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bez235对体外前列腺癌细胞的抑制作用

中南大学学报（医学版） 2017年第8期42卷 869-873页

作者：侯国军阙慧琳孙洁金铁峰延边大学附属医院泌尿外科吉林延吉133000 延边大学肿瘤研究中心吉林延吉133000

目的:探讨PI3K/mTOR双重靶向抑制剂bez235对人前列腺癌细胞株的增殖、迁移能力的影响。方法:采用MTT实验分析bez235对正常前列腺上皮细胞RWPE-1和前列腺癌细胞PC3及DU145增殖能力的影响;划痕试验检测bez235对RWPE-1,PC3及DU145细胞迁移... 详细信息

目的:探讨PI3K/mTOR双重靶向抑制剂bez235对人前列腺癌细胞株的增殖、迁移能力的影响。方法:采用MTT实验分析bez235对正常前列腺上皮细胞RWPE-1和前列腺癌细胞PC3及DU145增殖能力的影响;划痕试验检测bez235对RWPE-1,PC3及DU145细胞迁移的影响;Western印迹及免疫荧光染色方法检测bez235对上皮-间质转化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)相关标志物蛋白表达的影响。结果:bez235对PC3和DU145细胞的增殖具有明显的抑制作用(Pbez235明显上调PC3和DU145细胞标志物E-cadherin的表达,下调间质标志物Vimentin的表达(Pbez235可体外抑制PC3和DU145细胞增殖和迁移,其部分机制可能是通过抑制EMT途径而实现。

关键词： bez235 前列腺癌上皮-间质转化

bez235和顺铂协同抑制膀胱癌细胞的增殖、迁移和侵袭

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安徽医药 2023年第3期27卷 443-447,I0001页

作者：陈康邢基张云龙程帆武汉大学人民医院泌尿外科湖北武汉430060

目的探究磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂bez235联合顺铂对膀胱癌细胞迁移和侵袭的影响,及其潜在的作用机制。方法在2020年1月1日至2021年5月30日,应用细胞计数试剂盒(Cell Counting Kit-8,CCK-8)法检测bez... 详细信息

目的探究磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂bez235联合顺铂对膀胱癌细胞迁移和侵袭的影响,及其潜在的作用机制。方法在2020年1月1日至2021年5月30日,应用细胞计数试剂盒(Cell Counting Kit-8,CCK-8)法检测bez235和顺铂联合接单药对人膀胱癌细胞(5637细胞)增殖的影响,并计算联合用药指数(CI);在bez235和顺铂空白处理(对照组)、联合处理和单药分别处理膀胱癌5637细胞后,通过平板克隆形成实验、划痕愈合实验和细胞侵袭实验分别检测各处理组膀胱癌细胞的集落形成、迁移和侵袭能力;应用蛋白质印迹法检测各处理组的膀胱癌细胞中上皮-间质转化相关蛋白的表达。结果 bez235和顺铂对5637细胞均以时间和剂量依赖的方式发挥抑制作用,100 nmol/L bez235和0.1μmol/L顺铂联合用药时,CI值最小。bez235和顺铂联合处理组的5637细胞的集落形成数[对照组为(207±9)个,bez235单药处理组为(146±10)个,顺铂单药处理组为(179±11)个,两药联合处理组为(103±9)个]、相对迁移率[对照组为(70±5)%,bez235单药处理组为(52±6)%,顺铂单药处理组为(53±4)%,两药联合处理组为(39±6)%]和侵袭数[对照组为(346±36)个,bez235单药处理组为(193±38)个,顺铂单药处理组为(254±27)个,两药联合处理组为(133±23)个]均显著少于对照组和各单药组(均Pbez235和顺铂联合处理组的5637细胞中上皮-间质转化相关蛋白上皮钙黏素(E-cadherin)的表达水平均显著高于对照组和各单药组(均Pbez235和顺铂可在体外协同抑制膀胱癌细胞的增殖,并通过上皮-间质转化途径抑制细胞的迁移和侵袭。

关键词：膀胱肿瘤细胞增殖 bez235 顺铂上皮-间质转化

在肿瘤细胞模型中联合应用磷脂酰肌醇3激酶/蛋白酶B通路抑制剂bez235和细胞外调解蛋白激酶/丝裂原活化蛋白激酶通路抑制剂U0126的效果

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中国医学科学院学报 2013年第5期35卷 530-534页

作者：陈欣欣张舒石玉镯中国医学科学院北京协和医学院基础学院生理系北京100005 中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院皮肤科北京100730

目的探讨通过联合应用磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/蛋白酶B(AKT)通路抑制剂bez235和细胞外调解蛋白激酶(ERK)通路抑制剂U0126抑制膜受体酪氨酸激酶/PI3K/AKT/雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路与ERK/丝裂原活化蛋白激酶通路对细胞增殖的影响。方法以... 详细信息

目的探讨通过联合应用磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/蛋白酶B(AKT)通路抑制剂bez235和细胞外调解蛋白激酶(ERK)通路抑制剂U0126抑制膜受体酪氨酸激酶/PI3K/AKT/雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路与ERK/丝裂原活化蛋白激酶通路对细胞增殖的影响。方法以磷酸酶和张力蛋白同源物缺失(PTEN-/-)的小鼠胚胎成纤维细胞(MEF)系作为研究对象,联合应用PI3K、mTOR双重抑制剂bez235及ERK激酶抑制剂U0126,通过MTT和Western blot方法检测药物对细胞增殖的影响。结果 bez235及U0126对PTEN-/-MEF细胞均有抑制作用,二者半数抑制浓度分别为6.257 nmol/L及22.85μmol/L。但联合应用bez235与U0126,二者表现为拮抗的作用方式。结论在PTEN缺失的细胞系中或PTEN突变的肿瘤的联合靶向治疗中,不推荐应用bez235与U0126联合使用。

关键词：膜受体酪氨酸激酶磷脂酰肌醇3激酶蛋白酶B 雷帕霉素靶蛋白通路细胞外调解蛋白激酶丝裂原活化蛋白激酶通路 bez235 U0126

β-拉帕醌联合bez235抑制乳腺癌细胞的增殖及迁移

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肿瘤 2019年第5期39卷 359-371页

作者：李月丁米娜朱坤朴俊杰陈丽艳延边大学医学院生物化学与分子生物学教研室吉林延吉133002 延边大学医学院病理学教研室吉林延吉133002 延边大学吉林省妇科肿瘤信息学重点实验室吉林延吉133002

目的 :探讨β-拉帕醌联合bez235对乳腺癌细胞增殖和迁移的影响,及其可能的作用机制。方法 :应用MTT法检测β-拉帕醌单药、bez235单药及2药联合对乳腺癌MCF-7和MDA-MB-468细胞增殖的影响,并计算联合用药指数(combination index,CI);应用... 详细信息

目的 :探讨β-拉帕醌联合bez235对乳腺癌细胞增殖和迁移的影响,及其可能的作用机制。方法 :应用MTT法检测β-拉帕醌单药、bez235单药及2药联合对乳腺癌MCF-7和MDA-MB-468细胞增殖的影响,并计算联合用药指数(combination index,CI);应用蛋白质印迹法检测增殖相关蛋白Ki67的表达水平;应用平板克隆形成实验检测MCF-7和MDA-MB-468细胞的集落形成能力;应用划痕愈合实验检测MCF-7和MDA-MB-468细胞的横向迁移能力;应用Transwell小室法检测MCF-7和MDA-MB-468细胞的纵向迁移和侵袭能力;应用蛋白质印迹法检测MCF-7和MDA-MB-468细胞中上皮-间质转化相关蛋白的表达。应用血管形成实验检测用β-拉帕醌单药、bez235单药及2药联合处理的MCF-7和MDA-MB-468细胞上清液培养人脐静脉内皮细胞(human umbilical vein endothelial cells,HUVECs)血管形成能力;应用蛋白质印迹法检测β-拉帕醌单药、bez235单药及2药联合对乳腺癌MCF-7和MDA-MB-468细胞中血管形成相关蛋白血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)表达水平的影响。结果 :β-拉帕醌单药、bez235单药及2药联合处理组MCF-7和MDAMB-468细胞的增殖能力均显著低于未用药物处理的对照组(P值均bez235处理组MCF-7和MDA-MB-468细胞中Ki67的表达水平均显著低于对照组和各单药组(P值均bez235处理组MCF-7和MDA-MB-468细胞的集落形成数均显著少于对照组和各单药组(P值均bez235处理组MCF-7和MDA-MB-468细胞的横向迁移能力、纵向迁移和侵袭能力均显著低于对照组和各单药组(P值均bez235处理组MCF-7和MDA-MB-468细胞中上皮-间质转化相关蛋白E-cadherin的表达水平均显著高于对照组和各单药组(P值均bez235处理的MCF-7和MDA-MB-468细胞上清液培养的HUVECs血管形成数均显著少于对照组和各单药组(P值均bez235处理组MCF-7和MDA-MB-468细胞中VEGF的表达水平均显著低于对照组和各单药组(P值均bez235可在体外协同抑制乳腺癌细胞的增殖,并通过血管生成和上皮-间质转化途径抑制细胞的迁移和侵袭。

关键词：乳腺肿瘤上皮-间质转化肿瘤转移 β-拉帕醌 bez235

PI3K/mTOR双重抑制剂bez235抑制SGC-7901胃癌细胞增殖的作用

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肿瘤防治研究 2012年第11期39卷 1294-1296页

作者：彭方张艳强许广群郭爱军王凤泽泰山医学院基础医学院山东泰安271016 泰安市中心医院放射科泰山医学院生物科学学院

目的探讨PI3K/mTOR双重抑制剂bez235对SGC-7901胃癌细胞增殖和凋亡的影响。方法采用MTT法检测bez235对SGC-7901细胞增殖的影响;流式细胞术分析细胞周期变化;AnnexinⅤ-FITC试剂盒检测细胞凋亡;免疫印迹法检测蛋白表达水平。结果 MTT结... 详细信息

目的探讨PI3K/mTOR双重抑制剂bez235对SGC-7901胃癌细胞增殖和凋亡的影响。方法采用MTT法检测bez235对SGC-7901细胞增殖的影响;流式细胞术分析细胞周期变化;AnnexinⅤ-FITC试剂盒检测细胞凋亡;免疫印迹法检测蛋白表达水平。结果 MTT结果显示bez235抑制了SGC-7901细胞的增殖,bez235作用后使细胞阻滞于G1期,但对SGC-7901细胞凋亡的诱导作用不明显;免疫印迹结果表明,bez235抑制了SGC-7901细胞中β-catenin的表达,同时抑制了其下游因子cy-clinD1的蛋白水平。结论 PI3K/mTOR抑制剂bez235对SGC-7901胃癌细胞的增殖具有明显的抑制作用,其机制可能与其调节β-catenin通路相关。

关键词： bez235 PI3K Akt 细胞增殖 β-catenin

PI3K/mTOR抑制剂bez235抑制HepG2细胞增殖及与阿霉素的协同效应

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中国药理学通报 2012年第2期28卷 185-189页

作者：张显忠郭爱军廉立慧姜红霞史仁玖泰山医学院生物科学学院山东泰安271016 泰安市中心医院放射科山东泰安271000

目的探讨PI3K/Akt和mTOR双重抑制剂bez235对HepG2肝癌细胞增殖和凋亡的影响,并观察bez235与阿霉素合用的联合作用。方法采用MTT法检测HepG2细胞增殖;流式细胞术分析细胞周期变化;AnnexinⅤ-FITC试剂盒检测细胞凋亡;免疫印迹法检测蛋白... 详细信息

目的探讨PI3K/Akt和mTOR双重抑制剂bez235对HepG2肝癌细胞增殖和凋亡的影响,并观察bez235与阿霉素合用的联合作用。方法采用MTT法检测HepG2细胞增殖;流式细胞术分析细胞周期变化;AnnexinⅤ-FITC试剂盒检测细胞凋亡;免疫印迹法检测蛋白表达水平。结果bez235 2.5μmol.L-1～7.5μmol.L-1能够抑制HepG2细胞的增殖,且抑制作用呈时间和剂量依赖性。HepG2细胞经bez235处理后,细胞阻滞于G1期,cyclinD1表达水平下调,而cyclinB1的表达则不受影响。bez235明显增强了阿霉素对HepG2细胞的抑制作用,并促进阿霉素下调β-catenin的表达。结论 bez235对人肝癌细胞HepG2的生长具有显著的抑制作用;联合应用bez235和DOX协同抑制HepG2细胞的增殖,其机制可能与共同调节β-catenin通路相关。

关键词： bez235 PI3K/Akt 细胞增殖细胞周期阿霉素 β-catenin

bez235对A549细胞增殖及akt、mek、erk mRNA表达的影响

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郑州大学学报（医学版） 2013年第4期48卷 496-499页

作者：张芳韩娜蔡晶方黎张中冕郑州大学第二附属医院肿瘤科郑州450014

目的:观察bez235对人肺腺癌A549细胞增殖及akt、mek、erkmRNA表达的影响。方法:体外培养A549细胞,分为对照组和bez235低、中、高剂量组,分别加入0、2.5、5、10mol/L的bez235体外培养24、48、72h;MTT法检测bez235对A549细胞增殖的抑制率,... 详细信息

目的:观察bez235对人肺腺癌A549细胞增殖及akt、mek、erkmRNA表达的影响。方法:体外培养A549细胞,分为对照组和bez235低、中、高剂量组,分别加入0、2.5、5、10mol/L的bez235体外培养24、48、72h;MTT法检测bez235对A549细胞增殖的抑制率,RT-PCR技术检测处理48h后akt、erk、mekmRNA表达水平的变化。结果:bez235能够抑制A549细胞增殖,且呈浓度和时间依赖性(F浓度=233.315,F时间=171.598,F交互=6.770,Pbez235作用于A549细胞48h后,aktmRNA的表达水平随bez235浓度的升高呈下降趋势(F=14.922,P0.05)。结论:bez235能够呈浓度和时间依赖性抑制A549细胞增殖,这种抑制作用可能与下调aktmRNA的表达有关。

关键词： bez235 肺肿瘤 akt mek erk A549细胞

bez235通过抵制RI3K/mTOR通路增强紫杉醇对HCC的化疗敏感性

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BEZ235通过抵制RI3K/mTOR通路增强紫杉醇对HCC的化疗敏感性

作者：刘雪柯安徽理工大学

学位级别：硕士

研究目的:肝细胞性肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是全球主要健康问题,每年约有600,000例新病例被诊断为肝癌。2018年,全球死亡率约为8.2%,在所有癌症死亡率中排名第四。我国每年新发病例数占全球新发病例数的50%以上。患者早期通... 详细信息

研究目的:肝细胞性肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是全球主要健康问题,每年约有600,000例新病例被诊断为肝癌。2018年,全球死亡率约为8.2%,在所有癌症死亡率中排名第四。我国每年新发病例数占全球新发病例数的50%以上。患者早期通常无明显症状,就诊时多数已处于晚期阶段,从而错过手术治疗。紫杉醇是从太平洋红豆杉中分离得到的天然产物,对肝癌具有显著的疗效。然而,紫杉醇常引起肝癌细胞内磷酸肌醇-3-激酶/苏氨酸蛋白激酶/哺乳动物雷帕霉素(PI3K/mTOR)途径的异常激活。异常活化的Akt和mTOR通过促进细胞增殖和抗凋亡,从而降低抗肿瘤药的有效性。Dactolisib(bez235)是一种双重ATP竞争PI3K和mTOR抑制剂。本课题研究紫杉醇联合bez235在体内外对肝癌细胞增殖、迁移、周期与凋亡的影响,并探讨其相关效应的分子机制,为临床提高紫杉醇化疗敏感性提供新思路。研究方法:1.磷酸蛋白微阵列分析检测紫杉醇作用肝癌细胞后活化的相关信号通路。2.MTT测定bez235、紫杉醇单药及联合使用时肝癌细胞的增殖能力。3.划痕愈合和Transwell实验评估两药联合对肝癌细胞迁移能力的抑制作用。4.流式细胞术检测细胞周期,评估两药联合对细胞周期分布的影响。5.流式细胞术和荧光显微镜(JC-1染色)检测线粒体膜电位变化,评估两药联合对线粒体凋亡的影响。6.流式细胞术和荧光显微镜(Annexin-V FITC/PI染色)检测两药联合对Caspase依赖性途径活化的影响。7.应用荷瘤鼠进一步验证紫杉醇联合bez235对肿瘤生长的抑制作用。8.应用Western blot在HepG2细胞和荷瘤鼠肿瘤组织中评估两药联合对细胞周期,迁移,凋亡和PI3K/mTOR通路相关蛋白分子的表达水平。研究结果:1.CSP100结果显示紫杉醇作用HepG2细胞24h后,引起细胞内PI3K/mTOR通路异常活化。WB结果同样证实紫杉醇应激性活化HepG2细胞内PI3K/mTOR通路。2.不同浓度的bez235作用HepG2细胞24 h,有效抑制PI3K/mTOR通路的活化并诱导凋亡;3.紫杉醇与不同浓度的bez235联合进一步抑制抑制PI3K/mTOR通路的活化,促进细胞凋亡;4.与任一单药组相比,两药联合对细胞增殖的抑制效果更为显著,呈时间浓度双依赖性;与紫杉醇和bez235单药相比,两药联合的不同浓度均可抑制HepG2细胞克隆形成;5.紫杉醇在24 h和48 h的迁移抑制率分别为66.5%和49.8%;bez235在24 h和48 h的迁移抑制率分别为77.2%和65%。两药联合更进一步抑制细胞的迁移(24h:96.1%,48 h:93.6%);Transwell实验结果显示,紫杉醇和bez235单药对细胞迁移的抑制率分别是38.8%和40.0%,两药联合的抑制率则达到70.9%。6.与紫杉醇(16.18%)和bez235(6.13%)单药相比,紫杉醇联合bez235(33.39%)明显阻滞细胞周期于G2/M期,并能下调调控细胞G2/M期进展的CyclinB1和pCDK1的表达水平。7.JC-1和Annexin V/PI染色结果均显示,紫杉醇联合bez235的凋亡率显著高于对照组,紫杉醇组和bez235组。流式进一步证明,紫杉醇联合bez235的绿红荧光强度比(0.33%)同样高于对照组(0.09%),紫杉醇组(0.15%)和bez235组(0.04%);两药联合的凋亡率为29.90%,高于对照组(3.56%),紫杉醇组(7.62%)和bez235组(7.19%)。此外,紫杉醇和bez235联合使用可显著降低线粒体膜电位,上调线粒体促凋亡相关分子表达水平,增加Caspase9/3/7及PARP的活性,促进HepG2细胞凋亡。8.紫杉醇与bez235联合可显着抑制肿瘤生长且小鼠的体重无显著性变化。两药联合抑制PI3Kp85、Akt、mTOR、eIF4EBP1和S6K的磷酸化水平;提高促凋亡相关分子Bak、CytC、Caspase9和Caspase3的表达水平;降低细胞增殖标志物Ki-67的表达。此外,高表达GPC3分子的HepG2异种移植物瘤组织中GPC3阳性细胞的比例也显著降低。研究结论:bez235逆转紫杉醇诱导的PI3K/mTOR通路应激性活化,抑制细胞增殖、迁移,阻滞细胞周期进展,促进细胞凋亡,从而增强HCC对紫杉醇的化疗敏感性。紫杉醇联合bez235给HCC的治疗带来潜在益处,是一种有希望的治疗方案。图[19]表[2]参[77]

关键词：紫杉醇 bez235 肝细胞性肝癌 PI3K/mTOR通路

bez235通过作用PI3K/AKT/FoxO1和IL-17改善EAE的实验探究

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BEZ235通过作用PI3K/AKT/FoxO1和IL-17改善EAE的实验探究

作者：李倩贵州医科大学

学位级别：硕士

目的:探讨bez235通过作用PI3K/AKT/FoxO1治疗实验性自身免疫性脑脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis,EAE)的相关机制。方法:1.取60只4周龄C57BL/6雌性小鼠,采用髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG)联合完全弗氏佐剂(CFA)诱导建立EAE模型。小鼠免疫后第14d用PBS(5mg/kg/d)或bez235(5mg/kg/d)进行灌胃治疗,用PBS治疗的小鼠作为EAE组,用bez235治疗的EAE小鼠作为EAE/bez235组。观察各组小鼠的临床评分,并于免疫后第46d获取小鼠脊髓进行组织病理学切片,H&E染色及Luxol fast blue(LFB)染色,观察两组小鼠脊髓组织中炎性细胞浸润及脱髓鞘变化。2.Western blotting检测IL-17及PI3K/AKT/FoxO1在小鼠脊髓中的表达。3.免疫后第46d取各组小鼠脾脏制成脾脏单细胞悬液,Annexin V及PI染色检测T细胞凋亡,CD25/CD4/Foxp3染色检测Tregs比例,CD62L染色检测初始T细胞比例,CD44染色检测效应T细胞比例。anti-CD3或MOG刺激7d后Ki67染色检测T细胞增殖,CD69染色检测T细胞活化。同时,对脾脏T细胞进行TNF-α和IL-17染色,采用流式细胞术分析细胞因子TNF-α和IL-17的变化。4.ELISA检测各组小鼠血清中细胞因子TNF-α,IFN-γ,IL-17和IL-10的含量,并检测anti-CD3或MOG刺激脾细胞后上清内的细胞因子TNF-α,IFN-γ,IL-17和IL-10的含量。结果:1.初次免疫后第8d,建模后的小鼠开始出现神经功能症状,10-23d症状逐渐加重,临床评分升高。第14d进行bez235或PBS(5mg/kg/d)灌胃治疗后,EAE/bez235组与EAE组小鼠相比,前者临床症状出现明显减轻,评分显著降低,疾病未继续进展。取脊髓进行病理组织切片,H&E染色及LFB染色显示,EAE组小鼠脊髓表现出明显的炎性浸润和髓鞘脱失,而用bez235治疗后,炎性浸润和髓鞘脱失明显减少。EAE/bez235组的炎性浸润和脱髓鞘评分明显低于EAE组,Pbez235组小鼠脊髓的IL-17、p-PI3K、p-AKT的蛋白水平比EAE组明显下降,但p-FoxO1的蛋白水平显著升高(P0.05)。3.EAE/bez235组和EAE组小鼠脾细胞流式细胞术分析显示,与EAE组小鼠相比,EAE/bez235组小鼠脾脏CD4和CD8 T淋巴细胞凋亡明显降低,Tregs比例增加,初始T细胞比例也增加,效应T细胞比例降低;anti-CD3或MOG刺激7d后,T淋巴细胞增殖和活化都减少。bez235治疗后的小鼠脾脏中T淋巴细胞分泌的TNF-α、IL-17和IFN-γ相比EAE组小鼠明显减少,Pbez235组小鼠外周血血浆中促炎因子TNF-α,IFN-γ和IL-17明显减少,抗炎因子IL-10明显升高,anti-CD3或MOG刺激脾细胞后的上清液中细胞因子含量与血浆中结果一致,Pbez235治疗EAE能有效减轻症状,延缓疾病进展;2.bez235能够调控PI3K/AKT/FoxO1和IL-17的变化;3.bez235可能通过调节PI3K/AKT/FoxO1抑制T细胞增殖、活化以及凋亡,促使初始T细胞向Tregs方向分化,减少效应T细胞的比例,增加初始T细胞和Tregs的比例,减少促炎细胞因子的分泌,增加抗炎因子的分泌,发挥免疫调节作用,改善EAE的进程。

关键词： bez235 实验性自身免疫性脑脊髓炎磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/FoxO1信号通路免疫调节 T淋巴细胞小鼠