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热毒宁注射液对大鼠肝脏CYP450酶的影响

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中国中药杂志 2015年第14期40卷 2737-2742页

作者：张云燕徐王彦君汤响林马增春王宇光梁乾德谭洪玲肖成荣王振中萧伟高月军事医学科学院放射与辐射研究所北京100850 安徽医科大学研究生学院安徽合肥230032 江苏康缘药业股份有限公司江苏连云港222001

研究热毒宁注射液对大鼠肝脏CYP450酶酶活性及其mRNA表达水平的影响。将SD大鼠腹腔注射7 d后,处死,制备大鼠的肝微粒体,与探针药物共孵育,利用LC/MS法测定各同工酶特异性底物在大鼠肝微粒的代谢产物的生成量,间接反映各同工酶的活性。... 详细信息

研究热毒宁注射液对大鼠肝脏CYP450酶酶活性及其mRNA表达水平的影响。将SD大鼠腹腔注射7 d后,处死,制备大鼠的肝微粒体,与探针药物共孵育,利用LC/MS法测定各同工酶特异性底物在大鼠肝微粒的代谢产物的生成量,间接反映各同工酶的活性。应用荧光定量PCR技术考察热毒宁注射液对大鼠肝脏CYP450酶mRNA表达水平的影响。结果显示,酶活性方面,热毒宁注射液与空白组比较可抑制CYP2B1,2C12,2C13,2D2的酶活性,诱导CYP3A1的酶活性,对CYP1A2酶活性无明显影响。mRNA表达方面,热毒宁注射液对CYP2B1,3A1,1A2,2C11,2D1,2E1 mRNA的表达具有诱导作用。通过对上述结果分析,可以看出热毒宁注射液在酶活性和mRNA水平均对CYP3A1具有显著的诱导作用,与大环内酯类抗生素合用时可能会出现不良反应;对CYP2B1,2C12,2C13,2D2的酶活性均具有抑制作用,与其他药物联合用药时要充分考虑可能出现的药物相互作用或潜在风险。

关键词：热毒宁注射液细胞色素P450酶 cocktail探针法荧光定量PCR技术

决明子水提液对大鼠肝脏CYP450酶的影响

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中国中药杂志 2016年第8期41卷 1504-1510页

作者：许龙龙汤响林马增春王宇光梁乾德谭洪玲肖成荣李桦原梅高月安徽医科大学研究生学院安徽合肥230032 军事医学科学院放射与辐射医学研究所北京100850 军事医学科学院毒物药物研究所北京100850

该文研究决明子水提液对大鼠肝脏CYP450酶酶活性、mRNA及蛋白表达水平的影响。取SD大鼠,口服灌胃受试药物后,处死,用冰冷生理盐水灌流肝脏,提取大鼠肝脏微粒体、肝脏总RNA和总蛋白,采用cocktail体外孵育法结合液质联用(LCMS)技术对大鼠... 详细信息

该文研究决明子水提液对大鼠肝脏CYP450酶酶活性、mRNA及蛋白表达水平的影响。取SD大鼠,口服灌胃受试药物后,处死,用冰冷生理盐水灌流肝脏,提取大鼠肝脏微粒体、肝脏总RNA和总蛋白,采用cocktail体外孵育法结合液质联用(LCMS)技术对大鼠肝脏中CYP1A2,2B1,2C11,2D2,2E1,3A1各亚酶的酶活性进行测定,并应用荧光定量PCR技术和Western blot对上述亚型的mRNA和蛋白表达水平进行检测。结果表明,酶活性方面,决明子水提液组与空白组比较可明显诱导CYP1A2,2B1,2C11,2D2,2E1,3A1的酶活性,其中决明子低剂量组对CYP2D2有明显的抑制作用,中、高剂量组对CYP2D2有明显的诱导作用,且都呈剂量依赖性增加,但对CYP3A1的诱导不呈剂量依赖性;mRNA表达方面,决明子水提液对CYP1A2,2C11,2D2,2E1mRNA的表达具有显著诱导作用,其中对CYP1A2,2D2,2E1诱导作用呈剂量依赖性,与酶活性水平具有一致性,对CYP2B1,3A1没有明显作用;蛋白表达方面,决明子水提液对CYP2C11,2E1的表达也具有诱导作用,但没有统计学差异。决明子水提液对CYP450同工酶不同程度诱导或抑制作用,特别是对于CYP2C11,2E1亚型酶,酶活性与mRNA,蛋白表达水平具有一致性,提示当与这些酶底物合并用药时,尤其是与CYP2C11,2E1代谢有关的药物合用时,应充分考虑到潜在的有益和不利的药物相互作用。

关键词：决明子细胞色素P450酶 cocktail探针法荧光定量PCR技术 Western blot

黄连黄芩及配伍诱导对大鼠肝微粒体5种CYP450亚酶活性的影响

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中国中药杂志 2013年第9期38卷 1426-1429页

作者：韦灵玉张玉杰魏宝红叶静杨晓燕孙桂霞北京中医药大学中药学院北京100102

探讨黄连和黄芩配伍代谢性相互作用的机制。大鼠连续ig黄连、黄芩及药对提取物7 d诱导肝药酶后,采用cocktail探针底物与肝微粒体体外温孵法,通过HPLC同时检测肝微粒体中5种探针底物代谢消除率,评价各给药组对大鼠肝微粒体CYP450酶活性... 详细信息

探讨黄连和黄芩配伍代谢性相互作用的机制。大鼠连续ig黄连、黄芩及药对提取物7 d诱导肝药酶后,采用cocktail探针底物与肝微粒体体外温孵法,通过HPLC同时检测肝微粒体中5种探针底物代谢消除率,评价各给药组对大鼠肝微粒体CYP450酶活性的影响。与空白组相比,黄连对CYP2D6,CYP1A2呈显著抑制作用;黄芩对CYP1A2,CYP2E1,CYP2C9具有显著抑制作用。黄连、黄芩按1∶1配伍后仅对CYP1A2显示抑制作用,对CYP2D6,CYP3A4则呈显著的激活作用;而黄连、黄芩按2∶1配伍后对代谢酶的激活作用消失,表现为对CYP1A2,CYP2C9的显著抑制。结果表明黄连与黄芩对P450酶主要表现为抑制作用,二者按一定比例配伍后作用特点发生改变,呈现出激活和抑制的双重性,且与配伍比例相关。推测黄连与黄芩配伍对代谢酶的抑制和诱导作用是其发挥减毒增效作用的原因之一。

关键词：黄连黄芩配伍细胞色素P450亚酶 cocktail探针法鼠肝微粒体

环黄芪醇连续灌胃对大鼠肝脏P450酶活性的影响

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中国新药杂志 2014年第4期23卷 476-479页

作者：魏宝红叶静薛宝娟孙桂霞杨晓燕张玉杰北京中医药大学中药学院北京100102

目的:评价环黄芪醇连续灌胃诱导后对大鼠肝脏CYP450亚酶活性的影响。方法:大鼠连续7 d灌胃环黄芪醇溶液(40 mg·kg-1·d-1)诱导肝药酶后,采用cocktail探针底物与大鼠肝微粒体体外温孵法,通过HPLC同时测定5种探针药物美托洛尔、氨苯砜、... 详细信息

目的:评价环黄芪醇连续灌胃诱导后对大鼠肝脏CYP450亚酶活性的影响。方法:大鼠连续7 d灌胃环黄芪醇溶液(40 mg·kg-1·d-1)诱导肝药酶后,采用cocktail探针底物与大鼠肝微粒体体外温孵法,通过HPLC同时测定5种探针药物美托洛尔、氨苯砜、非那西丁、氯唑沙宗和甲苯磺丁脲的代谢消除率,评价环黄芪醇对CYP2D6,CYP3A4,CPY2A1,CPY2E1和CPY2C9亚酶活性的影响。结果:环黄芪醇对CYP2E1亚酶显示出显著的诱导作用;对CYP3A4则呈显著的抑制作用,但对CYP2D6,CYP1A2和CYP2C9亚酶未表现出明显的影响;进一步测得其对CYP3A4的半数抑制浓度IC50为12.13μmol·L-1,抑制类型为竞争性抑制。结论:环黄芪醇对CYP3A4亚酶具有明显的抑制作用,对CYP2E1亚酶显示出显著的诱导作用。

关键词：环黄芪醇肝脏CYP450亚酶 cocktail探针法抑制类型大鼠

利血平诱导的急性抑郁模型大鼠体内CYP450亚酶的活性变化

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中国实验方剂学杂志 2017年第6期23卷 104-110页

作者：宗阳朱立静孙冰婷何书芬张倩居文政南京中医药大学附属医院南京210029

目的:运用cocktail探针法测定利血平诱导的急性抑郁模型大鼠体内6种细胞色素P450(CYP450)亚酶活性变化,从药物代谢相互作用的角度探寻抑郁症的发病机制。方法:建立利血平诱导的急性抑郁模型,大鼠随机分为空白组(记为A组),模型组(记为C组... 详细信息

目的:运用cocktail探针法测定利血平诱导的急性抑郁模型大鼠体内6种细胞色素P450(CYP450)亚酶活性变化,从药物代谢相互作用的角度探寻抑郁症的发病机制。方法:建立利血平诱导的急性抑郁模型,大鼠随机分为空白组(记为A组),模型组(记为C组)和西药文拉法辛组(记为H组),适应1星期后,H组连续给药2周,A组和C组给予清水2周,第21天C组和H组按4 mg·kg^(-1)腹腔注射利血平注射剂,A组注射等体积生理盐水,第22天禁食不禁水12 h,第23天各组大鼠按10 m L·kg^(-1)灌胃给予混合探针药物。选取茶碱、氯唑沙宗、甲苯磺丁脲、右美沙芬、奥美拉唑以及咪达唑仑作为大鼠CYP1A2,CYP2C6,CYP2D1,CYP2D2,CYP2E1和CYP3A2的探针底物,采用LC-MS/MS测定大鼠体内6种混合探针的血药浓度,计算药动学参数。结果:造模后甲苯磺丁脲在大鼠体内浓度显著升高、代谢减慢;咪达唑仑在大鼠体内浓度显著降低、代谢加快。给予抗抑郁文拉法辛后,茶碱、氯唑沙宗和咪达唑仑在大鼠体内浓度显著升高、代谢减慢。结论:利血平诱导的急性抑郁模型状态对大鼠CYP2D1和CYP2D2有中强抑制作用,对CYP3A2有中强诱导作用;给予文拉法辛后对模型大鼠CYP1A2,CYP2C6,CYP2E1,CYP3A2为中强抑制作用。

关键词：抑郁症利血平急性抑郁模型 cocktail探针法 CYP450亚酶替硝唑

脱氢乙酸钠在鸡和大鼠的药代动力学及对CYP450的影响

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脱氢乙酸钠在鸡和大鼠的药代动力学及对CYP450的影响

作者：肖金吒扬州大学

学位级别：硕士

脱氢乙酸钠(Sodium Dehydroacetate,DHA-S)作为添加剂和防霉剂在食品、饲料、化妆品等领域被广泛应用,但研究发现DHA-S可致大鼠凝血障碍,对雌鼠的凝血功能影响大于雄鼠,且DHA-S在雌鼠血液中的浓度明显高于雄鼠,DHA-S对大鼠凝血功能的影... 详细信息

脱氢乙酸钠(Sodium Dehydroacetate,DHA-S)作为添加剂和防霉剂在食品、饲料、化妆品等领域被广泛应用,但研究发现DHA-S可致大鼠凝血障碍,对雌鼠的凝血功能影响大于雄鼠,且DHA-S在雌鼠血液中的浓度明显高于雄鼠,DHA-S对大鼠凝血功能的影响及血药浓度分布存在明显的性别差异。本实验室前期研究中发现,DHA-S对肉鸡凝血功能有影响,可使鸡凝血指标PT、APTT明显延长,DHA-S在雌鸡血液、肝脏中的浓度高于雄鸡。药物效应与药物在体内的血液浓度直接相关,而血药浓度的水平与机体对药物的代谢密不可分。本文通过DHA-S经口给予大鼠与鸡后,采用HPLC法测定相应的血药浓度,通过药动学软件分析DHA-S在大鼠、鸡的药动学特征;采用ELISA法、cocktail探针法研究DHA-S对大鼠肝脏CYP450酶的影响,探索DHA-S对大鼠和鸡凝血功能影响的差异及性别差异,可为DHA-S在不同动物饲料中的合理应用,及在临床应用中避免对动物凝血功能的影响积累资料。在DHA-S对大鼠和肉鸡的药动学研究中,150mg/kg DHA-S灌胃给予大鼠后,分别在 0、0.083、0.25、0.5、1、2、3、5、7、9、11、24、36、48、72h 采集血液;肉鸡灌胃给予 150 mg/kg,200 mg/kg DHA-S 后,分别在 0、0.33、0.66、1、2、3、4、6、8、10、12、24、36、48、60h采集血液。采用本实验室已经建立的HPLC法检测血浆中DHA-S含量。采用Winnolin 6.3药动学软件分析药动学参数。结果表明150 mg/kg DHA-S给予大鼠后,其药动学特征为达峰时间在0.85～1.0 h,峰浓度在322～406 mg/L。T1/2β、Cmax、AUC0-∞、MRT等药动学参数存在性别差异,DHA-S在雌鼠体内的T1/2β、Cmax、AUC0-∞、MRT皆显著高于雄鼠。DHA-S在雌鼠的消除较慢。150 mg/kg 与 200 mg/kg DHA-S 给予肉鸡后,峰时间在 4～10 h,150 mg/kg 和 200 mg/kg组血液中峰浓度分别在200 mg/L、300mg/L左右。150mg/kg或200mg/kg剂量时,雌鸡的T1/2β、Tmax、Cmax、AUC0-∞、MRT均高于雄鸡,但差异不显著。DHA-S在鸡的药动学参数无明显的性别差异。DHA-S在大鼠与鸡的药代动力学存在差异,DHA-S在鸡的吸收速度和程度均低于大鼠。DHA-S在鸡和大鼠体内的消除未见显著差异。在DHA-S对大鼠CYP450酶影响的试验中,150 mg/kg DHA-S连续给予5 d后,采用ELISA法及RT-PCR法测定肝脏中4种CYP450亚酶的含量和mRNA水平。结果表明DHA-S处理组大鼠肝脏中CYP3A1、CYP1A2、CYP2C11、CYP2E1酶含量及mRNA水平,与对照组比较均无显著性差异。采用cocktail探针法研究DHA-S对大鼠肝脏CYP450酶影响,分别以氨苯砜、非那西丁、奥美拉唑与氯唑沙宗作为CYP3A1、CYP1A2、CYP2C11、CYP2E1的探针底物。建立了同时测定血浆中4种探针药物的HPLC方法,色谱条件为C18柱,乙腈-0.02mM磷酸盐缓冲液(pH为5.8)递度洗脱,于245nm、280nm、293nm和302nm波长检测。经方法学验证所建方法的准确性、精密度和灵敏度均能满足定量分析要求。150 mg/kg DHA-S连续给予大鼠5d后,灌胃给予混合探针药物,不同时间点采集血液,HPLC法测定血浆中各探针药物浓度。结果在非那西丁的药动学参数中,DHA-S试验组雌鼠的Tmax、Cmax、AUC0-∞与对照组比较均显著增高,Vz与CL显著降低,而雄鼠各参数与对照组比较无显著性差异;在奥美拉唑的药动学参数中,DHA-S试验组雌鼠的T1/2β、Tmax、AUC0-∞、MRT与对照组比较均显著增高,CL显著降低,雄鼠的MRT与对照组比较显著增高;氯唑沙宗的药动学参数中,DHA-S试验组雌、雄鼠各参数与对照组比较,皆无统计学差异;氨苯砜的药动学参数中,DHA-S试验组雌鼠的AUC0-∞与对照组比较显著增高,CL显著降低,雄鼠的CL与对照组比较显著降低。根据各探针药物的药动学参数说明DHA-S对大鼠CYP1A2、CPY2C11和CYP3A1酶有显著抑制作用,且对雌鼠CYP1A2、CPY2C11和CYP3A1酶的抑制作用大于雄鼠;对大鼠CYP2E1酶活性无显著抑制。综上所述,DHA-S在大鼠与鸡的药动学存在差异;大鼠对DHA-S的药动学参数存在明显的性别差异;肉鸡对DHA-S的药动学参数未见明显的性别差异。DHA-S对大鼠CYP1A2、CPY2C11和CYP3A1酶活性有抑制作用,且对

关键词：脱氢乙酸钠药动学 CYP450 cocktail探针法防霉剂

毛冬青胶囊对大鼠体内细胞色素P450代谢活性的影响

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药学与临床研究 2015年第3期23卷 217-222页

作者：赵文珠居文政臧雨馨孙冰婷谈恒山蒋志涛南京中医药大学药学院南京210029 南京中医药大学附属医院临床药理科南京210029 南京军区总医院南京210002 张家港市中医医院张家港215600

目的:采用cocktail探针药物法研究毛冬青胶囊对大鼠CYP1A2、CYP3A2、CYP2C6、CYP2D1、CYP2D2和CYP2E1体内代谢活性的影响。方法:分别以茶碱、咪达唑仑、甲苯磺丁脲、奥美拉唑、右美沙芬和氯唑沙宗作为探针底物,将大鼠随机分为3组:空白... 详细信息

目的:采用cocktail探针药物法研究毛冬青胶囊对大鼠CYP1A2、CYP3A2、CYP2C6、CYP2D1、CYP2D2和CYP2E1体内代谢活性的影响。方法:分别以茶碱、咪达唑仑、甲苯磺丁脲、奥美拉唑、右美沙芬和氯唑沙宗作为探针底物,将大鼠随机分为3组:空白对照组、毛冬青的低剂量组和高剂量组。低、高剂量组每日分别灌胃给予毛冬青胶囊1.8、3.6 g·kg-1,空白对照组每日给予与低剂量组等体积的生理盐水,各组均为1次/天,连续14 d。各组分别于第15天给予cocktail探针药物,于给药前、后不同时间点取血,用LC-MS/MS检测各探针药物的血药浓度,计算药代动力学参数。结果:茶碱低剂量组cmax、AUC0-t有极显著差异(P≤0.01);甲苯磺丁脲高剂量组和氯唑沙宗低剂量组AUC0-t有显著差异(P≤0.05);其他无统计学差异。结论:毛冬青胶囊对大鼠体内CYP2C6和CYP1A2有强诱导作用,对CYP2E1有中强诱导作用,其他亚型基本无影响。

关键词： cocktail探针法 CYP1A2 CYP3A2 CYP2C6 CYP2D1 CYP2D2 CYP2E1 毛冬青胶囊

保元汤对大鼠肝细胞色素CYP450酶不同亚型的影响

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人参研究 2022年第2期34卷 32-34页

作者：张亚杰贾旭爽李丽静陈宇杨鲍慧玮长春中医药大学吉林长春130117

目的通过保元汤对CYP450酶活性的影响研究,为临床合理用药提供实验依据。方法大鼠连续给予保元汤及单味药的提取物14 d,探针底物茶碱(CYP1A2)、奥美拉唑(CYP2C19)、右美沙芬(CYP2D6)、氯唑沙宗(CYP2E1)、双氯芬酸钠(CYP2C9)与肝微粒... 详细信息

目的通过保元汤对CYP450酶活性的影响研究,为临床合理用药提供实验依据。方法大鼠连续给予保元汤及单味药的提取物14 d,探针底物茶碱(CYP1A2)、奥美拉唑(CYP2C19)、右美沙芬(CYP2D6)、氯唑沙宗(CYP2E1)、双氯芬酸钠(CYP2C9)与肝微粒体体外孵育,高效液相色谱法检测5种探针底物在肝微粒体中的代谢消除百分率。结果与空白对照组相比,保元汤组增加茶碱代谢百分率(P<0.05),降低双氯芬酸钠代谢百分率(P<0.05),结论保元汤对CYP1A2酶活性有诱导作用;对CYP2C9酶具有抑制作用。

关键词：保元汤大鼠 CYP450酶 cocktail探针法

寒证大鼠细胞色素P_(450)亚酶的表征及肉桂的调控

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世界中医药 2019年第2期14卷 326-329,335页

作者：常新林胡亚丹钟婷李坤丽张玉杰孙振晓杨洁张园园北京中医药大学中药学院北京100102

目的:考察寒证大鼠肝脏细胞色素P_(450)(CYP_(450))亚酶的表征特点及热性中药的调控效果。方法:选取知母-石膏-黄柏-龙胆草制备寒性造模药,对SD大鼠诱导21 d后复制寒证模型;另取肉桂提取物对寒性大鼠进行干预,制备观察组;用生理盐水处... 详细信息

目的:考察寒证大鼠肝脏细胞色素P_(450)(CYP_(450))亚酶的表征特点及热性中药的调控效果。方法:选取知母-石膏-黄柏-龙胆草制备寒性造模药,对SD大鼠诱导21 d后复制寒证模型;另取肉桂提取物对寒性大鼠进行干预,制备观察组;用生理盐水处理为对照组。钙盐沉淀法制备肝脏微粒体,与混合探针药物温孵,用高效液相色谱(HPLC)法测定探针药物的代谢消除百分率,评价CYP_(450)亚酶活性变化。提取肝脏总RNA,实时荧光定量PCR法测定CYP_(450)亚酶的mRNA表达。结果:寒性中药对大鼠CYP3A1酶的活性和mRNA具有显著的抑制作用,热性肉桂具有一定的调控作用,并且这种调控发生在mRNA水平。结论:本研究从多角度系统评价和验证寒证机体CYP_(450)亚酶的表征特点及热性中药的调控效果。

关键词：寒证大鼠肉桂细胞色素P450 cocktail探针法 mRNA 造模调控