检索结果-南通市图书馆

具有新型核心结构的肽类bace1抑制剂的设计、合成及活性评价

在线全文

学校读者我要写书评

暂无评论

高等学校化学学报 2011年第2期32卷 316-321页

作者：门秀峰何军林徐亮程军平周金武程肖蕊周文霞张永祥刘克良军事医学科学院毒物药物研究所北京100850

bace1(β-Site APP cleaving enzyme 1,β-secretase 1,Asp2,memapsin 2)抑制剂可能成为防治老年痴呆症的突破口之一,KMI-008是羟甲羰基(Hydroxymethylcarbonyl,HMC)类bace1抑制剂中的先导化合物,其核心结构Pns(Phenylnorstatine)与bace1的催化中心通过氢键和疏水作用,模拟了酶与底物形成的四面体过渡态,从而抑制bace1.为寻找新结构的bace1抑制剂,本研究以KMI-008为先导化合物,分别或同时引入4-羟基或氨基取代的脯氨酸及苯丙氨酸,筛选功能基的优势构象使其与酶形成氢键,并模拟Pns的疏水作用,进而模拟bace1与底物形成的四面体过渡态,寻找新的核心结构.设计并合成了19条肽序列,用时间分辨荧光法测定目标肽体外对bace1的抑制作用.所合成化合物对bace1有一定的抑制作用,其中两个化合物LK-MX-41和LK-MX-42与先导化合物的活性相近,其核心结构由L-Phe-D-Pro组成,可以模拟bace1的催化中心与底物相互作用的过渡态;含有该结构的肽序列,有望成为研究肽类bace1抑制剂的另一途径.应用Autodock 4将所合成化合物与bace1进行对接,结合体外活性测试结果,对构效关系进行了初步探讨.先导化合物及目标肽用固相法合成,经RP-HPLC测定纯度,ESI-MS确定分子量.

关键词：老年痴呆症 bace1抑制剂肽脯氨酸

二氢异喹啉类bace1抑制剂的特征结构及结合模式研究

在线全文

学校读者我要写书评

暂无评论

化学通报 2016年第6期79卷 509-515页

作者：吴倩李先国李燕杨凌中国海洋大学海洋化学理论与工程技术教育部重点实验室青岛266100 潍坊学院化学化工与环境工程学院潍坊261061 大连理工大学化工与环境生命学部材料科学与化工系大连116024 中国科学院大连化学物理研究所药物资源开发研究组大连116023

β-分泌酶(bace1)是水解淀粉样前体蛋白生成β-淀粉样多肽的关键限速酶,近年来已成为治疗阿尔茨海默症的一个理想靶点。本文以34个二氢异喹啉类bace1抑制剂为研究对象,采用比较分子相似性指数(CoMSIA)法定量研究其结构与生物活性间的构... 详细信息

β-分泌酶(bace1)是水解淀粉样前体蛋白生成β-淀粉样多肽的关键限速酶,近年来已成为治疗阿尔茨海默症的一个理想靶点。本文以34个二氢异喹啉类bace1抑制剂为研究对象,采用比较分子相似性指数(CoMSIA)法定量研究其结构与生物活性间的构效关系,并建立可靠的3D-QSAR预测模型,运用分子对接法分析其与受体bace1间的结合模式。结果显示,基于立体场、疏水场和氢键供体场建立的CoMSIA模型稳定性良好、预测能力强(Q^2=0.47,R_(ncv)~2=0.93,R_(pre)~2=0.95)。本研究所得模型和信息较好地解释了二氢异喹啉类bace1抑制剂的结构特征及其与受体间的结合模式,为后续新型bace1抑制剂的设计开发提供理论指导。

关键词：二氢异喹啉 bace1抑制剂比较分子相似性指数法分子对接

基于作用机制的氨基恶唑啉呫吨类bace1抑制剂的分子设计

在线全文

学校读者我要写书评

暂无评论

中国生物化学与分子生物学报 2018年第7期34卷 740-746页

作者：吴倩高庆平李丹刘莉李燕杨凌潍坊学院化学化工与环境工程学院化工教研室山东潍坊261061 潍坊职业学院化学工程学院化工教研室山东潍坊262737 大连理工大学化工与环境生命学部材料科学与化工系辽宁大连116024 中国科学院大连化学物理研究所药物资源开发研究组辽宁大连116023

天冬氨酰蛋白酶(β-site amyloid precursor protein cleaving enzyme 1,bace1)作为治疗阿尔兹海默症的潜在靶点,其抑制剂的开发已成为医学领域的重要研究方向。本文以59个氨基恶唑啉呫吨类bace1抑制剂为研究对象,运用比较分子相似性指... 详细信息

天冬氨酰蛋白酶(β-site amyloid precursor protein cleaving enzyme 1,bace1)作为治疗阿尔兹海默症的潜在靶点,其抑制剂的开发已成为医学领域的重要研究方向。本文以59个氨基恶唑啉呫吨类bace1抑制剂为研究对象,运用比较分子相似性指数(comparative molecular similarity index,Co MSIA)和分子对接方法,深入挖掘影响抑制剂活性的特征结构,以及抑制剂与bace1间的结合模式和作用力类型,并以此为基础设计新型抑制剂并预测其活性。Co MSIA模拟结果表明,由立体场、静电场、疏水场和氢键供体场4个场组合建立的构效关系模型具有较强的预测能力,交叉验证相关系数Q2=0.48,非交叉验证相关系数Rncv2=0.94,外部预测相关系数Rpre2=0.85;通过分子对接,发现抑制剂占据了靶标的S3、S1和S2'位点,与bace1之间的结合主要是通过氢键作用力和π-π堆积作用实现的;占据S2'位点的R取代基是立体场、静电场和疏水场影响的敏感区域,氨基恶唑啉核心官能团是氢键供体场的敏感区域。基于以上分析获得的抑制剂特征结构信息及其与蛋白质受体的作用机制,成功设计出了新的分子并预测了抑制活性。实验所得模型和信息,为后续新型bace1抑制剂的结构优化和改造提供了重要理论依据。

关键词：氨基恶唑啉呫吨类衍生物 bace1抑制剂特征结构相互作用机制分子设计

氨基乙内酰脲类bace1抑制剂的特征结构与作用机制

在线全文

学校读者我要写书评

暂无评论

化学通报 2020年第11期83卷 1038-1043页

作者：高庆平詹新雨孔佳娣齐云国杨凌吴倩潍坊职业学院化学工程学院潍坊262737 潍坊学院化学化工与环境工程学院潍坊261061 杭州市富阳区东洲街道社区卫生服务中心杭州311401 中国科学院大连化学物理研究所药物资源开发研究组大连116023

对bace1抑制剂的研究与开发已成为目前治疗阿尔兹海默症的主要研究方向之一。本文选取105个氨基乙内酰脲类bace1抑制剂作为研究对象,借助比较分子相似性指数(Comparative Molecular Similarity Index,CoMSIA)和分子对接方法建立定量构... 详细信息

对bace1抑制剂的研究与开发已成为目前治疗阿尔兹海默症的主要研究方向之一。本文选取105个氨基乙内酰脲类bace1抑制剂作为研究对象,借助比较分子相似性指数(Comparative Molecular Similarity Index,CoMSIA)和分子对接方法建立定量构效关系预测模型,研究影响化合物抑制活性的特征结构信息,揭示该类抑制剂与靶标之间的作用模式。结果表明,模型具有较强的预测能力(Q^2=0.45,R^2ncv=0.87,R^2pre=0.85),抑制剂主要占据了靶标的S3、S1和S2′位点,其主要作用力类型为氢键力。实验所得模型和信息可为日后研究开发新型高效的bace1抑制剂提供一定的理论指导,节省研究时间与费用。

关键词：氨基乙内酰脲类 bace1抑制剂定量构效关系分子对接特征结构

阿尔茨海默病重要分泌酶bace1及其抑制剂

在线全文

学校读者我要写书评

暂无评论

神经疾病与精神卫生 2009年第1期9卷 1-7页

作者：张顼孙邈周亮崔德华北京大学医学部神经科学研究所/神经生物国家重点学科/教育都&卫生部神经生物重点室验室 100191

阿尔茨海默病（AD）是一种最为普遍的痴呆。其病理特征是神经细胞外不溶性淀粉样蛋白Aβ以及胞内由过磷酸化tau形成的纤维缠结。这种胞外聚合物主要由Aβ4两组成，它是由淀粉样前体蛋白APP依次经β分泌酶（β-secretase）和γ分泌酶（γ... 详细信息

阿尔茨海默病（AD）是一种最为普遍的痴呆。其病理特征是神经细胞外不溶性淀粉样蛋白Aβ以及胞内由过磷酸化tau形成的纤维缠结。这种胞外聚合物主要由Aβ4两组成，它是由淀粉样前体蛋白APP依次经β分泌酶（β-secretase）和γ分泌酶（γ～secretase）剪切所产生的。因此，通过抑制此两种酶很有可能能够减少Aβ的产生从而延缓病程。由于γ分泌酶有众多重要的生理功能，被抑制后会产生很多较为严重的副作用，因此β分泌酶的抑制剂可能是对抗AD药物研发的更有效切入点。本文主要对影响bace1的表达及活性的相关因素和最新研制成功的β分泌酶抑制剂做简要综述。

关键词：阿尔茨海默病 bace1抑制剂 β分泌酶 β淀粉样前体蛋白 β淀粉样蛋白

维普期刊数据库评论

在线全文

维普期刊数据库

学校读者我要写书评

暂无评论

基于Aβ学说的抗阿尔茨海默病药物研究进展

食品与生物技术学报 2023年第8期42卷 1-10页

作者：劳可静陈嘉乐黄梦宇孙娅苟兴春郭娜刘振彬西安医学院陕西省脑疾病防治重点实验室陕西西安710021 西安医学院基础与转化医学研究所陕西西安710021 陕西科技大学食品与生物工程学院陕西西安710021

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一种进行性神经退行性疾病,其广泛流行已经成为不容回避的社会公共健康问题,因此开发安全有效的抗AD药物迫在眉睫。目前基于“淀粉样蛋白(Aβ)学说”开发的药物占主流地位,作者从减少Aβ产生、... 详细信息

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一种进行性神经退行性疾病,其广泛流行已经成为不容回避的社会公共健康问题,因此开发安全有效的抗AD药物迫在眉睫。目前基于“淀粉样蛋白(Aβ)学说”开发的药物占主流地位,作者从减少Aβ产生、增加Aβ清除、抑制Aβ与神经元结合和抑制Aβ聚集等4个方面简要综述了目前进入临床的基于Aβ学说开发的抗AD药物的研究进展,为进一步研发抗AD药物提供理论依据。

关键词：阿尔茨海默病淀粉样蛋白免疫疗法 bace1抑制剂 Aβ受体

维普期刊数据库博看期刊

在线全文

学校读者我要写书评

暂无评论

β-分泌酶抑制剂的虚拟筛选及活性验证

β-分泌酶抑制剂的虚拟筛选及活性验证

作者：郎海静大连理工大学

学位级别：硕士

阿尔兹海默症是一种严重危害老年人健康的神经系统退行性疾病。研究证实,该病可能是由脑中B淀粉样蛋白(AB)的沉积引起的,而B-分泌酶(bace1)是Aβ产生过程中的关键限速酶。因此,开发bace1抑制剂对治疗阿尔兹海默症具有重要意义。与传统... 详细信息

阿尔兹海默症是一种严重危害老年人健康的神经系统退行性疾病。研究证实,该病可能是由脑中B淀粉样蛋白(AB)的沉积引起的,而B-分泌酶(bace1)是Aβ产生过程中的关键限速酶。因此,开发bace1抑制剂对治疗阿尔兹海默症具有重要意义。与传统的药物研发相比,计算机辅助药物筛选可以显著加快药物开发的速度,节省大量资金,使其成为药物研发的重要技术和工具。而且将计算机虚拟筛选技术与生物实验手段相结合,二者可以很好地互补,更能推动药物研发领域的快速发展。本研究利用FIPSDock新型分子对接技术和Gromacs分子动力学模拟技术对bace1受体集合与MICAD、DrugBank两个数据库中建立的配体集合进行虚拟筛选,然后对虚拟筛选候选化合物进行bace1酶活测定,并利用ELISA、Western Blot等技术对抑制活性较好的化合物Gefinitib进行体外活性测定。具体研究内容及结论如下：(1)利用ProteinDataBank(PDB)数据库建立了多构型bace1受体集合,利用MICAD和DrugBank数据库分别建立了小分子配体集合,运用FIPSDock分子对接技术将受体分子和配体分子逐一进行对接实验,对接过程中对受体的柔性加以考虑,共得到Imatini、Gefinitib等8个与bace1活性位点结合良好的化合物分子。其中Imatinib的结合自由能值为-12.70kcal/mol,Gefitinib的结合自由能值为-9.34kcal/mol。(2)利用Gromacs分子动力学模拟技术,对FIPSDock对接结果中的结合较好的2QU2-Gefiniti、2VIZ-Imatinib等体系进行时长为6ns的动力学模拟实验。通过结构比对和能量值作图等分析,预测Gefitinib和Imatinib与bace1活性口袋处的Trp、Phe、Thr、Tyr通过疏水作用结合,与Gln、Ser、Asp通过氢键作用结合。表明配体分子与bace1结构之间可能具有稳定结合作用,推测它们为bace1潜在的抑制剂先导化合物。(3)对虚拟筛选得到的候选化合物进行酶活和体外活性测定。通过酶活测定,发现Gefinitib抑制bace1活性的ICso值为20.62μM。并通过细胞活性测定证明Gefinitib在浓度为20μM时对正常神经细胞没有毒性。然后利用ELISA和Western Blot实验证明20μM的Gefitinib可以显著抑制神经细胞Aβ蛋白的分泌,促进APPa蛋白的表达。以上均表明Gefinitib可以调节bace1的活性,是有潜力的bace1抑制剂的先导化合物。本研究通过将计算机虚拟筛选与生物实验手段相结合发现Gefitinib为有潜力的bace1抑制剂先导化合物。

关键词： bace1抑制剂虚拟筛选分子动力学模拟活性测定

基于信号放大检测miRNA和bace1酶切多肽的电化学研究

同方学位论文库评论

在线全文

同方学位论文库

学校读者我要写书评

暂无评论

基于信号放大检测miRNA和BACE1酶切多肽的电化学研究

作者：韩洪星中南大学

学位级别：硕士

人体内,生物分子miRNA和bace1与胶质瘤和阿尔茨海默病存在密切的关系。1niRNA-182的表达水平可作为临床上胶质瘤早期诊断的依据,抑制bace1的活性可在一定程度上减少Ap的产生,因此,研究miRNA和bace1对产生Aβ的前体蛋白的剪切具有重要的... 详细信息

人体内,生物分子miRNA和bace1与胶质瘤和阿尔茨海默病存在密切的关系。1niRNA-182的表达水平可作为临床上胶质瘤早期诊断的依据,抑制bace1的活性可在一定程度上减少Ap的产生,因此,研究miRNA和bace1对产生Aβ的前体蛋白的剪切具有重要的生物学意义。鉴于miRNA在体内的低含量和以及bace1对产生Ap的前体蛋白的切割缺乏有效的检测手段,本论文中,我们建立了基于一种巯基二茂铁修饰的纳米金/抗生物素蛋白复合物电化学信号放大方法来检测miRNA和bace1对多肽的切割。 miRNA（MicroRNA）是一种广泛存在于真核生物中的小RNA,成熟体的miRNA长度大约为17-25nt。机体内miRNA-182的表达水平在一定程度上可反映胶质瘤的产生及发展过程。本论文中,我们采用电化学信号放大的方法,检测了胶质瘤中miRNA的表达水平。首先在金电极的表面修饰DNA单分子层,然后利用生物素标记的miRNA和靶点miRNA与表面固定的DNA发生竞争反应,随后巯基二茂铁修饰的纳米金/抗生物素蛋白复合物衍生到电极表面。二茂铁的电化学信号与靶点miRNA浓度成反比例。该方法成功应用于胶质瘤患者血清中miRNA-182的测定。结果表明,癌症患者中miRNA-182的含量是健康人的3倍左右,该结果和实时荧光定量聚合酶链式反应（RT-qPCR）结果一致。此外,电化学方法操作简单、重现性好（RSDbace1是一种与阿尔茨海默病相关的重要的蛋白水解酶。Ap是β-淀粉样蛋白前体（APP）的水解产物之一,APP依次由p-分泌酶（bace1）、γ-分泌酶特异性酶切产生Ap。目前大量的学者认为Aβ的异常表达与阿尔茨海默病存在密切的关系,因此抑制bace1的活性成为治疗AD的重要途径之一。本论文中模拟bace1酶切APP的生物过程,设计一条含bace1酶切位点的一段生物素标记的多肽序列并修饰于金电极表面,经过bace1剪切,随后用巯基二茂铁修饰的纳米金/抗生物素蛋白复合物衍生到电极表面,通过bace1酶切前后电化学信号的变化来检测bace1切割多肽的过程。该方法可初步用于bace1抑制剂的筛选。当bace1抑制剂存在时,电化学信号不降低或者降低程度较小。

关键词：电化学信号放大检测 miRNA 胶质瘤 bace1 bace1抑制剂

同方学位论文库评论

在线全文

同方学位论文库

学校读者我要写书评

暂无评论

Beta分泌酶抑制剂的构效关系研究

Beta分泌酶抑制剂的构效关系研究

作者：李航北京化工大学

学位级别：硕士

Beta分泌酶(bace1/膜天冬氨酸卵白酶2/Beta位点APP切割酶1/天冬氨酰卵白酶2/Beta位点淀粉样前体蛋白切割酶1)是天冬氨酸蛋白酶眷属中的一员,与大脑神经元的轴突外围的髓鞘形成过程紧密相关。在20世纪90年代,科学家创立了p-淀粉样多肽(p-... 详细信息

Beta分泌酶(bace1/膜天冬氨酸卵白酶2/Beta位点APP切割酶1/天冬氨酰卵白酶2/Beta位点淀粉样前体蛋白切割酶1)是天冬氨酸蛋白酶眷属中的一员,与大脑神经元的轴突外围的髓鞘形成过程紧密相关。在20世纪90年代,科学家创立了p-淀粉样多肽(p-amyloid Peptide,Aβ)为中心的Ap学说,该学说认为：淀粉样前体蛋白水解生成的Ap代谢异常,脑内纤维状的缠结(Neurofibrillary Tangle, NFT)出现和老年斑(Senile Plaque, SP),导致阿尔茨海默症(Alzheimer’s Disease, AD), Beta分泌酶是治疗AD的重要靶标。计算机辅助药物设计(Computer-Aided Drug Design, CADD)可用于降低新药开发的投入,活性分类与定量预测模型是有效的新药构效关系研究方法。本论文创建了bace1抑制剂活性的定性分类和定量预测模型,对bace1抑制剂进行构效关系的研究。(1)依据支持向量机(Support Vector Machine, SVM)方法创建bace1抑制剂活性的定性分类模型,也采用自组织神经网络(Self-Organizing Map, SOM)方法建模。收集了294个化合物,以5μM为阈值把化合物分为活性和低活性抑制剂,基于自组织神经网络算法和随机方法生成训练集和测试集数据,***软件生成分子描述符,根据皮尔森相关系数为主逐步回归分析为辅的方式,F-score和Weka的SVMAttributeEval方法分别选择描述符。使用SOM和SVM方法建模。创建的模型,对测试集预测结果的正确率都到达了82.61%。模型Model2D效果较好,测试集预测结果的正确率到达了89.02%,测试集的AUC=0.86。 Y-randomization中原始模型远好于随机模型,模型Model2D分类能力好、稳健性强。随后基于扩展链接指纹图谱(ECFP)研究bace1抑制剂空间结构片段对生物活性的影响,发现了6个可能对其活性有重要影响的子片段,这些子结构可能指导、优化bace1抑制剂前体药物研究。(2)基于SVM方法构建bace1抑制剂活性的定量预测模型,也采用多元线性回归(Multiple Linear Regression, MLR)建模。依据随机和自组织神经网络算法生成训练集、测试集数据,***软件生成bace1制剂的描述符,使用皮尔森相关系数和逐步线性回归方法筛选描述符,用MLR和SVM创建模型。综合分析,基于SOM生成的训练集建立的模型比基于随机方法生成的训练集建立的模型效果好。使用SVM方法创建的模型效果要比MLR方法创建的模型好。最好的模型Model3G训练集的相关系数(R2)=0.95。测试集的相关系数(R2)=0.74。对模型进行Y-randomization检验,发现原始模型效果都远好于随机模型。表明获得的定量预测模型稳健性良好。综合定性分类、定量预测模型的建模描述符分析,原子结构信息、氢键、电荷、电势和原子极化特征对bace1抑制剂的活性有重要的影响。本论文所建立的bace1抑制剂活性的定性分类模型和bace1抑制剂活性的定量预测模型对bace1抑制剂的活性都有良好的预测能力。

关键词： bace1抑制剂 SOM SVM MLR ECFP