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中国组织工程研究 2025年第2期29卷 355-362页

作者：张俊郭建贾麒钰汤丽丽王茜阿卜杜萨拉木·阿力木江吴桐买合木提·亚库甫马创新疆医科大学第一附属医院创伤骨科新疆维吾尔自治区乌鲁木齐市830054 新疆医科大学第六附属医院新疆维吾尔自治区乌鲁木齐市830054

背景:PI3K/AKT信号通路调控破骨激活在维持骨稳态中具有关键作用,而骨关节结核中的骨质破坏正是由于结核杆菌感染引起的异常破骨细胞生成所致,但是PI3K信号通路在结核杆菌诱导的异常破骨细胞生成中发挥的作用尚不明确。目的:探究PI3K/AK... 详细信息

背景:PI3K/AKT信号通路调控破骨激活在维持骨稳态中具有关键作用,而骨关节结核中的骨质破坏正是由于结核杆菌感染引起的异常破骨细胞生成所致,但是PI3K信号通路在结核杆菌诱导的异常破骨细胞生成中发挥的作用尚不明确。目的:探究PI3K/AKT信号通路抑制剂byl-719对结核杆菌诱导的异常破骨细胞生成的影响及机制。方法:使用牛结核杆菌卡介苗(BCG)感染RAW264.7细胞,Ag85B进行细胞免疫荧光染色;CCK-8法确定byl-719安全使用浓度。实验分为空白对照组、byl-719组、卡介苗组、卡介苗+byl-719组。各组细胞在RANKL诱导下,通过抗酒石酸酸性磷酸酶染色和鬼笔环肽染色,探究byl-719对结核杆菌感染后破骨细胞分化、融合的影响;RT-PCR和Western Blot检测破骨细胞相关基因及蛋白表达情况,并进一步探索作用机制。结果与结论:①免疫荧光染色结果显示,RAW264.7细胞吞噬结核杆菌;②CCK-8数据显示,40 nmol/L浓度byl-719没有细胞毒性;③抗酒石酸酸性磷酸酶染色和鬼笔环肽染色提示,byl-719能抑制结核杆菌感染后的破骨细胞生成、融合能力;④RT-PCR和Western blot结果也提示,byl-719抑制了结核杆菌感染诱导的破骨细胞特异性基因(包括c-Fos、NFATc1、基质金属蛋白酶9和CtsK)表达升高(Pbyl-719通过下调IκBα-p65来抑制结核杆菌诱导的破骨细胞过度分化;⑥结论:byl-719通过下调IκBα/p65抑制结核杆菌诱导的异常破骨细胞生成,说明IκBα/p65信号通路是骨关节结核潜在治疗靶点,byl-719有预防和改善骨关节结核中骨质破坏的潜在价值。

关键词： byl-719 结核杆菌感染破骨细胞骨结核 PI3K/AKT RAW264.7 卡介苗 NF-κB

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byl-719对结核杆菌诱导异常破骨细胞分化的作用及机制

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中国组织工程研究 2024年

作者：张俊郭建贾麒钰汤丽丽王茜阿卜杜萨拉木·阿力木江吴桐买合木提·亚库甫马创新疆医科大学第一附属医院创伤骨科新疆医科大学第六附属医院

背景：PI3K/AKT信号通路调控破骨激活在维持骨稳态中具有关键作用，而骨关节结核中的骨质破坏正是由于结核杆菌感染引起的异常破骨细胞生成所致，但是PI3K信号通路在结核杆菌诱导的异常破骨细胞生成中发挥的作用尚不明确。目的：探究PI3... 详细信息

背景：PI3K/AKT信号通路调控破骨激活在维持骨稳态中具有关键作用，而骨关节结核中的骨质破坏正是由于结核杆菌感染引起的异常破骨细胞生成所致，但是PI3K信号通路在结核杆菌诱导的异常破骨细胞生成中发挥的作用尚不明确。目的：探究PI3K/AKT信号通路抑制剂byl-719对结核杆菌诱导的异常破骨细胞生成的影响及机制。方法：使用牛结核杆菌卡介苗(BCG)感染RAW264.7细胞，Ag85B进行细胞免疫荧光染色；CCK-8法确定byl-719安全使用浓度。实验分为空白对照组、byl-719组、卡介苗组、卡介苗+byl-719组。各组细胞在RANKL诱导下，通过抗酒石酸酸性磷酸酶染色和鬼笔环肽染色，探究byl-719对结核杆菌感染后破骨细胞分化、融合的影响；RT-PCR和Western Blot检测破骨细胞相关基因及蛋白表达情况，并进一步探索作用机制。结果与结论：(1)免疫荧光染色结果显示，RAW264.7细胞吞噬结核杆菌；(2)CCK-8数据显示，40 nmol/L浓度byl-719没有细胞毒性；(3)抗酒石酸酸性磷酸酶染色和鬼笔环肽染色提示，byl-719能抑制结核杆菌感染后的破骨细胞生成、融合能力；(4)RT-PCR和Western blot结果也提示，byl-719抑制了结核杆菌感染诱导的破骨细胞特异性基因(包括c-Fos、NFATc1、基质金属蛋白酶9和CtsK)表达升高(P byl-719通过下调IκBα-p65来抑制结核杆菌诱导的破骨细胞过度分化；(6)结论：byl-719通过下调IκBα/p65抑制结核杆菌诱导的异常破骨细胞生成，说明IκBα/p65信号通路是骨关节结核潜在治疗靶点，byl-719有预防和改善骨关节结核中骨质破坏的潜在价值。

关键词： byl-719 结核杆菌感染破骨细胞骨结核 PI3K/AKT RAW264.7 卡介苗 NF-κB

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选择性抑制PI3K/AKT/RANKL信号轴防治去卵巢小鼠骨丢失的作用机制研究

选择性抑制PI3K/AKT/RANKL信号轴防治去卵巢小鼠骨丢失的作用机制...

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作者：徐华恩南昌大学

学位级别：硕士

目的:探究PI3K抑制剂byl-719对破骨细胞形成及其功能的影响和相应机制,并初步研究其对去卵巢小鼠介导的骨质疏松症治疗作用。方法:1.明确表象:研究byl-719对破骨细胞形成的影响。在细胞因子M-CSF（巨噬细胞集落刺激因子）和RANKL（核因... 详细信息

目的:探究PI3K抑制剂byl-719对破骨细胞形成及其功能的影响和相应机制,并初步研究其对去卵巢小鼠介导的骨质疏松症治疗作用。方法:1.明确表象:研究byl-719对破骨细胞形成的影响。在细胞因子M-CSF（巨噬细胞集落刺激因子）和RANKL（核因子-κB受体活化因子配体）的诱导下,破骨细胞前体细胞BMMs（骨髓来源单核细胞）向破骨细胞分化的过程中,在无细胞毒性的浓度下,不同浓度的byl-719对破骨细胞形成的影响:a.利用CCK-8方法确定byl-719的安全浓度;b.研究不同浓度的byl-719对破骨细胞形成的影响。2.证实功效:研究byl-719对破骨细胞骨吸收功能的影响。在明确byl-719对破骨细胞形成的影响后,此部分研究将利用免疫荧光染色和电镜扫描技术观察byl-719对破骨细胞褶皱边缘（F-肌动蛋白环）以及破骨细胞骨吸收陷窝形成的影响。3.阐明机制:研究byl-719抑制破骨细胞形成和骨吸收功能的分子机制。本部分研究将利用Western Blot、q PCR技术,从蛋白和基因两个方面探讨byl-719抑制破骨细胞形成和骨吸收的分子机制。4.探索应用:研究byl-719在体内对去卵巢（OVX）小鼠骨质疏松症的治疗作用。我们将28只8周龄雌性小鼠随机分为4组,其中三组麻醉后切除卵巢,另外一组只切除卵巢旁脂肪组织:卵巢切除4周后,假手术组和对照组腹腔注射生理盐水,低剂量组腹腔注射5 mg/kg的byl-719,高剂量组腹腔注射10 mg/kg的byl-719。给予不同处理后的第4周处死小鼠,获取胫骨、股骨标本,利用Micro-CT、H＆E染色和TRAP染色方法以明确byl-719对去卵巢小鼠的骨保护效应。结果:1.表象:a.byl-719在25μM及以上浓度时,对BMMs产生细胞毒性;b.byl-719以浓度依赖性抑制破骨细胞形成。2.功效:随着byl-719浓度的增加,破骨细胞的功能逐渐减弱,表现为肌动蛋白环和骨吸收陷窝的减少。3.相关机制:a.byl-719通过抑制PI3K/AKT、NF-κB和MAPK信号通路来抑制破骨细胞的形成。b.byl-719抑制破骨细胞特异性基因的表达,并呈浓度依赖性。4.应用结果:byl-719可以预防去卵巢小鼠导致的骨丢失。单纯OVX对照组小鼠骨丢失明显,byl-719治疗后骨丢失明显减少,高剂量组更为明显。结论:byl-719通过抑制PI3K/AKT、NF-κB和MAPK途径抑制RANKL诱导的破骨细胞形成和小鼠卵巢切除导致的骨丢失。

关键词： byl-719 骨质疏松症 PI3K/AKT NF-κB MAPK 破骨细胞形成

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BTF3通过调控ERα的转录表达影响Luminal/ER+型乳腺癌对PI3Kα抑制剂的敏感性

BTF3通过调控ERα的转录表达影响Luminal/ER+型乳腺癌对PI3Kα抑...

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作者：王小楠大连医科大学

学位级别：硕士

背景与目的:研究表明乳腺癌中有约70%为ER阳性乳腺癌,临床上ER阳性乳腺癌对阻断ERα的内分泌治疗较为敏感。然而此类癌症经长期的内分泌治疗后容易复发,因此探索有效的替代治疗方案尤为重要。此外研究表明超过30%Luminal/ER+型乳腺癌中... 详细信息

背景与目的:研究表明乳腺癌中有约70%为ER阳性乳腺癌,临床上ER阳性乳腺癌对阻断ERα的内分泌治疗较为敏感。然而此类癌症经长期的内分泌治疗后容易复发,因此探索有效的替代治疗方案尤为重要。此外研究表明超过30%Luminal/ER+型乳腺癌中存在PIK3CA突变,如此高的突变率表明使用PI3K激酶抑制剂或调控该途径中的关键节点可能有益于ER/PIK3CA突变乳腺癌患者。目前PI3Kα抑制剂正处于临床实验阶段并已经显示出了一定的抗肿瘤活性,然而PI3Kα抑制剂并非对所有含PIK3CA突变的患者均有较好的疗效,某些最初对于PI3Kα抑制剂敏感的患者也有可能在治疗数月后出现复发及耐药。研究表明,抑制ERα的活性可以使Luminal/ER+型乳腺癌对PI3K抑制剂尤其是对PI3Kα抑制剂更为敏感。这些研究同时也表明,在Luminal/ER+型乳腺癌中单独使用PI3K抑制剂疗效欠佳的原因是由于PI3K抑制剂促使ERα转录活性升高。因此,进一步寻找可以预测患者对PI3K抑制剂敏感性的生物标志物则显得十分重要,而对ERα表达调控的分子机制研究则可以为新的生物标志物的发现提供理论基础。BTF3即通用转录因子3已经被证明在前列腺癌等多种肿瘤中存在高表达且具有促癌的作用,然而目前并无关于BTF3在乳腺癌中的表达情况以及功能的相关研究。在本课题中我们旨在探究BTF3在Luminal/ER+型乳腺癌中的表达情况及其在乳腺癌发生发展中的生物学作用,并对其相关机制进行探索,以期发现新的治疗靶点或者为乳腺癌治疗中的联合用药提供理论依据。方法与结果:1、BTF3在多种癌症中存在高表达,通过对美国癌症基因组图谱研究计划(TCGA,The Cancer Genome Atlas)数据库数据进行分析,发现在PAM50分型中BTF3在Luminal A和Luminal B型中存在明显高表达;在病理分型中BTF3在ER阳性分组中存在明显高表达。2、由于BTF3在Luminal/ER+型乳腺癌中存在高表达,那么我们想要探究BTF3在Luminal/ER+型乳腺癌细胞中的作用。在Luminal/ER+型乳腺癌细胞细胞系MCF7和T47D中敲减BTF3利用平板克隆实验以及3D成球实验,发现敲减BTF3能够明显抑制细胞2D增长和3D成球。为了探究BTF3是否影响细胞迁移,我们利用划痕实验结果发现48小时后对照组比敲减BTF3的实验组划痕之间的面积变化大。此外平板克隆实验还发现回复BTF3的表达,能够一定程度上回复由于敲减BTF3导致的生长抑制。这些结果表明了 BTF3在Luminal/ER+型乳腺癌细胞中具有明显的促癌作用。3、确定了 BTF3可以促进细胞生长,我们接下来探究其对细胞周期的影响。流式细胞仪数据分析显示,利用siBTF3转染MCF 7细胞48h后,实验组细胞G2/M显著高于对照组。我们还研究了 BTF3对细胞存活的影响,发现敲减BTF3能诱导凋亡细胞死亡,表明BTF3在Luminal/ER+型乳腺癌细胞G2/M期转换和细胞存活中起着重要作用。4、通过分析TCGA乳腺癌数据库,Desmedt乳腺癌数据库和Wang乳腺癌数据库,发现在这些数据库内BTF3的表达在ER阳性分组中明显高于ER阴性分组,此外我们还发现在这些数据库内BTF3的表达量与ESR1的表达量存在明显线性关系。有趣的是,蛋白免疫印迹分析乳腺癌细胞中BTF3和ERα蛋白的表达情况,发现在Luminal/ER+型的乳腺癌细胞中同样存在BTF3蛋白的高表达。这些结果促使我们进一步研究BTF3与ERα之间的关系。利用siRNA敲减BTF3发现敲减BTF3能在RNA水平和蛋白水平下调ERα的表达,且敲减BTF3能够下调ERα介导转录的靶基因PGR,GREB1,IGFBP4.在MCF7细胞转染siNC或siBTF3的情况下过表达外源ERα,发现过表达外源ERα能够一定程度上回复由于敲减BTF3导致的生长抑制。这些结果表明了 BTF3一定程度上通过调控ERα促进Luminal/ER+型乳腺癌细胞的生长。5、研究表明阻断PI3K信号可诱导ERα依赖的转录激活。由于我们的实验证明BTF3在ERα转录调控中的作用,我们将进一步探究BTF3是否影响Luminal/ER+型乳腺癌细胞对PI3Kα抑制剂byl-719的反应。利用western分析细胞内蛋白表达情况,发现byl-719处理过的实验组细胞磷酸化AKT水平几乎完全被抑制,ERα的表达明显升高另外我们发现单独使用siBTF3或byl-719均能使细胞发生凋亡,联合使用siBTF3和byl-719则能够增强细胞的凋亡,且联合使用siBTF3和byl-719能够明显抑制细胞的3D成球能力。这些结果表明敲减BTF3可能会使Luminal/ER+型乳腺癌细胞对PI3K抑制剂byl-719更加敏感。6、体外实验已经证明了靶向抑制BTF3能够增强Luminal/ER+型乳

关键词： BTF3 ERα Luminal/ER+型乳腺癌 PI3Kα抑制 byl-719

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