Beta分泌酶抑制剂的构效关系研究

作     者：李航 

作者单位：北京化工大学 

学位级别：硕士

导师姓名：阎爱侠;刘亚利

授予年度：2016年

学科分类：1007[医学-药学(可授医学、理学学位)] 10[医学] 

主      题：BACE1抑制剂 SOM SVM MLR ECFP 

摘      要：Beta分泌酶(BACE1/膜天冬氨酸卵白酶2/Beta位点APP切割酶1/天冬氨酰卵白酶2/Beta位点淀粉样前体蛋白切割酶1)是天冬氨酸蛋白酶眷属中的一员,与大脑神经元的轴突外围的髓鞘形成过程紧密相关。在20世纪90年代,科学家创立了p-淀粉样多肽(p-amyloid Peptide,Aβ)为中心的Ap学说,该学说认为：淀粉样前体蛋白水解生成的Ap代谢异常,脑内纤维状的缠结(Neurofibrillary Tangle, NFT)出现和老年斑(Senile Plaque, SP),导致阿尔茨海默症(Alzheimer’s Disease, AD), Beta分泌酶是治疗AD的重要靶标。计算机辅助药物设计(Computer-Aided Drug Design, CADD)可用于降低新药开发的投入,活性分类与定量预测模型是有效的新药构效关系研究方法。本论文创建了BACE1抑制剂活性的定性分类和定量预测模型,对BACE1抑制剂进行构效关系的研究。(1)依据支持向量机(Support Vector Machine, SVM)方法创建BACE1抑制剂活性的定性分类模型,也采用自组织神经网络(Self-Organizing Map, SOM)方法建模。收集了294个化合物,以5μM为阈值把化合物分为活性和低活性抑制剂,基于自组织神经网络算法和随机方法生成训练集和测试集数据,***软件生成分子描述符,根据皮尔森相关系数为主逐步回归分析为辅的方式,F-score和Weka的SVMAttributeEval方法分别选择描述符。使用SOM和SVM方法建模。创建的模型,对测试集预测结果的正确率都到达了82.61%。模型Model2D效果较好,测试集预测结果的正确率到达了89.02%,测试集的AUC=0.86。 Y-randomization中原始模型远好于随机模型,模型Model2D分类能力好、稳健性强。随后基于扩展链接指纹图谱(ECFP)研究BACE1抑制剂空间结构片段对生物活性的影响,发现了6个可能对其活性有重要影响的子片段,这些子结构可能指导、优化BACE1抑制剂前体药物研究。(2)基于SVM方法构建BACE1抑制剂活性的定量预测模型,也采用多元线性回归(Multiple Linear Regression, MLR)建模。依据随机和自组织神经网络算法生成训练集、测试集数据,***软件生成BACE1制剂的描述符,使用皮尔森相关系数和逐步线性回归方法筛选描述符,用MLR和SVM创建模型。综合分析,基于SOM生成的训练集建立的模型比基于随机方法生成的训练集建立的模型效果好。使用SVM方法创建的模型效果要比MLR方法创建的模型好。最好的模型Model3G训练集的相关系数(R2)=0.95。测试集的相关系数(R2)=0.74。对模型进行Y-randomization检验,发现原始模型效果都远好于随机模型。表明获得的定量预测模型稳健性良好。综合定性分类、定量预测模型的建模描述符分析,原子结构信息、氢键、电荷、电势和原子极化特征对BACE1抑制剂的活性有重要的影响。本论文所建立的BACE1抑制剂活性的定性分类模型和BACE1抑制剂活性的定量预测模型对BACE1抑制剂的活性都有良好的预测能力。