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Repurposing diacerein to suppress colorectal cancer growth by inhibiting the DCLK1/STAT3 signaling pathway

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Chinese Journal of Natural Medicines 2024年第4期22卷 318-328页

作者： YE Qiaobei ZHU Yu SHI Meng LV Linxi GONG Yuyan ZHANG Luyao YANG Lehe ZHAO Haiyang ZHAO Chengguang XU Huanhai Affiliated Yueqing Hospital Wenzhou Medical UniversityWenzhou 325600China The Institute of Life Sciences Biomedical Collaborative Innovation Center of Zhejiang ProvinceWenzhou UniversityWenzhou 325035China School of Pharmaceutical Sciences Wenzhou Medical UniversityWenzhou 325035China

Double cortin-like kinase 1(DCLK1)exhibits high expression levels across various cancers,notably in human colorectal cancer(CRC).Diacerein,a clinically approved interleukin(IL)-1βinhibitor for osteoarthritis treatment,was evaluated for its impact on CRC proliferation and migration,alongside its underlying mechanisms,through both in vitro and in vivo analyses.The study employed MTT assay,colony formation,wound healing,transwell assays,flow cytometry,and Hoechst 33342 staining to assess cell proliferation,migration,and apoptosis.Additionally,proteome microarray assay and western blotting analyses were conducted to elucidate diacerein’s specific mechanism of action.Our findings indicate that diacerein significantly inhibits DCLK1-dependent CRC growth in vitro and in vivo.Through high-throughput proteomics microarray and molecular docking studies,we identified that diacerein directly interacts with DCLK1.Mechanistically,the suppression of p-STAT3 expression following DCLK1 inhibition by diacerein or specific DCLK1 siRNA was observed.Furthermore,diacerein effectively disrupted the DCLK1/STAT3 signaling pathway and its downstream targets,including MCL-1,VEGF,and survivin,thereby inhibiting CRC progression in a mouse model,thereby inhibiting CRC progression in a mouse model.

关键词： DCLK1 Diacerein Rhein STAT3 Colorectal cancer

ERK5-IN-1通过抑制新靶点DCLK1激酶阻止非小细胞型肺癌进展的研究

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ERK5-IN-1通过抑制新靶点DCLK1激酶阻止非小细胞型肺癌进展的研究

作者：杨伟强河北北方学院

学位级别：硕士

肺癌是全世界癌症死亡的主要原因,非小细胞型肺癌(Non-small cell lung cancer,NSCLC)是肺癌的主要类型。目前针对早期NSCLC的治疗方法主要为手术治疗,晚期NSCLC常选择包括靶向治疗和放化疗在内的联合疗法。双皮质素样激酶蛋白1(Doublec... 详细信息

肺癌是全世界癌症死亡的主要原因,非小细胞型肺癌(Non-small cell lung cancer,NSCLC)是肺癌的主要类型。目前针对早期NSCLC的治疗方法主要为手术治疗,晚期NSCLC常选择包括靶向治疗和放化疗在内的联合疗法。双皮质素样激酶蛋白1(Doublecortin-like kinase 1,DCLK1)是肿瘤干细胞的标志物,在多种癌症中高表达,并且是癌症治疗的激酶靶点。虽然有多种小分子激酶抑制剂已经被证实对于DCLK1激酶存在抑制作用。然而,至今为止,DCLK1的靶向药物的发展仍处于临床实验阶段。我们通过体外激酶实验,发现ERK5-IN-1能够与DCLK1激酶结合,并且抑制其活性。有文献报道DCLK1与肺癌的进展相关。本研究证实了ERK5-IN-1对于非小细胞型肺癌细胞中DCLK1表达及细胞增殖活性的影响,结果表明ERK5-IN-1可以抑制DCLK1的表达以及细胞的增殖活性。同时实验证实了ERK5-IN-1对ERK5的表达以及磷酸化的抑制作用,证明ERK5-IN-1具有ERK5和DCLK1双激酶抑制的活性,对可能的双激酶抑制剂的开发提供了基础。为了证实ERK5-IN-1是否通过DCLK1从而影响细胞增殖活性,我们构建了插入DCLK1c DNA的Plenti载体,并将其转染到肺癌A549细胞的基因组中。通过MTT实验,观察ERK5-IN-1对于转染后的A549细胞的增殖活性的影响。结果表明,DCLK1的上调可以抵抗ERK5-IN-1对细胞增殖的抑制作用。由于上皮间质转化(Epithelial-mesenchymal transition,EMT)与细胞干性密切相关。我们采用western blot实验观察经药物处理后的肺癌细胞中与EMT相关的标志物的表达改变。结果显示ERK5-IN-1降低了NSCLC细胞中间充质样标志物ZEB1的表达,上调了上皮样标志物E-cadherin的表达,展现出ERK5-IN-1对EMT的抑制作用。此外,我们还进行了肿瘤球形成实验,以及流式细胞术,进而研究ERK5-IN-1对干性的影响。球形成实验的结果表明,ERK5-IN-1降低了肺癌细胞的球形成效率。然而,流式细胞术的结果却发现经ERK5-IN-1处理后的NSCLC细胞中,ALDH的百分比增加,我们猜测这可能是由于EMT抑制以及肿瘤微环境的改变所引起的。另外,我们发现经ERK5-IN-1作用后的肺癌细胞,其干性标志物β-catenin的表达减少。进一步验证了ERK5-IN-1可以抑制肺癌细胞的干性。综上所述,ERK5-IN-1抑制了DCLK1激酶的活性,在体外激酶实验中的IC50为8.84n M;并且在肺癌细胞中,抑制了DCLK1的表达、细胞增殖、EMT和干性。ERK5-IN-1具有肿瘤治疗的潜力以及成为DCLK1靶向激酶抑制剂的先导化合物的可能性。

关键词： ERK5-IN-1 DCLK1 非小细胞型肺癌干性 EMT

敲低DCLK1抑制神经胶质瘤细胞增殖、迁移与侵袭

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肿瘤防治研究 2020年第9期47卷 655-659页

作者：余杰杨锋邓健胡林旺湖南省人民医院神经外二科长沙410002 湖南省人民医院药学二部长沙410002

目的探讨双肾上腺皮质激素样激酶 1(DCLK1)对胶质瘤细胞增殖、迁移与侵袭的影响及其机制。方法 RT-qPCR、免疫组织化学染色和Western blot检测胶质瘤组织和细胞(U87和A172)中DCLK1 mRNA和蛋白的表达情况;sh-DCLK1和阴性对照(sh-Con)转染... 详细信息

目的探讨双肾上腺皮质激素样激酶 1(DCLK1)对胶质瘤细胞增殖、迁移与侵袭的影响及其机制。方法 RT-qPCR、免疫组织化学染色和Western blot检测胶质瘤组织和细胞(U87和A172)中DCLK1 mRNA和蛋白的表达情况;sh-DCLK1和阴性对照(sh-Con)转染U87和A172细胞;MTT和Transwell法分析敲低DCLK1对神经胶质瘤细胞增殖、迁移和侵袭能力的影响;蛋白印迹法检测敲低DCLK1对神经胶质瘤细胞中TGF-β/Smads信号通路相关蛋白TGF-β1、p-Smad2、p-Smad7表达的影响;将已转染sh-DCLK1或sh-Con的U87细胞注射到BALB/c裸鼠颈部皮下,定期测量瘤体体积,收集瘤体并称重。结果胶质瘤组织和细胞中DCLK1 mRNA和蛋白表达较癌旁正常组织和正常神经胶质细胞均显著升高(P1)。与sh-Con组比,sh-DCLK1组的胶质瘤细胞增殖、迁移和侵袭能力及细胞中TGF-β1、p-Smad2和p-Smad7表达显著降低(P1;P1);sh-DCLK1组裸鼠体内的瘤体体积和瘤体质量明显降低(P1)。结论敲低DCLK1能抑制胶质瘤细胞增殖、迁移和侵袭,其机制可能与抑制TGF-β/Smads信号活性有关。

关键词： DCLK1 胶质瘤增殖迁移侵袭

血清DCLK1、lncRNA与肿瘤标志物检测在胃癌早期诊断中的临床分析

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包头医学 2023年第2期47卷 24-26页

作者：王虎明徐杰李丽莉包头市肿瘤医院检验科内蒙古包头014030 包头市肿瘤医院肿瘤外科内蒙古包头014030

目的:探讨血清DCLK1、lncRNA和3种肿瘤标志物PGⅠ、PGⅡ、胃泌素17检测早期诊断胃癌的临床意义。方法:49例胃癌患者(胃癌组)、50例胃部良性病变患者(胃良性病变组)。应用全自动电化学发光免疫分析仪测定不同临床分期患者血清肿瘤标志物... 详细信息

目的:探讨血清DCLK1、lncRNA和3种肿瘤标志物PGⅠ、PGⅡ、胃泌素17检测早期诊断胃癌的临床意义。方法:49例胃癌患者(胃癌组)、50例胃部良性病变患者(胃良性病变组)。应用全自动电化学发光免疫分析仪测定不同临床分期患者血清肿瘤标志物水平,分析检测结果。结果:胃癌患者DCLK1、lncRNA和胃蛋白酶原Ⅰ(PGⅠ)、胃蛋白酶原Ⅱ(PGⅡ)、胃泌素17(G-17)、CEA、CA199水平高于良性病变组(P17、CEA、CA199含量明显高于胃癌Ⅰ、Ⅱ期患者。结论:DCLK1、lncRNA和PGⅠ、PGⅡ、G-17含量在胃癌中较高,转移后上述指标含量增加(P<0.05)。

关键词： DCLK1 lncRNA 胃泌素17 胃蛋白酶原Ⅰ 胃蛋白酶原Ⅱ

结直肠癌组织中DCLK1^+/Ki67^-肿瘤干细胞样细胞的形态和分布

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中国组织工程研究 2015年第10期19卷 1575-1579页

作者：王欢马法库刘斌史敏肖卫玲解放军兰州军区兰州总医院病理科甘肃省兰州市730050 兰州大学基础医学院病理研究所甘肃省兰州市730030

背景:DCLK1是在有丝分裂后的神经元中发现的一种跨膜微管相关蛋白激酶,近些年来发现其可能是肠道肿瘤干细胞的标志物。目的:观察DCLK1与Ki67在结直肠肿瘤中的表达及其病理学意义,探讨是否可以将DCLK1+/Ki67-作为结直肠癌肿瘤干细胞的标... 详细信息

背景:DCLK1是在有丝分裂后的神经元中发现的一种跨膜微管相关蛋白激酶,近些年来发现其可能是肠道肿瘤干细胞的标志物。目的:观察DCLK1与Ki67在结直肠肿瘤中的表达及其病理学意义,探讨是否可以将DCLK1+/Ki67-作为结直肠癌肿瘤干细胞的标志物。方法:运用免疫组织化学方法检测150例结直肠癌组织中DCLK1与Ki67的表达,并与正常肠黏膜组织、癌旁组织、腺瘤组织比较。结果与结论:DCLK1和Ki67在癌组织中的表达率分别为36.7%,34.7%,其数量明显高于正常肠黏膜和腺瘤组织;DCLK1的表达与部位、浸润深度、淋巴结转移有关(PDCLK1与Ki67的表达呈负相关(r=-0.460,P=0.000)。结直肠癌组织中DCLK1+/Ki67-细胞数量约为2.01%,主要分布于肠黏膜隐窝的基底部及共壁腺管的共壁处,细胞核大深染且呈圆形或卵圆形,核仁明显,核分裂象少见,细胞质较少。DCLK1+/Ki67-细胞在不同分化程度的腺癌组织中均存在,且分化程度越低,细胞数量越多,故无论从细胞数量和位置,还是细胞形态,都表明DCLK1+/Ki67-细胞符合肿瘤干细胞的特征,可以将DCLK1+/Ki67-作为结直肠癌肿瘤干细胞的标志物。

关键词：肿瘤干细胞结直肠肿瘤 Ki-67抗原干细胞标志物 DCLK1 Ki67

DCLK1对TGF-β1诱导的人肺成纤维细胞表型转化的影响

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DCLK1对TGF-β1诱导的人肺成纤维细胞表型转化的影响

作者：李洪桂林医学院

学位级别：硕士

目的:本实验旨在研究DCLK1对TGF-β1诱导的人肺成纤维细胞表型转化的影响,初步探讨DCLK1对此过程中的自噬和凋亡的影响,为肺纤维化发生机制的探究提供新思路。方法:（1）利用TGF-β1诱导人肺成纤维细胞（HLFs）表型转化,再通过q RT-PCR... 详细信息

目的:本实验旨在研究DCLK1对TGF-β1诱导的人肺成纤维细胞表型转化的影响,初步探讨DCLK1对此过程中的自噬和凋亡的影响,为肺纤维化发生机制的探究提供新思路。方法:（1）利用TGF-β1诱导人肺成纤维细胞（HLFs）表型转化,再通过q RT-PCR检测细胞DCLK1 m RNA表达,Western Blot检测DCLK1、Fibronectin、α-SMA蛋白表达水平。（2）利用si-RNA敲低人肺成纤维细胞DCLK1基因（si-DCLK1）后,再予TGF-β1处理,通过Western Blot检测细胞DCLK1、Fibronectin、α-SMA及自噬相关蛋白LC3-I、LC3-II、p62的表达水平,同时流式细胞学检测细胞凋亡情况;（3）通过DCLK1抑制剂（LRRK2-IN-1）作用于人肺成纤维细胞后,再予TGF-β1处理,通过Western Blot检测细胞DCLK1、Fibronectin、α-SMA及自噬相关蛋白LC3-I、LC3-II、p62表达水平,同时流式细胞学检测细胞凋亡情况。结果:（1）通过TGF-β1诱导人肺成纤维细胞（HLFs）表型转化后,q RT-PCR检测提示实验组中DCLK1 m RNA相对表达量较对照组高,WB检测提示DCLK1、Fibronectin、α-SMA的蛋白表达水平较对照组明显增高。（2）利用si-RNA敲低人肺成纤维细胞DCLK1基因（si-DCLK1）或DCLK1抑制剂（LRRK2-IN-1）作用后,Western Blot检测结果提示DCLK1、Fibronectin、α-SMA、p62表达较对照组减弱,而自噬相关蛋白LC3-I、LC3-II表达较对照组增强,流式细胞学检测提示实验组较对照组细胞凋亡增强。结论:（1）DCLK1在人肺成纤维细胞表型转化中过表达;（2）在人肺成纤维细胞表型转化中,抑制或敲低DCLK1后,成纤维细胞表型转化过程将减弱,细胞外基质减少;（3）在人肺成纤维细胞表型转化中,抑制或敲低DCLK1后,自噬和凋亡增强。

关键词：肺纤维化 DCLK1 自噬凋亡

A20和DCLK1蛋白在非小细胞肺癌中的表达及意义

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A20和DCLK1蛋白在非小细胞肺癌中的表达及意义

作者：周美玲吉首大学

学位级别：硕士

目的:探讨肿瘤坏死因子α诱导蛋白3（A20）和肿瘤相关因子双肾上腺样激酶1（doublecortin-like kinase 1,DCLK1）在非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）组织中的表达情况及意义。方法:选取我院2009年1月-2016年11月病理... 详细信息

目的:探讨肿瘤坏死因子α诱导蛋白3（A20）和肿瘤相关因子双肾上腺样激酶1（doublecortin-like kinase 1,DCLK1）在非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）组织中的表达情况及意义。方法:选取我院2009年1月-2016年11月病理科证实的病历资料完整的原发性非小细胞肺癌石蜡包埋组织（61例）为研究对象,用癌旁肺组织（22例）作对照,采用免疫组织化学方法检测A20和DCLK1蛋白在非小细胞肺癌和癌旁肺组织中的表达。结果:1.非小细胞肺癌原发灶组织和癌旁肺组织中A20的表达阳性率分别为59.0%（36/61）和18.2%（4/22）,两组之间差异有统计学意义（P＜0.05）;非小细胞肺癌原发灶组织和癌旁肺组织中DCLK1表达阳性率分别为21.3%（13/61）和27.3%（6/22）,两组间差异无统计学意义（P＞0.05）;2.A20蛋白阳性水平与淋巴结转移显著相关（P＜0.05）,与NSCLC病理组织类型、肿瘤组织分化程度无相关性（P＞0.05）。DCLK1蛋白阳性水平与肿瘤组织分化程度、临床分期及淋巴结转移均无相关性（P＞0.05）。结论:A20蛋白与非小细胞肺癌的发生有关,其表达情况与淋巴结转移相关,参与了非小细胞肺癌的发生和发展;A20的阳性表达与NSCLC病理组织类型、肿瘤组织分化程度、患者性别、年龄无相关性;DCLK1蛋白阳性水平与非小细胞肺癌的发生、肿瘤组织分化程度、临床分期及淋巴结转移均无相关性。

关键词： A20 DCLK1 非小细胞肺癌

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DCLK1在肝细胞癌中的表达及其临床意义

DCLK1在肝细胞癌中的表达及其临床意义

作者：樊梦娇中国人民解放军医学院

学位级别：硕士

研究背景及目的:DCLK1是一种潜在的胃肠和胰腺肿瘤干细胞表面标记物,与肿瘤的形成和发展密切相关。研究发现,DCLK1在多种恶性实体瘤中有过表达现象,并且与肿瘤的恶性生物学行为和不良预后密切相关。DCLK1可以通过促进炎症反应进而促进... 详细信息

研究背景及目的:DCLK1是一种潜在的胃肠和胰腺肿瘤干细胞表面标记物,与肿瘤的形成和发展密切相关。研究发现,DCLK1在多种恶性实体瘤中有过表达现象,并且与肿瘤的恶性生物学行为和不良预后密切相关。DCLK1可以通过促进炎症反应进而促进原发性肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC )(以下简称肝癌)的形成,并且在肝组织进展到肝硬化再到肝癌的过程中,DCLK1的表达是进行性增加的。但是,DCLK1在肝癌组织中的表达以及与其恶性生物学行为之间的关系还尚未报到。本文拟研究DCLK1在肝癌组织中的表达以及其与预后之间的相关性。研究方法:收集解放军总医院2011年8月至2012年8月接受外科手术切除的96例肝癌患者的手术标本和临床病例资料,采用免疫组织化学的方法检测癌组织,肝硬化组织和正常肝脏组织中的DCLK1的表达情况,并根据随访数据进行生存分析。Kaplan-Meier绘制生存曲线,log-rank进行差异分析;Cox比例风险模型进行多因素分析。结果:本试验共有96例肝癌组织标本,53例肝硬化组织标本,15例正常肝脏组织标本。肝癌标本中78例(81%)为DCLK1阳性表达,并且DCLK1在肝癌和肝硬化组织中的表达明显高于正常肝组织(PDCLK1表达与肝内转移密切相关(P=0.035),而在性别、分级、肝炎、门脉浸润、脉管浸润以及肝硬化等方面的差异均无统计学意义(P=0.739、0.189、0.763、0.605、0.571 和 0.974 )。Kaplan-Meier单因素分析结果显示DCLK1表达与患者的无疾病生存期(disease-free survive,DFS )和总生存期(overall survival,OS)密切相关(P=0.024和P=0.034)。Cox多因素分析结果提示DCLK1是肝癌患者DFS的独立预后因素(P=0.019)。进一步的亚组分析发现,DCLK1阳性表达肝癌患者的DFS在门静脉浸润阳性,肝内转移阳性或肝硬化阳性患者中均明显低于DCLK1阴性表达组患者(P=0.020, 0.007和0.017,log-rank )。结论:DCLK1阳性表达与肝癌患者的肝内转移密切相关,是肝癌患者预后不良的潜在分子指标。

关键词： DCLK1 免疫组织化学预后肝癌

miR-539通过靶向调控DCLK1抑制非小细胞肺癌的侵袭能力

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临床肺科杂志 2021年第2期26卷 251-256页

作者：陈卫萍朱嵩田东波清远市人民医院(广州医科大学附属第六医院)呼吸内科广东清远511500 清远市人民医院(广州医科大学附属第六医院)肿瘤放疗科广东清远511500

目的探讨非小细胞肺癌组织中miR-539的表达水平及其抑制肺癌细胞侵袭的作用机制。方法通过基因表达数据库dbDEMC分析miR-539在非小细胞肺癌组织及正常肺组织中的表达量差异。根据235例miR-539高表达的非小细胞肺癌患者和102例miR-539低... 详细信息

目的探讨非小细胞肺癌组织中miR-539的表达水平及其抑制肺癌细胞侵袭的作用机制。方法通过基因表达数据库dbDEMC分析miR-539在非小细胞肺癌组织及正常肺组织中的表达量差异。根据235例miR-539高表达的非小细胞肺癌患者和102例miR-539低表达的非小细胞肺癌患者随访资料,分析miR-539与非小细胞肺癌患者预后的相关性。利用生物信息预测结合双荧光素酶报告基因实验研究miR-539的潜在靶基因。在肺癌A549细胞中分别过表达miR-539、转染miR-539抑制剂,利用Transwell法检测肺癌A549细胞的侵袭能力。结果dbDEMC数据库资料显示miR-539在非小细胞肺癌组织中的表达量显著低于其在正常肺组织中的表达量(P=3.10×10-4)。生存分析发现miR-539的表达量与肺癌患者预后正相关(P=0.033)。通过在线生物信息学预测结合双荧光素报告实验发现miR-539在转录水平减少DCLK1的表达。Transwell侵袭实验发现,过表达miR-539可以抑制肺癌A549细胞的侵袭能力,而沉默miR-539可以增加A549细胞的侵袭能力。结论miR-539是肺癌发生中的抑癌基因,可能是通过靶向沉默DCLK1的表达,而抑制肺癌细胞A549的侵袭能力。

关键词：非小细胞肺癌 miR-539 DCLK1 侵袭