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bexarotene improves motor function after spinal cord injury in mice

Neural Regeneration Research 2023年第12期18卷 2733-2742页

作者： Xingyu Wang Zhihao Shen Haojie Zhang Hao-Jie Zhang Feida Li Letian Yu Hua Chen Kailiang Zhou Hui Xu Sunren Sheng Department of Orthopedics The Second Affiliated Hospital and Yuying Children’s Hospital of Wenzhou Medical UniversityWenzhouZhejiang ProvinceChina Zhejiang Provincial Key Laboratory of Orthopedics WenzhouZhejiang ProvinceChina The Second Clinical Medical College of Wenzhou Medical University WenzhouZhejiang ProvinceChina Renji College of Wenzhou Medical University WenzhouZhejiang ProvinceChina

Spinal cord injury is a challenge in orthopedics because it causes irreversible damage to the central nervous ***,early treatment to prevent lesion expansion is crucial for the management of patients with spinal cord ***,a type of retinoid,exerts therapeutic effects on patients with cutaneous T-cell lymphoma and Parkinson's *** has been proven to promote autophagy,but it has not been used in the treatment of spinal cord *** investigate the effects of bexarotene on spinal cord injury,we established a mouse model of T11–T12 spinal cord contusion and performed daily intraperitoneal injection of bexarotene for 5 consecutive *** found that bexarotene effectively reduced the deposition of collagen and the number of pathological neurons in the injured spinal cord,increased the number of synapses of nerve cells,reduced oxidative stress,inhibited pyroptosis,promoted the recovery of motor function,and reduced *** of autophagy with 3-methyladenine reversed the effects of bexarotene on spinal cord *** enhanced the nuclear translocation of transcription factor E3,which further activated AMP-activated protein kinase-S-phase kinase-associated protein 2-coactivator-associated arginine methyltransferase 1 and AMP-activated protein kinase-mammalian target of rapamycin signaling *** injection of transcription factor E3 sh RNA or intraperitoneal injection of compound C,an AMP-activated protein kinase blocker,inhibited the effects of *** findings suggest that bexarotene regulates nuclear translocation of transcription factor E3 through the AMP-activated protein kinase-Sphase kinase-associated protein 2-coactivator-associated arginine methyltransferase 1 and AMP-activated protein kinase-mammalian target of rapamycin signal pathways,promotes autophagy,decreases reactive oxygen species level,inhibits pyroptosis,and improves motor function after spinal cord injury.

关键词： 3-methyladenine AMP-activated protein kinase autophagy bexarotene mitophagy oxidative stress pyroptosis reactive oxygen species spinal cord injury transcription factor E3

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RXRα agonist bexarotene attenuates radiation-induced skin injury by relieving oxidative stress

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Radiation Medicine and Protection 2022年第2期3卷 56-63页

作者： Sheng Jiang Weichao Cai Jianhui Chen Wenling Tu Yulan Liu Lixin Gong Yahui Feng Wei Mo Tao Yan Shuyu Zhang Daojiang Yu The Second Affiliated Hospital of Chengdu Medical College China National Nuclear Corporation No.416 HospitalChengdu 610051China Department of Plastic Surgery Taizhou Hospital of Zhejiang Province Affiliated to Wenzhou Medical UniversityTaizhou 317000China West China Second University Hospital West China School of Basic Medical Sciences&Forensic MedicineSichuan UniversityChengdu 610041China State Key Lab of Radiation Medicine and Protection School of Radiation Medicine and ProtectionMedical College of Soochow UniversitySuzhou 215123China NHC Key Laboratory of Nuclear Technology Medical Transformation(Mianyang Central Hospital) Mianyang 621099China

Objective: To investigate the protective effect of bexarotene in radiation-induced skin injury and elucidate underlying ***: Irradiated cellular and animal models were established using an X-ray linear accelerator. Cell viabilityand apoptosis were evaluated by CCK8 and flow cytometry. In vivo protective effect of bexarotene was measuredin irradiated SD rats. The antioxidant capacity of bexarotene was validated by DCF-DA method. The signalingpathways involved in bexarotene-mediated skin repair were enriched by RNA ***: bexarotene could significantly restore the proliferation and inhibit the apoptosis of WS1 cells with radiation damage (P bexarotene could effectively shorten the process of skin damage andpromote skin repair in a rat model of radiation-induced skin injury (P bexaroteneeffectively reduced the expression of RXRα (P bexarotene-mediated recovery of radiation damage involves redox signaling, immune regulation, lipid metabolism and ***: bexarotene is a promising therapeutic agent in the treatment of radiation-induced skin injury.

关键词： Radiation Skin injury Oxidative stress RXRα bexarotene

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The Effects of n-3 Fatty Acids and bexarotene on Breast Cancer Cell Progression

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Journal of Cancer Therapy 2011年第5期2卷 710-714页

作者： Jessica Trappmann Susan N. Hawk 不详

Breast cancer cell growth can be inhibited in vivo by retinoid X receptor (RXR) specific retinoids. In both animal and cell culture studies, omega-3 fatty acids share growth regulatory effects similar to those of RXR specific retinoids (rexinoids). One synthetic rexinoid, bexarotene (LCD 1069, Targretin), is used clinically to treat cancer patients. Of concern is that some patients are unable to tolerate high doses of such treatment drugs. We hypothesized that n-3 fatty acids and bexarotene may work synergistically to slow breast cancer cell growth. To test our hypothesis, we used MCF-7 human mammary carcinoma cells and an in vitro cell culture model. We investigated the relationship between the omega-3 fatty acids docosahexaenoic acid (DHA) and eicosapentaenoic acid (EPA) alone and in conjunction with bexarotene in slowing MCF-7 cell growth. Following a 72 hr incubation with the respective treatments, bexarotene enhanced cell growth (p bexarotene (p bexarotene, EPA was more effective at slowing cell growth than when cells received EPA alone. Thus, select omega-3 fatty acids alone are more effective than bexarotene in slowing MCF-7 cell progression. However, the use of the RXR-selective retinoids may enhance the growth regulatory mechanisms of the fatty acid EPA.

关键词： bexarotene Breast Cancer Docosahexaenoic Acid Omega-3 Fatty Acid MCF-7

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bexarotene对银屑病患者治疗有效

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中华医学信息导报 2004年第18期19卷 10-10页

作者：王泓

荷兰研究人员在8月的《美国皮肤病学会杂志》上报告，bexarotene——一种合成的用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤的视黄醇X受体(RXR)选择性视黄醛，也具有抗银屑病特性。

关键词： bexarotene 银屑病药物治疗视黄醇X受体选择性视黄醛

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口服贝沙罗汀(bexarotene)治疗难治性Sézary综合征患者:观察Sézary细胞的区室变化

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世界核心医学期刊文摘（皮肤病学分册） 2005年第6期1卷 59-59页

作者： El-Azhary R.A. Bouwhuis S.A. 张宪旗 Dr.Department of Dermatology Mayo Clinic 200 First Street SW Rochester MN 55905 United States

Background. A 63-year-old man with therapy-resistant Se′ zary syndrome was enrolled in a multicenter trial of oral bexarotene for advanced-stage cutaneous T-cell lymphoma(CTCL). Methods. Monthly evaluations for efficacy and side-effects were conducted and documented. Results. Gradual improvement in erythema, pruritus, and scale was noted during the initial 16week trial period and treatment was extended to 40 weeks. From week 20 to week 40, the erythroderma continued to improve and the lymph node burden decreased, but the absolute Se′ zary cell count inversely increased. By week 40, intractable pruritus and erythroderma abruptly recurred, and bexarotene was discontinued. Conclusions. bexarotene is well tolerated and can be efficacious in patients with Se′ zary syndrome. Shifting of Se′ zary cells between different compartments was noted. Further studies on the interaction between the skin, lymph nodes, and peripheral blood compartments during bexarotene treatment in this subset of patients with CTCL are needed.

关键词：区室 bexarotene zary 红皮病多中心试验淋巴瘤绝对计数该亚

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胶质化调控在GMH-IVH后继发性脑积水中的作用及机制研究

胶质化调控在GMH-IVH后继发性脑积水中的作用及机制研究

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作者：吉拉石举中国人民解放军陆军军医大学

学位级别：硕士

背景及目的生发基质出血是造成早产儿和低体重新生儿死亡的主要原因之一,由于围产期生发基质中未成熟的血管缺乏自动调节机制,因此容易受到血流异常波动的影响从而导致血管破裂。足月时,成熟的生发基质含有大量神经胶质前体细胞以及神经... 详细信息

背景及目的生发基质出血是造成早产儿和低体重新生儿死亡的主要原因之一,由于围产期生发基质中未成熟的血管缺乏自动调节机制,因此容易受到血流异常波动的影响从而导致血管破裂。足月时,成熟的生发基质含有大量神经胶质前体细胞以及神经元,所以血管生成较大脑其他位置更快,而且缺乏内皮基膜的纤维链接蛋白和周细胞等,导致生发基质的血管十分脆弱,在异常条件下容易造成血管的破裂出血。LA Pipile最早根据严重程度将GMH划分为4个等级:GradeⅠ:生发基质出血(GMH);GradeⅡ:GMH伴脑室出血(IVH)无脑室扩大;GradeⅢ:GMH伴IVH并脑室扩大;GradeⅣ:在Ⅲ级基础上伴有脑室周围缺血,现研究表明随着胎龄过早和/或出生体重过低,GMH的严重程度(III–IV级)发生率也随之增加。GMH重度(III–IV级)患儿的死亡率约44%,其中60%的幸存者继发出血后脑积水(PHH)。脑积水是GMH-IVH最常见的并发症之一,其不仅影响患儿的生存质量,并带来严重的社会和经济负担。目前临床上针对早产儿GMH脑及脑室血肿的治疗主要以DRIFT为主,即引流(Drainage),灌洗(Irrigation)和纤溶治疗(Fibrinolytic Therapy),但一项10年的随访研究已证实DRIFT存在较高的再出血风险、早产儿不能承受的高侵袭损伤等不良事件,我们认为目前急需改善GMH-IVH的非侵入性治疗方法,以及强调GMH-IVH后PHH早期干预的重要性,以便于改善GMH-IVH患儿的生活质量。胶质化是指胶质细胞在脑损伤之后反应性、非特异性的增殖,是被广泛认可的GMH-IVH后PHH的发病机制之一。课题组长期以来聚焦于GMH-IVH后神经炎症与脑室周围胶质化的关系。前期研究表明抑制补体受体C3a R能有效改善GMH-IVH后小胶质细胞激活介导的神经炎症损伤。结合国内外研究结果,我们推测小胶质细胞与星形胶质细胞之间存在相互作用共同促进GMH-IVH后胶质化的发生从而导致PHH,且C3/C3a R信号通路可能是介导该交互作用的关键分子机制。研究表明GMH-IVH后脑胶质化的发生可能由多种分子途径调控。我们前期发现炎性小体NLRP3其作为先天性免疫系统的组成部分之一,可在激活的小胶质细胞以及星形胶质细胞上大量表达,并可通过裂解释放IL-1β等炎性因子损伤中枢神经系统。据此,我们推测NLRP3是引起胶质细胞增生的另一重要分子。Wang等人研究发现PPARγ激活可以促进小胶质细胞的表型转换,现已证明PPARγ的激活可抑制炎性小体NLRP3。近期研究提示维甲酸X受体(RXR)与PPARγ共同组成异二聚体并发挥抗炎作用。bexarotene是一种高选择性RXR受体激动剂,其有易透过血脑屏障的特点,目前被批准临床用于治疗皮肤淋巴瘤,具有非常良好的安全性,也被研究用于全身性炎症相关的神经退行性疾病,如帕金森病、阿尔兹海默症等的防治。因此我们推测bexarotene可通过激活RXR/PPARγ/NLRP3通路发挥抗胶质化的神经保护效应,从而改善GMH-IVH后PHH的发生发展。第一部分C3/C3a R介导小胶质细胞与星形胶质细胞的交互作用在GMH-IVH后胶质化中的作用及机制研究目的检测GMH-IVH后的新生大鼠脑室周围小胶质细胞和星形胶质细胞的表达,观察并证实它们是否发生交互作用,以及研究C3/C3a R通路在小胶质细胞和星形胶质细胞的交互作用中的作用。材料与方法使用新生7天的SD大鼠于基底神经节位置立体定向微量泵入细菌胶原酶VII型诱导GMH-IVH。按照实验设计分别腹腔注射米诺环素(45mg/kg)、选择性C3a R拮抗剂(SB290157,10mg/kg),以及鼻饲补体C3a肽后使用免疫荧光以及免疫印迹技术等检测脑室周围C3、C3a R,小胶质细胞、星形胶质细胞的表达情况。结果***-IVH 28天后脑室周围有明显的小胶质细胞增生和星形胶质细胞增生;***-IVH诱导了活化的小胶质细胞C3a R的上调以及活化的星形胶质细胞C3的上调;3.鼻饲C3a肽增强了GMH-IVH诱导的小胶质细胞的增生以及C3a R的表达;4.腹腔注射米诺环素后减轻了GMH-IVH28天后C3/C3a R与小胶质细胞的共表达;5.腹腔注射米诺环素后减少了GMH-IVH后脑室周围小胶质细胞与星形胶质细胞的共表达区域;6.腹腔注射选择性C3a R拮抗剂减轻了GMH-IVH后小胶质细胞与星形胶质细胞的交互作用;7.通过观察胶质化严重的区域发现炎性小体NLRP3在小胶质细胞以及星形胶质细胞上的表达;***-IVH28天后NLRP3 ko SD幼鼠脑室周围胶质化情况得到改善;结论***-IVH后幼鼠脑室周围有明显的小胶质细胞以及星形胶质细胞的增生,并证实了C3/C3a R通路介

关键词： GMH-IVH 胶质化脑积水胶质细胞的交互作用 C3/C3aR RXR PPARγ NLRP3 bexarotene

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RXRα激动剂蓓萨罗丁改善血管紧张素Ⅱ诱导心肌肥厚大鼠心脏结构功能的作用和机制

RXRα激动剂蓓萨罗丁改善血管紧张素Ⅱ诱导心肌肥厚大鼠心脏结构...

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作者：林三农福建医科大学

学位级别：硕士

目的:本研究观察RXRα激动剂蓓萨罗丁（bexarotene,Bex）对血管紧张素Ⅱ（AngiotensinⅡ,AngⅡ）诱导心肌肥厚Sprague-Dawley（SD）大鼠心脏结构和功能的影响,探讨Bex逆转心肌肥厚的的可能机制。方法:通过背部皮下植入填充AngⅡ的植入... 详细信息

目的:本研究观察RXRα激动剂蓓萨罗丁（bexarotene,Bex）对血管紧张素Ⅱ（AngiotensinⅡ,AngⅡ）诱导心肌肥厚Sprague-Dawley（SD）大鼠心脏结构和功能的影响,探讨Bex逆转心肌肥厚的的可能机制。方法:通过背部皮下植入填充AngⅡ的植入式胶囊渗透泵（ALZET?Osmotic Pumps 2006,DURECT）建立SD大鼠心肌肥厚模型。32只雄性SD大鼠随机分为4组:对照组（Control组）;血管紧张素Ⅱ200ng/kg/min组（AngⅡ组）;AngⅡ+蓓萨罗丁5mg/Kg/d组（AngⅡ+Bex5组）;AngⅡ+蓓萨罗丁10mg/Kg/d组（AngⅡ+Bex10组）,每组8只;尾套法测大鼠血压;彩色多普勒超声测大鼠心脏结构功能;放射免疫法测循环及心肌组织中AngⅡ含量;扫描电镜观察心肌组织线粒体超微结构;TUNEL法测心肌细胞凋亡,免疫印迹法测心肌组织ANP、RXRα、Tom70、Opa1蛋白水平。结果:（1）AngⅡ组血清AngⅡ水平（307.83±13.04pg/ml）、AngⅡ+Bex5组（307.32±12.74pg/ml）及AngⅡ+Bex10组（299.08±12.00pg/ml）均较对照组（198.97±12.40pg/ml）显著升高（P﹤0.05）,但各组间心肌组织AngⅡ水平无显著差异;（2）AngⅡ组大鼠的收缩压（Systolic blood pressure,SBP）、舒张压（Diastolic blood pressure,DBP）（SBP 148.90±13.92mmHg,DBP95.35±6.32mmHg）、AngⅡ+Bex5组（SBP 152.06±21.70 mmHg,DBP98.88±11.34mmHg）及AngⅡ+Bex10组（SBP 149.54±15.93mmHg,DBP97.15±8.58mmHg）较对照组（SBP 114.51±9.34mmHg,DBP 81.66±7.00mmHg）均显著升高（P﹤0.05）;AngⅡ组全心质量指数、左心室质量指数、左心室舒张末期内径（left ventricular end-diastolic dimension,LVEDd）、室间隔舒张末期厚度（Inter ventricular septal thickness at diastole,IVSd）、左室后壁舒张末期厚度（Left ventricular posterior wall thickness,LVPWd）、二尖瓣血流舒张早期与瓣环运动峰值速度比值（E/e’）,较对照组显著增加（P﹤0.05）;与AngⅡ组相比,AngⅡ+Bex5组及AngⅡ+Bex10组的全心质量指数、左心室质量指数、IVSd及E/e’均显著降低;（3）扫描电镜结果显示:对照组心肌细胞肌丝肌节排列整齐,线粒体形态规则,嵴清晰连续,AngⅡ组肌节溶解,线粒体形态不规则,嵴模糊、断裂甚至消失,AngⅡ+Bex5组、AngⅡ+Bex10组心肌细胞肌丝肌节排列较稀疏且不规则,线粒体形态结构较完整,只见少许肿胀灶;（4）免疫杂交结果显示:与对照组相比,AngⅡ组ANP的蛋白水平显著增加（P﹤0.05）,与AngⅡ组相比,AngⅡ+Bex5组及AngⅡ+Bex10组ANP的蛋白水平显著降低（P﹤0.05）;与对照组相比,AngII组大鼠心肌的RXRα、Tom70、Opa1的蛋白水平显著降低;AngⅡ+Bex5组和AngⅡ+Bex10组的RXRα、Tom70、Opa1的蛋白水平较AngII组显著增加（P﹤0.05）。结论:（1）RXRα激动剂bexarotene可改善AngⅡ诱导的心肌肥厚大鼠心脏的结构和功能;（2）bexarotene显著改善AngⅡ诱导的心肌肥厚大鼠心肌细胞的线粒体超微结构;（3）bexarotene可抑制AngⅡ诱导的心肌肥厚大鼠心肌组织的RXRα、Tom70、Opa1蛋白水平下降。

关键词： RXRα bexarotene Tom70 Opa1 线粒体心肌肥厚血管紧张素Ⅱ

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索拉非尼联用贝沙罗汀对原发性肝癌的协同抑制作用及机制研究

索拉非尼联用贝沙罗汀对原发性肝癌的协同抑制作用及机制研究

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作者：田冰山东大学

学位级别：硕士

研究背景与目的:原发性肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是一种常见的人类恶性肿瘤,发病机制极其复杂。从美国FDA批准的治疗HCC一线用药索拉非尼(Sorafenib,Sor)应用于临床以来,虽然对于延长HCC晚期患者的生存期和控制肝癌的恶化具... 详细信息

研究背景与目的:原发性肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是一种常见的人类恶性肿瘤,发病机制极其复杂。从美国FDA批准的治疗HCC一线用药索拉非尼(Sorafenib,Sor)应用于临床以来,虽然对于延长HCC晚期患者的生存期和控制肝癌的恶化具有一定疗效,但是耐药现象和肿瘤对药物的敏感性降低也渐渐成为临床用药的问题。晚期肝癌患者逐渐对Sor用药产生耐药性,目前仍没有可替代的有效医治策略。因此,制定联合用药的治疗方案来克服这个难题,其中包括分子靶向药物的联合使用方案,对于HCC的临床治疗是非常必要的。贝沙罗汀(bexarotene,Bex)是应用于皮肤T细胞淋巴瘤(cutaneous T-cell lymphoma,CTCL)的临床治疗药物,它可以诱导肿瘤细胞凋亡,由于是维甲酸类似物,具有较低毒性,病人耐受性好,作为抗肿瘤药物的辅助用药具有良好的前景。本课题旨在探究Sor联合使用Bex对HCC细胞HepG2、SMMC-7721、PLC/PRF/5是否具有协同的抑制作用,从细胞的凋亡、增殖、血管拟态形成、侵袭和转移能力以及体内抗肿瘤效果方面进行实验,并初步探究了两种药物合用协同抗肿瘤作用的分子机制。实验方法:1.检测两种药物对HCC细胞的毒性作用采用MTT法、CCK-8法测定Sor和Bex单用及合用对HCC细胞HepG2、SMMC-7721、PLC/PRF/5的细胞增殖抑制作用,确定药物的IC50和两药合用产生协同抑制作用的最佳用药浓度。采用克隆形成实验检测Sor和Bex合用对HCC细胞生长增殖的长期效应,通过计数各组具备一定规模的克隆集落形成数量来判定药物对细胞增殖的影响。同时,检测了 Sor和Bex对正常细胞HL-7702和HUVEC的毒性作用。通过PI单染色法流式细胞术测定在Sor和Bex作用下,HepG2的细胞周期分布情况。2.检测两种药物合用诱导HepG2细胞凋亡Sor和Bex合用作用于HepG2细胞48h,通过Hoechst 33342染色法观察各组细胞的凋亡形态,通过细胞核的染色情况判定发生凋亡的细胞的大致数量。采用Annexin V-FITC/PI双染法通过流式细胞仪来定量检测HepG2细胞发生凋亡的比例。同时,采用Western blot方法检测各实验组凋亡相关蛋白Bcl-2/Bax,caspase3,PARP,RXRα的水平。3.检测两种药物合用影响HepG2细胞血管拟态(vasculogenicmimicry,VM)形成的能力及HepG2细胞侵袭和迁移的能力采用VM形成实验检测Sor和Bex对HepG2细胞血管形成的抑制作用,通过计数小管形成数量来计算血管新生抑制率。采用划痕实验测定各加药组中HepG2细胞的迁移抑制率,Transwell实验测定各加药组中HepG2细胞的侵袭抑制率。采用Western blot实验测定Sor和Bex合用对MMP-9和MMP-2蛋白表达水平的影响。4.探讨两种药物协同抗HCC增殖的相关分子机制采用Western blot实验检测相关信号通路蛋白的表达水平,主要检测了EGFR/PI3K/Akt/mTOR/NF-κB,EGFR/VEGFR/STAT3/VEGFA,PI3K/Akt/Nrf2/HO-1信号通路的蛋白分子表达。5.检测两种药物联用对裸鼠体内HCC移植瘤的生长抑制作用建立HepG2细胞的裸鼠移植瘤模型,连续灌胃给药24天(Sor30mg/kg,Bex 40mg/kg),通过测量瘤体积计算各组的肿瘤生长抑制率,给药结束后剖出瘤块测量瘤重,计算药物的抑瘤率,之后提取瘤组织蛋白,采用Western blot实验检测相关蛋白的表达水平,以确证药物的作用机制。实验结果:***和Bex合用产生协同抗HCC细胞体外生长的作用Sor和Bex单用时均起到抑制HepG2细胞在体外生长的作用。二者的IC50(μM)值分别为36.18±1.49,80.28±3.25。当两药采用不同浓度合用后,发现Sorl2μM和Bex30μM时两药协同效应的增效倍数最高。同时,采用CCK-8法确证了 Sor12μM和Bex30μM合用的协同增效倍数最高。对多种HCC细胞的毒性试验结果显示,两药合用对于HepG2和SMMC-7721细胞产生了协同抑制效应,其中对HepG2细胞的协同效应最为显著,对SMMC-7721细胞的协同效应不如HepG2细胞明显。然而,两药合用对PLC/PRF/5细胞没有协同抑制作用。克隆形成实验结果显示,Sor和Bex合用作用于HepG2细胞时,与对照组以及Sor和Bex单用组相比,抑制HepG2细胞的克隆形成能力明显增强,由Sor单用组抑制率47.65%和Bex单用组抑制率9.38%提高到合用组抑制率89.14%。二者合用对正常细胞的MTT毒性实验结果显示

关键词：肝癌 Sorafenib bexarotene 细胞凋亡侵袭转移协同作用

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非小细胞肺癌细胞中Nrf2信号通路抑制作用的研究

非小细胞肺癌细胞中Nrf2信号通路抑制作用的研究

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作者：曲丽艳浙江大学

学位级别：硕士

Nrf2-ARE信号通路在肿瘤化学预防和肿瘤耐药性两方面起着重要作用,Nrf2在细胞核中的累积可以导致肿瘤细胞获得耐药性,而且现已成为增敏肿瘤细胞的有效药靶。本研究主要分为3个部分。第一部分：通过构建Keap1高表达的稳定细胞株,探讨Keap... 详细信息

Nrf2-ARE信号通路在肿瘤化学预防和肿瘤耐药性两方面起着重要作用,Nrf2在细胞核中的累积可以导致肿瘤细胞获得耐药性,而且现已成为增敏肿瘤细胞的有效药靶。本研究主要分为3个部分。第一部分：通过构建Keap1高表达的稳定细胞株,探讨Keap1对Nrf2信号通路的影响。我们将野生型mKeapl-pEGFP转染非小细胞肺癌细胞A549和H460,通过Western blot、免疫细胞化学、PCR筛选得到Keap1稳定表达的细胞株A549-mKeap1-pEGFP(H1)和H460-mKeap1-pEGFP(N5),同时转染pEGFP建立对照组细胞株。与对照组相比,Keap1高表达的细胞株中Nrf2与其调控蛋白质的表达均有降低。MTS法分析数据显示,与对照组细胞株相比,H1对抗癌药物奥沙利铂更敏感,在H460-N5细胞株中,抗癌药物奥沙利铂、阿霉素和依托泊苷的增敏作用明显增强。可见,Keap1过表达后,降低了Nrf2及其调控基因的表达,增敏非小细胞肺癌细胞对抗肿瘤药物的作用。第二部分：利用细胞核亚细胞器结构的一些特异性蛋白质：Coilin、SMN、SC35、核孔复合体(nuclear pore complex, NPC)、RNA聚合酶Ⅱ(PolⅡ)及Y12等标记亚细胞器,研究Nrf2小分子抑制剂贝沙罗汀(bexarotene)对Nrf2转录活性影响的机制,同时对Nrf2在细胞中的定位进行了探讨。激光共聚焦显微镜显示,A549细胞中Nrf2与coilin、SMN之间存在共定位,bexarotene作用6h后,Coilin的表达增加,且Nrf2与coilin的共定位增加,与转录抑制剂5-6-dichloro-l-B-D-ribofuranosylbenzimidazole (DRB)对细胞作用1h时的结果类似;SMN的表达也增加,且Nrf2与SMN的共定位增加,这一结果与鹅膏蕈碱(a-amanitin)对细胞作用1h时的结果相似,但是这一现象需要进一步验证。由此可见bexarotene可能通过coilin和SMN等亚细胞器对Nrf2进行调控。第三部分：为了进一步研究Nrf2和coilin、SMN之间的相互作用关系,将coilin转染A549细胞,发现其与Nrf2存在共定位现象;通过免疫共沉淀发现Nrf2与SMN存在相互作用。在其他一些细胞中都可以发现Nrf2与coilin、SMN的共定位。因此证明Nrf2与coilin、SMN之间存在共定位现象,并且具有普遍性。在结肠癌Caco2细胞中,可见共定位现象,bexarotene作用后,共定位增加,但是本实验尚需进一步研究。

关键词： Nrf2 Keap1 ARE bexarotene 免疫细胞化学肿瘤耐药性 Nrf2抑制剂

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RXRα通过LKB1/P70S6K信号通路调控STZ诱导糖尿病大鼠心肌重塑及高糖环境下心肌成纤维细胞胶原合成

RXRα通过LKB1/P70S6K信号通路调控STZ诱导糖尿病大鼠心肌重塑及...

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作者：郑巧文福建医科大学

学位级别：硕士

目的通过动物实验观察RXRα激动剂蓓萨罗丁(Bex)对链脲佐菌素(STZ)诱导的糖尿病大鼠心肌重塑及左心室功能的影响;细胞实验观察RXRα激动剂9-cis-RA对高糖环境下大鼠心肌成纤维细胞LKB1/P70S6K信号通路及心肌胶原合成的作用,探讨RXRα... 详细信息

目的通过动物实验观察RXRα激动剂蓓萨罗丁(Bex)对链脲佐菌素(STZ)诱导的糖尿病大鼠心肌重塑及左心室功能的影响;细胞实验观察RXRα激动剂9-cis-RA对高糖环境下大鼠心肌成纤维细胞LKB1/P70S6K信号通路及心肌胶原合成的作用,探讨RXRα受体改善糖尿病心肌病以及心肌纤维化可能调控机制。方法 1.动物实验SD大鼠腹腔注射STZ(60mg/kg)建立糖尿病动物模型(每毫升柠檬酸缓冲液含STZ 12毫克,腹腔注射0.5ml/100g);32只SD大鼠分为四组,每组8只:空白对照组(Ctr)(腹腔注射柠檬酸缓冲液0.5ml/100g);糖尿病组(DM)(腹腔注射每毫升含12mg STZ柠檬酸缓冲液0.5ml/100g);DM+Bex10(Bex 10mg/kg/d)组;DM+Bex20(Bex 20mg/kg/d)组,连续给药12周,每4周测血糖、体质量。葡萄糖氧化酶法测空腹血糖水平;心脏超声测心脏结构与功能;称重法测全心及左心室质量,全心或左心室质量/胫骨长度分别表示全心及左心室质量指数;天狼星红染色观察大鼠心肌组织的胶原分布及含量;醋酸匀相法裂解心肌组织胶原;ELISA法测心肌裂解液胶原I、III水平;WB法测心肌组织RXRα、LKB1/P-LKB1及P70S6K/P-P70S6K水平。2.细胞实验心肌组织块干涸贴壁法培养大鼠心肌成纤维细胞;免疫荧光法鉴定心肌成纤维细胞;ELISA法测细胞上清液胶原I、III水平;WB测心肌成纤维细胞RXRα、LKB1/P-LKB1及P70S6K/P-P70S6K水平;通过转导特异性RXRa SiRNA观察RXRα介导LKB1/P70S6K通路对心肌成纤维细胞胶原I、III合成的作用。结果动物实验1)与Ctr组相比,DM组空腹血糖水平显著升高(P<0.01);与DM组相比,DM+Bex20组大鼠空腹血糖水平显著降低(P<0.01);2)超声心动图结果显示:与Ctr组相比,DM组IVSd、LVPWd、LVEDd、LVEDs、EDV、ESV、EF均降低(P<0.01);与DM组相比,DM+Bex20组IVSd、LVPWd、LVEDd、LVEDs、EDV、ESV、EF均显著增高(P<0.05);3)糖尿病组大鼠体质量、左心室质量、左心质量指数均降低;Bex可抑制糖尿病大鼠体质量及左心质量指数下降;4)糖尿病大鼠心肌ColⅠ、ColⅢ水平增加,Bex可抑制DM大鼠心肌胶原水平增加。5)WB结果显示:DM组P-LKB1显著降低,P-P70S6K显著增高;Bex可抑制糖尿病大鼠P-LKB1降低及P-P70S6K升高。细胞实验高糖(葡萄糖25mM)条件下可降低心肌成纤维细胞P-LKB1,增加P-P70S6K水平,而9-cis-RA可抑制高糖条件下成纤维细胞P-LKB1降低及P-P70S6K升高;高糖(25mM)条件下心肌成纤维细胞ColⅠ、ColⅢ的合成显著增加(P<0.01);9-cis-RA(10M)能抑制成纤维细胞ColⅠ、ColⅢ的合成;RXRα特异性SiRNA降低RXRα基因表达,削弱9-cis-RA在高糖条件下抗心肌成纤维细胞胶原Ⅰ、Ⅲ合成作用;同时也减弱9-cis-RA在高糖环条件下的促心肌成纤维细胞P-LKB1水平,抑制P-P70S6K作用。结论 (1)RXRα激动剂Bex可抑制糖尿病大鼠心室重构和心肌纤维化,逆转左室重构,改善心功能;(2)RXRα激动剂Bex可改善糖尿病大鼠LKB1/p70S6K信号通路失衡;(3)RXRα激动剂9-cis-RA增加LKB1/P70S6K信号通路活性,抑制高糖条件下心肌成纤维细胞ColⅠ、ColⅢ合成作用;(4)RXRα可能通过调控LKB1/P70S6K信号通路降低高糖条件下心肌成纤维细胞胶原合成,抑制糖尿病心肌纤维化。

关键词：糖尿病心肌重构心肌纤维化心肌成纤维细胞 RXRα bexarotene ColⅠ、ColⅢ 9-cis-RA LKB1/P-LKB1 p70S6K/P-P70S6K

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