期胎儿NT≥2.5 mm而接受介入性产前诊断[染色体核型分析和/或染色体微阵列分析或拷贝数变异(copy number variation,CNV)测序]的非高龄单胎妊娠孕妇(n=1658)。依据NT厚度(≥2.5~数目异常检出率分别为15.8%(262/1658)和17.6%(252/1431)。染色体数目异常检出率随NT增厚而升高(χ^(2)趋势=180.75,P数目异常+P/LP CNV的检出率在孤立性NT≥2.5~数目异常和P/LP CNV导致的妊娠终止,NT增厚胎儿活产率可达87.6%(862/984)。结论染色体数目异常检出率随NT增厚而升高。非高龄单胎妊娠孕妇胎儿NT≥2.5 mm伴或不伴软指标/结构异常均建议行介入性产前诊断。

关键词：颈部透明带检查 DNA拷贝数变异染色体畸变产前诊断出生结局

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产前诊断致病性拷贝数变异的56例家系分析

中华围产医学杂志 2022年第5期25卷 360-365页

作者：杨昕李茹黎福成景象一黄锐斌李东至廖灿广州医科大学附属广州市妇女儿童医疗中心产前诊断中心广州510623

目的通过对产前诊断致病性拷贝数变异(copy number variation,CNV)的病例进行遗传背景及妊娠结局分析,探讨致病性CNV的产前处理方案。方法回顾分析2015年1月至2020年12月在广州市妇女儿童医疗中心接受介入性产前诊断并采用染色体微阵列... 详细信息

目的通过对产前诊断致病性拷贝数变异(copy number variation,CNV)的病例进行遗传背景及妊娠结局分析,探讨致病性CNV的产前处理方案。方法回顾分析2015年1月至2020年12月在广州市妇女儿童医疗中心接受介入性产前诊断并采用染色体微阵列分析(chromosome microarray analysis,CMA)技术进行检测的病例,收集CMA结果提示为致病性CNV并经夫妇验证的病例,对其产前诊断指征、致病性片段的染色体分布、片段大小等进行分析,并对所有产妇进行电话随访及病历追踪。采用t检验对数据进行统计分析。结果研究期间,共有56例产前诊断为致病性CNV且夫妇双方均进行验证的病例,其中13例(23.2%)致病性CNV遗传自夫妇之一,遗传自母亲8例、父亲5例;余43例均为新发突变。13例遗传性的致病性片段分别定位于22号(3/13)、17号(3/11)、16号(2/7)、1号(2/4)及X染色体(3/6),且所有片段大小均<3 Mb。遗传自父母的CNV片段小于新发突变病例[1.69 Mb(1.36~2.22 Mb)与7.54 Mb(2.11~12.30 Mb),t=3.47,P=0.001]。43例新发突变病例中,7例(16.3%)失访,1例孕37周提示16p11.2微重复,大小0.58 Mb,孕39周阴道分娩,新生儿出生体重2900 g,至今已8月龄,电话随访未诉异常,余35例(97.2%)均放弃妊娠。13例遗传自父母的病例中,2例失访,6例放弃妊娠,5例继续妊娠分娩后,随访中位年龄为13个月(4~15个月),均未见异常。结论在产前诊断中,致病性CNV不能作为放弃妊娠的唯一依据。

关键词：产前诊断 DNA拷贝数变异妊娠结局

染色体微阵列分析技术亲缘分析对判定拷贝数变异临床意义的影响

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中华围产医学杂志 2021年第9期24卷 658-664页

作者：吴海荣李琳马祎楠刘春莲裴珮郑雪飞王松涛肖洋卜定芳许玉凤潘虹戚豫北京大学第一医院实验中心 100034

目的探讨染色体微阵列分析(chromosomal microarray analysis,CMA)技术中的亲缘分析在判断基因组拷贝数变异(copy number variations,CNVs)临床意义中的作用。方法本研究为回顾性研究。收集2017年11月至2019年12月在北京大学第一医院实... 详细信息

目的探讨染色体微阵列分析(chromosomal microarray analysis,CMA)技术中的亲缘分析在判断基因组拷贝数变异(copy number variations,CNVs)临床意义中的作用。方法本研究为回顾性研究。收集2017年11月至2019年12月在北京大学第一医院实验中心行产前诊断的73例核心家系的临床资料。检测指征包括超声异常54例(其中伴颈部透明层厚度≥2.5 mm 12例,胎儿生长受限4例,既往不良孕产史7例,单纯超声异常31例),无创产前基因检测高风险4例,高龄妊娠9例,单纯既往不良孕产史3例,胎死宫内2例,孕妇智力障碍1例。使用基因组dna提取试剂盒提取羊水细胞、绒毛、脐血、胎儿组织和胎心血dna。采用基于微阵列的比较基因组杂交技术和单核苷酸多态性微阵列技术分析73例产前样本CNVs。取孕妇及其丈夫(必要时相关亲属)外周血dna做相同检测。总结CMA亲缘检测结果。采用描述性统计分析。结果73例样本共检出76个CNVs,其中检出9个致病性CNVs,经过亲缘检测分析后6个为新发变异,2个母源,1个父源;检出6个可能致病性CNVs,3个为新发变异,2个母源,1个父源;检出20个临床意义不明的CNVs,5个父源,3个母源,其余12个为新发变异;41个可能良性CNVs,其中38个来自表型正常的父母。结论产前诊断时亲缘分析对胎儿CNVs的临床意义解读有重要意义,可以帮助判断CNVs的临床意义和再生育风险。

关键词：染色体微阵列分析 DNA拷贝数变异双亲