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经β2肾上腺素能受体抑制巨噬细胞M2极化对apoe-/-小鼠动脉粥样硬化的影响

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经β2肾上腺素能受体抑制巨噬细胞M2极化对apoe-/-小鼠动脉粥样硬...

作者：张波三峡大学

学位级别：硕士

研究背景:动脉粥样硬化形成过程中,巨噬细胞介导的炎症反应扮演了重要角色。我们前期细胞学水平的研究发现,ox-LDL促进巨噬细胞M2极化,并增强巨噬细胞的吞噬功能,降低巨噬细胞存活率,导致IL-10分泌增加、TNFα分泌减少。β受体激动剂沙... 详细信息

研究背景:动脉粥样硬化形成过程中,巨噬细胞介导的炎症反应扮演了重要角色。我们前期细胞学水平的研究发现,ox-LDL促进巨噬细胞M2极化,并增强巨噬细胞的吞噬功能,降低巨噬细胞存活率,导致IL-10分泌增加、TNFα分泌减少。β受体激动剂沙丁胺醇促进此作用而β2受体拮抗剂ICI118551对此产生抑制。目的:比较高脂饮食和普通饮食喂养apoe-/-小鼠动脉粥样硬化和巨噬细胞极化的差异,探讨经β2肾上腺素能受体抑制巨噬细胞M2极化对apoe-/-小鼠动脉粥样硬化的影响。方法:以雄性、5-6周apoe-/-小鼠为研究对象,在1周适应性喂养后随机分为4组,分别给予普通饮食(对照组)、高脂饮食(模型组)、高脂饮食+β2受体兴奋剂沙丁胺醇(SAL组)、高脂饮食+β2受体阻滞剂ICI118551(ICI组),并在12周喂养后将其处死。取血并检测血脂、TNFα、IL-10。解剖小鼠,从主动脉根部到腹部主动脉分叉处取大血管。对整条血管纵向剖开油红O染色,按解剖分段观察每组各血管段AS斑块发生情况,定量测定斑块破坏率;主动脉根部横向切片后HE染色,比较各组AS斑块严重程度;免疫荧光染色比较各组对应血管段AS斑块M1/M2型细胞在AS斑块肩部和AS斑块对应血管壁的分布情况及特点。比较沙丁胺醇组和ICI118551组出现AS斑块破溃样本的M1/M2型细胞的分布特点和细胞数比率。结果:(1)各组apoe-/-小鼠体重无显著差异。和对照组(普通饮食喂养)相比,模型组(高脂饮食喂养)小鼠血液中总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯显著增高,高密度脂蛋白胆固醇无显著改变。(2)模型组血液TNFα水平显著低于对照组和ICI组,但显著高于SAL组。IL-10的水平比对照组和ICI组有明显提高,但比SAL组有明显下降。(3)主动脉纵向切开油红O染色显示:典型样本血管壁内的脂肪斑块呈鲜红色,其他部位近无色。模型组脂肪斑块面积显著高于对照组,SAL组进一步增高,ICI组较模型组下降。定量分析显示:对照组和ICI组斑块破坏率低于模型组,SAL组高于模型组,且各组斑块破坏率和模型组比较均有显著性差异。与对照组相比,ICI组斑块破坏率更高,差异具有显著性。(4)主动脉根部横向切片HE染色定性分析显示:高脂饮食12周后模型组小鼠动脉粥样硬化斑块显著发展,相反,给予正常饮食12周的对照组小鼠中未发现动脉粥样硬化斑块。形态学分析显示,对照组血管壁内外层均正常。模型组可见大量动脉粥样硬化斑块、胆固醇结晶和泡沫细胞。SAL组泡沫细胞、崩解物、胆固醇结晶较多,ICI组血管正常,有部分泡沫细胞。(5)主动脉根部横向切片免疫荧光染色显示:在普通饮食喂养12周的apoe-/-小鼠(对照组)主动脉根部血管中,血管腔内膜处偶见CD86+细胞(M1型巨噬细胞),血管外膜处可见CD163+细胞(M2型巨噬细胞),但总数不多,未见CD86/CD163双阳性共定位现象。模型组在同一切面发现相邻的一个脂纹斑块和一个AS发展中斑块。在脂纹斑块的肩部可见M1巨噬细胞群,在M1巨噬细胞群偏脂纹核心的移形区可见CD163+细胞及CD86/CD163双阳性共定位。在发展中斑块的肩部可见更多的M1型巨噬细胞群,肩部偏斑块中心处可见CD86/CD163双阳性共定位,靠近脂质核心可见较多的CD163+巨噬细胞,脂质核心处未见任何细胞。沙丁胺醇组同一切面可见多个发展中斑块和发达斑块,选一个相对独立的斑块,在斑块肩部可见大量的M1巨噬细胞群,M1巨噬细胞群偏斑块中心侧可见大量CD86/CD163双阳性共定位现象,近脂质核心处可见CD163+细胞,脂质核心处未见任何细胞。ICI118551组血管内膜未见CD86或CD163阳性染色细胞,血管腔外膜可见CD86阳性巨噬细胞,未见CD163阳性染色细胞。(6)主动脉根部横向切片免疫荧光染色定量分析显示:和对照组相比,模型组巨噬细胞总数、CD86阳性细胞数、CD163阳性细胞数和CD163/CD86阳性细胞数比值均高于对照组,且具有显著性差异;与模型组相比,SAL组上述指标更高,ICI组则降低。结论:1、高脂血症可以诱导动脉粥样硬化斑块内巨噬细胞向M2型分化,增加血管内膜下巨噬细胞的数目,强化巨噬细胞M2型极化程度,促进动脉粥样硬化进展。2、β2肾上腺素能受体阻滞剂可以抑制高脂血症诱导的斑块内巨噬细胞的数量增加,并抑制巨噬细胞向M2型分化,减缓了动脉粥样硬化进展。

关键词： β2肾上腺素能受体巨噬细胞极化 apoe-/- 动脉粥样硬化

apoe^(-/-)小鼠颈总动脉粥样硬化不同阶段自噬水平的变化

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中国动脉硬化杂志 2017年第2期25卷 109-114页

作者：王洪亮潘旭东马爱军杨绍楠马娟娟张兆志李婷吴梅青岛大学医学院组织胚胎学教研室山东省青岛市266071 青岛大学附属医院神经内科山东省青岛市266100

目的探究在载脂蛋白E基因敲除小鼠(apoe^(-/-)小鼠)颈总动脉粥样硬化(As)不同阶段自噬水平的变化情况。方法 40只6周龄雄性apoe^(-/-)小鼠随机分为对照组(10只)与模型组(30只,套管后平均分为3组,分别在套管2周、4周、8周后处死)。股动... 详细信息

目的探究在载脂蛋白E基因敲除小鼠(apoe^(-/-)小鼠)颈总动脉粥样硬化(As)不同阶段自噬水平的变化情况。方法 40只6周龄雄性apoe^(-/-)小鼠随机分为对照组(10只)与模型组(30只,套管后平均分为3组,分别在套管2周、4周、8周后处死)。股动脉取血进行血脂检测;光镜和透射电镜观察右侧颈总动脉显微和超微结构;实时荧光定量PCR(qRT-PCR)和Western blot检测右侧颈总动脉组织中ATG5、Beclin1、LC3-Ⅱ的mRNA水平和蛋白的相对表达量。结果随着套管手术时间增加,apoe^(-/-)小鼠血清总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDLC)水平逐渐升高(Papoe^(-/-)小鼠颈总动脉As的形成自噬持续被激活,自噬水平在As某一时间点(术后4周)达到峰值,而后逐渐降低。

关键词：自噬颈总动脉动脉粥样硬化 apoe-/- 小鼠

Myricetin and Hesperidin Inhibit Cerebral Thrombogenesis and Atherogenesis in apoe-/-and Ldlr-/-Mice

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Food and Nutrition Sciences 2018年第1期9卷 20-31页

作者： Yasuto Sasaki Kanae Hyodo Ayana Hoshino Eri Kisa Koichi Matsuda Yoko Horikawa John C. Giddings Laboratory of Physiology Faculty of Nutrition Kobe Gakuin University Kobe Japan Laboratory of Biochemistry Faculty of Nutrition Kobe Gakuin University Kobe Japan Department of Haematology School of Medicine Cardiff University Cardiff UK

Flavonoids have been reported to possess strong antioxidant activities that moderate endothelial dysfunction and demonstrate protective effects on cardiovascular disease. Our previous studies confirmed that flavonoids, including hesperidin, naringin and nobiletin, inhibited thrombogenesis and hypertension in stroke prone spontaneously hypertensive rats (SHRSP) by protecting the endothelium from the adverse effects of free radical formation. We have now further investigated the protective effects of myricetin and hesperidin on cerebral thrombosis and atherogenesis in apolipoprotein E (apoe) and lowdensity lipoprotein receptor (LDLR) deficient (apoe-/- and Ldlr-/- double knockout) mice. Three groups of mice were fed high fat diet alone and high fat diet mixed with myricetin (100 mg/kg/day and 200 mg/kg/day) or glucosyl hesperidin (G-hesperidin;250 mg/kg/day and 500 mg/kg/day) for 8 weeks. There were no differences in body weight related to administration of the flavonoids. Thrombotic tendency was assessed using a He-Ne laser technique in the murine cerebral pial vessels. In addition, atherogenesis was quantified histologically after dissection of the aorta from each mouse and staining with Oil Red O solution. The percentages of stained area to whole area of dissected aorta were calculated as indices of anti-atherogenic activity. Both myricetin and G-hesperidin significantly inhibited thrombogenesis in vivo and significantly inhibited atherogenesis compared to control mice (p < 0.001). These findings demonstrated that daily intake of myricetin and hesperidin suppressed the development of atherogenesis and thrombogenesis, possibly associated with the potent antioxidant effects of the flavonoids.

关键词： Myricetin Hesperidin Atherosclerosis apoe-/- and Ldlr-/- Mice Thrombosis

apoe-/-小鼠动脉粥样斑块的形成及丹皮酚干预作用

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ApoE-/-小鼠动脉粥样斑块的形成及丹皮酚干预作用

作者：胡文君安徽中医药大学

学位级别：硕士

动脉粥样硬化(Atherosclerosis,AS)是常见的一种血管病变,根据病变的发展过程可将其分脂纹和脂斑、纤维斑块、粥样斑块和粥样斑块的继发性变化等时期。病变起始阶段机体受到促动脉粥样硬化因子的作用,引起内皮细胞炎症应激和氧化应激,... 详细信息

动脉粥样硬化(Atherosclerosis,AS)是常见的一种血管病变,根据病变的发展过程可将其分脂纹和脂斑、纤维斑块、粥样斑块和粥样斑块的继发性变化等时期。病变起始阶段机体受到促动脉粥样硬化因子的作用,引起内皮细胞炎症应激和氧化应激,进而诱导单核细胞粘附,形成早期脂纹斑;单核细胞进一步迁入内膜层分化为泡沫细胞与异常增殖并穿过内弹力膜的平滑肌细胞累积组成纤维斑块;随着疾病进展,斑块表面由弹性蛋白和纤维胶原构成纤维帽,包裹着巨噬细胞、细胞碎片以及脂质积累形成的糜粥样物质,俗称粥样斑块。在动脉粥样硬化发生发展的整个过程中,血脂异常、炎症与氧化应激均具起到重要作用。丹皮酚(Paeonol,Pae)是从是毛茛科植物牡丹Paeonia Suffruticoas Andr.的干燥根皮及萝摩科植物徐长卿Cynanchum paniculatum(Bge.)Kitag.的干燥根及根茎中提取的主要活性成分之一。现代医学研究表明,Pae具有抗炎、降脂、抗动脉粥样硬化、抗血栓等药理作用,apoe小鼠为理想的动物模型但其动脉粥样硬化血管斑块发生发展的过程及Pae对其影响的研究未见报道,尚需进一步探究。目的:本研究通过复制apoe小鼠脂质条纹期、纤维斑块期和粥样斑块期动脉粥样硬化模型,研究动脉粥样硬化不同病变时期的特点,同时观察血脂、炎症及氧化应激的变化,阐明Pae抗动脉粥样硬化的主要作用特点及作用途径,为Pae抗动脉粥样硬化提供依据。方法:高脂饮食建立apoe小鼠动脉粥样硬化模型;H&E、油红O、Masson染色观察动脉粥样硬化不同病变期主动脉病理形态变化及Pae干预作用;全自动生化分析仪检测血清TC、TG、HDL-C及LDL-C水平及Pae干预作用;ELISA法检测TNF-α、IL-6、ox-LDL的表达水平及丹皮酚的干预作用,Western Blotting技术检测MMP-9、VCAM-1的表达及Pae干预作用;TBA法检测MDA含量及Pae干预作用;WST-8法检测SOD活力及Pae干预作用。结果:1不同病变程度AS动物模型的建立及血脂、炎症以及氧化应激水平的变化1.1 apoe小鼠动脉粥样硬化不同时期主动脉病理形态变化apoe小鼠随机均分三组:模a组(M-a)、模b组(M-b)和模c组(M-c),分别采用高脂饲料喂养5、16和24周。高脂喂养5周时(M-a)动脉粥样硬化病变发生发展进入脂纹和脂斑时期,主动脉切片H&E染色可见大量泡沫细胞聚集形成脂纹,内皮隆起发生变形,油红O染色发现在轻微的脂质积累;高脂喂养16周后(M-b)病变发展形成纤维斑块,胸主动脉油红O染色阳性区域明显增多,H&E染色显示:M-b组斑块表面为一层厚实的由大量的VSMC及细胞外基质组成的纤维帽,之下含有不等量的增生的VSMC、巨噬细胞和两种泡沫细胞等,油红O染色结果显示血管脂质积累较M-a显著增加;喂养24周后(M-c)纤维斑块逐渐发展为粥样斑块,体式显微镜可见明显隆起于内膜表面的淡黄色斑块,主动脉油红O染色后阳性区域占据全部血管60%以上,血管横切面H&E染色结果显示:纤维帽趋于老化,深部含有大量不定型坏死物质,可见胆固醇结晶、钙化等,动脉内膜管腔比显著增加,油红O、Masson染色结果显示血管脂质积累显著增加,胶原纤维含量减少,斑块趋于不稳定。1.2血脂变化动态观察高脂饲料喂养模a组、模b组和模c组分别5、16和24周。摘眼球取全血,4000r/min,10min分离血清,检测小鼠血清中TG、TC、HDL-C和LDL-C的含量水平。结果显示,apoe小鼠动脉粥样硬化不同时期的血脂含量均显著提高。1.3炎症因子TNF-α、IL-6含量水平按照ELISA检测试剂盒说明书进行操作,在多功能酶标仪450 nm测定A值。模a组脂纹期血清TNF-α水平无显著变化;喂养16周进入纤维斑块期TNF-α表达水平明显提高;喂养24周后进入粥样斑块期TNF-α的表达较纤维斑块期显著提高;apoe小鼠动脉粥样硬化不同时期血清IL-6含量均显著提高;与脂纹期相比,疾病进展到纤维斑块期后IL-6表达显著增加。1.4主动脉VCAM-1、MMP-9蛋白表达水平取主动脉及其根部提取血管总蛋白,然后以β-actin作为对照内参,Western blotting技术检测蛋白的表达。apoe小鼠动脉粥样硬化不同时期VCAM-1及MMP-9蛋白表达均显著提高;与脂纹期相比,疾病进展到纤维斑块期后VCAM-1、MMP-9表达显著增加。1.5血清SOD活力及MDA、ox-LDL含量水平apoe小鼠动脉粥样硬化不同时期血清ox-LDL含量均显著提高;动脉粥样硬化发展进入粥样斑块期时ox-LDL表达大幅度提高。apoe小鼠动脉粥样硬化不同时期血清SOD活力显著下降,尤其是纤维斑块与粥样斑块期;不同时期血清MDA含量

关键词：丹皮酚 apoe-/- 动脉粥样硬化炎症脂质氧化应激

通心络联合阿托伐他汀、阿司匹林(ATS)对apoe-/-小鼠动脉粥样硬化早期干预及机制研究

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通心络联合阿托伐他汀、阿司匹林(ATS)对ApoE-/-小鼠动脉粥样硬化...

作者：王磊河北医科大学

学位级别：硕士

目的：动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)是多种心脑血管事件的主要病理基础，涉及脂质代谢紊乱、内皮功能损伤、凝血机制紊乱等。因此针对AS多因素参与的复杂病理过程，提出联合用药干预的治疗策略—阿托伐他汀+通心络+阿司匹林联用... 详细信息

目的：动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)是多种心脑血管事件的主要病理基础，涉及脂质代谢紊乱、内皮功能损伤、凝血机制紊乱等。因此针对AS多因素参与的复杂病理过程，提出联合用药干预的治疗策略—阿托伐他汀+通心络+阿司匹林联用“金三角”方案(ATS方案)。本研究采用高脂饮食喂养apoe小鼠复制AS模型，探讨ATS方案在防治AS中的作用，揭示三种药物联合应用时的疗效优势及作用机制，从而为缺血性心脑血管病的临床防治提供优选方案。方法： 1高脂致apoe小鼠AS血管形态、血脂改变及ATS干预作用 140只apoe小鼠随机分为：①模型组;②阿托伐他汀组(ATO);③阿司匹林组(ASP);④通心络组(TXL);⑤ATO+ASP组(A+A);⑥ATS低剂量组(ATS-L);⑦ATS高剂量组(ATS-H)，每组20只，高脂饲料喂养同时灌胃给药;另选同系C57BL/6J小鼠作为正常对照组，给予普通饲料;12周后禁食12h，眼底静脉丛取血，分离血清，酶比色法检测血清TC、TG、HDL、LDL水平;酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清COX-1水平;应用光镜和透射电镜观察主动脉病理形态及超微结构变化;油红O染色观察主动脉粥样硬化程度及斑块内脂质沉积。 2ATS对apoe小鼠内皮功能的影响实验造模、分组、给药及取材方法同前，实验末，采用硝酸还原酶法检测血清NO水平;羟胺法测定血清SOD活力;ELISA法检测血清hs-CRP、ox-LDL;免疫组化方法检测主动脉ET-1及巨噬细胞(Mac-3)阳性表达;Western blot检测主动脉COX-2、ICAM-l、VCAM-l、MCP-1、GM-CSF蛋白的表达。 3ATS对apoe小鼠AS主动脉NF-κB信号通路的影响实验造模、分组、给药及取材方法同前，实验末，Western blot检测小鼠主动脉组织IκKβ、IκBa、p-IκBa及NF-κBp65的蛋白表达水平;实时定量PCR(RT-PCR)检测小鼠主动脉IκKβ、IκBa、NF-κBp65的mRNA表达变化。结果： 1高脂致apoe小鼠血管形态、血脂改变及ATS干预作用 1.1主动脉形态与超微结构观察：模型组内皮下及中膜大量泡沫细胞堆积，管壁增厚，斑块形成明显;电镜显示内皮细胞脱落，线粒体、内质网空泡化，胞间连接破坏，内皮下间隙增宽，中膜平滑肌胞浆内可见大量的脂滴和胆固醇结晶。各用药组上述病理损伤均可见不同程度的减轻，其中ATS-H组病损明显减轻，泡沫细胞数量明显减少，斑块明显消退，内皮及平滑肌细胞超微结构明显改善，优于模型组及其他用药组。 1.2主动脉油红O染色结果：模型组主动脉弹性较差，肉眼可见大量红色斑点状大小不等斑块，斑块稳定性差易脱落，光镜下可见大量红色中性脂滴存在。各用药组主动脉红色点状斑块均有不同程度的减少且稳定性较好，斑块内红色脂滴减少，其中ATS-H组主动脉红色点状斑块明显减少，斑块稳定不易脱落，斑块内红色脂滴明显减少，优于模型组及其他用药组。 1.3血脂测定结果：与正常组比较，模型组血清CHO、TG、LDL水平均明显升高(Papoe小鼠内皮功能的影响 2.1血清NO测定结果：与正常组比较，模型组血清NO水平明显降低(P＜0.01)。与模型组比较，除ASP组外，TXL、ATO组血清NO水平均明显升高(P<0.01，P<0.05)，两组间比较无显著性差异(P＞0.05);ATS两剂量组血清NO水平均高于ATO、TXL及A+A组(P<0.05或P<0.01)，两剂量组间比较无显著性差异(P＞0.05)。 2.2主动脉ET-1的阳性表达：正常组主动脉内皮细胞ET-1微弱阳性染色。

关键词： apoe-/- 动脉粥样硬化内皮保护氧化应激炎性反应 NF-κB 脉络学说通心络

血管内皮细胞中Brg1缺乏对血管紧张素Ⅱ诱导的apoe-/-小鼠腹主动脉瘤形成的影响

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血管内皮细胞中Brg1缺乏对血管紧张素Ⅱ诱导的ApoE-/-小鼠腹主动...

作者：邵阳海南医学院

学位级别：硕士

背景和目的:内皮细胞源性分泌因子通过影响其他细胞的行为而在维持机体稳态中发挥关键的作用。当这些因子失调时,可能会导致机制生理完整性受到破坏,并促进许多不同组织和器官的疾病发生。腹主动脉瘤(AAA)是一种影响人类健康的退行性疾... 详细信息

背景和目的:内皮细胞源性分泌因子通过影响其他细胞的行为而在维持机体稳态中发挥关键的作用。当这些因子失调时,可能会导致机制生理完整性受到破坏,并促进许多不同组织和器官的疾病发生。腹主动脉瘤(AAA)是一种影响人类健康的退行性疾病,对于他的很多发病机制目前尚不清楚。在目前研究中,我们探讨了内皮细胞中的一种染色质重塑蛋白(Brahma-related gene 1,Brg1)的靶向缺失如何影响由血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)诱导的apoe基因敲除(apoe)小鼠AAA的发病机制。实验方法:通过将纯合的apoe-/-小鼠与Brg1基因敲除小鼠进行配繁杂交,从子代中获得纯合稳定的Brg1;apoe基因双敲除(DKO)小鼠,进行后续实验分组研究。通过AngⅡ诱导AAA小鼠模型,将8～10周龄的雄性apoe小鼠10只和8～10周龄的雄性(DKO)小鼠,喂养1周适应后分别分为WT组和KO组2组,每组10只。首先提前配置好Ang II微型渗透泵:将Ang II粉末溶解于无菌0.9%盐水中,并根据动物体重(200ng/kg/min输注速率,持续28天)装入泵中,并且现配现用。在WT组和KO组小鼠背部肩胛间皮下手术植入已预装AngⅡ的缓释泵,持续释放AngⅡ(1000ng·kg-1·min-1),术后饲养4周。四周后应用多普勒超声仪检测小鼠血管直径的改变;摘取血管,拍照并进行组织学分析。血管组织经脱水、包埋、切片处理后,进行弹性纤维染色(Elastic tissue fiber Van Gieson,EVG)及HE染色,染色后用倒置显微镜进行镜下拍照分析,观察WT组与KO组之间血管壁的破坏程度,并进行组织学分析和统计。主要结果:***;Brg1(DKO)基因双敲除(DKO)小鼠模型的构建情况1.1小鼠的基因型鉴定结果:F2代时,所得子代小鼠中12号小鼠为apoe基因缺失,且Brg1基因也缺失,因此这只小鼠为apoe;Brg1双敲除(DKO)小鼠。通过鉴定,确定apoe;Brg1(DKO)小鼠构建成功。1.2 apoe;Brg1(DKO)小鼠繁育结果:后代中可以较稳定的保持杂交所产生的稳定基因型,为实验小鼠模型提供保障。2.内皮特异性Brg1基因的缺失对AngⅡ诱导的apoe小鼠腹主动脉瘤的解剖学的影响:小鼠解剖取出腹主动脉,评估显示WT组小鼠腹主动脉明显增大,提示有AAA的发生。相比之下,KO组小鼠主动脉的扩张显著下降,且AAA的发生率要低于WT组。3.内皮特异性Brg1基因的缺失对AngⅡ诱导的apoe小鼠腹主动脉瘤在超声心动图测量血管直径的影响:WT组小鼠比KO组小鼠的血管直径要明显增大,统计图为两组小鼠血管直径的统计分析,可以看出KO组小鼠导致的主动脉直径相比于WT组而言,直径减值约为11%(*Papoe小鼠腹主动脉瘤对血管染色的影响4.1对HE染色的影响:染色实验结果可以看出,KO组小鼠相比于WT组小鼠血管中间层的破坏程度明显减轻。4.2对血管弹性纤维染色的影响:染色结果显示:KO组小鼠相比于WT组小鼠的弹性纤维蛋白完整性要好得多;病理分级也提示WT小鼠的弹性蛋白断裂比KO小鼠更严重,弹性纤维蛋白的统计分析表明,KO组小鼠的弹性纤维蛋白破坏程度相比于WT组要明显减轻(*Papoe;Brg1双敲除(DKO)小鼠,为后续的实验提供了有力的保障。在由AngⅡ诱导的apoe小鼠腹主动脉瘤(AAA)模型中,内皮细胞Brg1基因条件性缺失可以降低AAA的发生率,减轻主动脉直径的扩张,以及减轻血管纤维蛋白的损伤程度,从而延缓AngⅡ诱导apoe小鼠AAA的发生发展。所以从表观遗传学的角度可以得出Brg1基因可能对AAA的形成有着一定的密切关系,且可能是促进其发展的作用。其中具体的发病机制还有待进一步的研究证实。

关键词： Brg1 血管内皮细胞腹主动脉瘤 apoe-/- AngⅡ 表观遗传学

瑞舒伐他汀对apoe-/-小鼠心肌、主动脉SIRT1信号通路的影响

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瑞舒伐他汀对ApoE-/-小鼠心肌、主动脉SIRT1信号通路的影响

作者：刘莹济南大学

学位级别：硕士

目的1.通过高脂饲养apoe-/-小鼠，观察小鼠心脏是否受到氧化应激损伤和SIRT1、p-FOXO3a蛋白在心肌中的表达变化，及瑞舒伐他汀对该通路的影响。2.通过高脂饲养apoe-/-小鼠，观察NLRP3炎性体与SIRT1蛋白在小鼠主动脉粥样硬化斑块中的表... 详细信息

目的1.通过高脂饲养apoe-/-小鼠，观察小鼠心脏是否受到氧化应激损伤和SIRT1、p-FOXO3a蛋白在心肌中的表达变化，及瑞舒伐他汀对该通路的影响。2.通过高脂饲养apoe-/-小鼠，观察NLRP3炎性体与SIRT1蛋白在小鼠主动脉粥样硬化斑块中的表达及瑞舒伐他汀的干预作用，初步探究脂质负荷、炎症发应、动脉粥样硬化之间的关系。方法随机选取10只健康雄性C57BL/6J小鼠作为对照组，给予普通饮食;同时选取同品系apoe-/-健康雄性小鼠20只，随机分为模型组和干预组，每组各10只，均给予高脂饲料喂养，干预组给予瑞舒伐他汀悬液灌胃，模型组给予等量生理盐水灌胃。连续喂养16周，所有小鼠处死，全自动生化仪检测血清血脂，硫代巴比妥酸法及NBT法检测心脏组织匀浆中MDA、SOD含量。将心脏、主动脉组织做病理切片，HE染色观察各组小鼠心肌细胞形态变化、主动脉斑块形态，WesternBlot法检测各组小鼠心肌细胞SIRT1、p-FOXO3a蛋白的表达，及主动脉NLRP3、Caspase-1蛋白含量。免疫组化法检测各组小鼠心肌SIRT1蛋白、主动脉粥样斑块SIRT1、Bcl-2蛋白的表达。结果1.与对照组相比，模型组血清TC、TG、LDL-C含量明显升高(Papoe-/-小鼠心脏易发生氧化应激损伤，瑞舒伐他汀可通过上调SIRT1、p-FOXO3a保护心脏免受氧化应激损伤。2.高脂饮食诱导下的apoe-/-小鼠动脉粥样斑块内胆固醇结晶沉积可激活NLRP3炎性体通路及其下游Caspase-1，炎性体使SIRT1失活，导致血管壁细胞易发生损伤;瑞舒伐他汀可通过显著调脂作用减少胆固醇结晶在动脉壁的沉积，从而抑制NLRP3炎性体通路，上调SIRT1，增加抗凋亡蛋白，发挥抗AS作用。***1蛋白在小鼠体内多器官表达，发挥抗炎、抗氧化应激的保护作用。

关键词：动脉粥样硬化 SIRT1 NLRP3 apoe-/- 瑞舒伐他汀

TLR4/NF-κB信号通路在振动运动对apoe-/-小鼠动脉粥样硬化中的作用

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TLR4/NF-κB信号通路在振动运动对ApoE-/-小鼠动脉粥样硬化中的作...

作者：武鹤锦州医科大学

学位级别：硕士

目的通过对动脉粥样硬化饮食诱导的apoe小鼠进行振动运动干预,观察振动运动对小鼠动脉粥样硬化的影响及可能的机制。方法1、选用健康雄性8周apoe小鼠32只,随机分为2组:正常饮食组(16只),动脉粥样硬化饮食组(16只),分别给予普通及动脉粥... 详细信息

目的通过对动脉粥样硬化饮食诱导的apoe小鼠进行振动运动干预,观察振动运动对小鼠动脉粥样硬化的影响及可能的机制。方法1、选用健康雄性8周apoe小鼠32只,随机分为2组:正常饮食组(16只),动脉粥样硬化饮食组(16只),分别给予普通及动脉粥样硬化饲料喂养8周。8周后,正常饮食组的小鼠随机分为两组:正常对照组(NC组,8只)、正常振动组(NV组,8只),AS组随机分为两组:AS对照组(AC组,8只)、AS振动组(AV组,8只)。对NV组和AV组两组小鼠进行振动干预,振动模式为:频率15HZ,振幅峰值2.0mm,时间为30min/次,1次/天,6d/周,周期12周。2、12周振动实验结束后,称量各组小鼠体重,酶法检测血清HDL和LDL含量,ELISA方法检测血清ox-LDL和VLDL含量,通过油红O染色、HE染色和Massion染色观察主动脉粥样斑块表面积、泡沫细胞和胶原纤维。Western Blot检测主动脉TLR4/NF-κB信号通路中TLR4、MyD88、NF-κB、IL-1、IL-6的蛋白半定量表达。结果1、各组apoe/小鼠体重、血脂:12周振动运动结束后,各组小鼠体重无明显变化,差异无统计学意义。与NC组相比,AC组血清HDL明显升高,差异有统计学意义(Papoe/小鼠主动脉油红O染色:与NC组相比,AC组斑块面积明显增多,差异有统计学意义(Papoe/小鼠主动脉HE染色:与NC组相比,AC组斑块内泡沫细胞明显增多,斑块内坏死结晶增多,主动脉内膜明显增厚。NV组主动脉内膜较光滑,仅有突起。与AC组相比,AV组斑块内泡沫细胞减少,坏死核心减少。4、各组apoe/小鼠主动脉Massion染色:与NC组相比,AC组斑块内胶原纤维减少。NV组胶原纤维增多。与AC组相比,AV组斑块中胶原纤维增加。5、各组apoe/小鼠主动脉TLR4/NF-κB通路蛋白Western Blot表达:与NC组相比,AC组主动脉组织表达TLR4、MyD88、IL-6明显增多,差异有统计学意义(P<0.01,P<0.001),NF-κB、IL-1无明显变化,差异无统计学意义。NV组NF-κB明显减少,差异有统计学意义(P<0.001),TLR4、MyD88、IL-1、IL-6无明显变化,差异无统计学意义。与AC组相比,AV组小鼠主动脉组织表达TLR4、NF-κB、MyD88、IL-1、IL-6明显降低,差异具有统计学意义(P<0.01,P<0.001)。结论振动运动可以减少小鼠血清中LDL、VLDL、ox-LDL及主动脉斑块面积,振动运动通过抑制TLR4/NF-κB信号通路延缓动脉粥样硬化的病变进展。

关键词：振动运动 AS apoe-/- TLR4 NF-κB

apoe^(-/-)母体孕期高脂高胆固醇饮食对子代成年鼠动脉粥样硬化的影响

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局解手术学杂志 2010年第6期19卷 459-461页

作者：章磊谢彩虹唐欢袁静曾本华焦静魏泓西南大学生命科学学院重庆400715 第三军医大学基础医学部实验动物学教研室重庆400038

目的研究母体孕期高脂高胆固醇饮食对子代成年鼠动脉粥样硬化的发生影响。方法 apoe-/-孕鼠分为高脂高胆固醇饮食组(G组)和普通饮食组(P组),G组雄性子代成年鼠分为高脂高胆固醇饮食组(G-G)和普通饮食组(G-P),P组子代雄性成年鼠继续喂养... 详细信息

目的研究母体孕期高脂高胆固醇饮食对子代成年鼠动脉粥样硬化的发生影响。方法 apoe-/-孕鼠分为高脂高胆固醇饮食组(G组)和普通饮食组(P组),G组雄性子代成年鼠分为高脂高胆固醇饮食组(G-G)和普通饮食组(G-P),P组子代雄性成年鼠继续喂养普通饲料(P-P),60 d后检测子代成年鼠总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)和低密度脂蛋白(LDL)浓度,HE染色观察血管形态学变化及动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)斑块形成情况。结果 G-G组和G-P组的TC、TG、LDL和HDL浓度较P-P组明显升高,且与P-P组相比TC浓度存在显著性差异(P<0.05),TG、LDL和HDL浓度存在极显著性差异(P<0.01);P-P组无AS斑块形成,G-G组与G-P组均有AS斑块形成,前者斑块形成率及斑块面积与血管管腔面积之比(PA/LA)都高于后者,两组PA/LA存在极显著性差异(P<0.01)。结论母体孕期高脂高胆固醇饮食对子代成年鼠动脉粥样硬化的发生具有重要影响。

关键词： apoe-/- 母体高脂高胆固醇动脉粥样硬化动脉粥样硬化斑块