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angptl4基因及缺失突变体对肝癌细胞生长的影响

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肿瘤 2006年第3期26卷 219-223页

作者：王春艳李锦军张锋锐葛超万大方顾健人复旦大学上海医学院上海200032 上海市肿瘤研究所癌基因及相关基因国家重点实验室上海200032

目的:探讨angptl4基因及其缺失突变体对肝癌细胞SMMC-7721生长的影响。方法:构建angptl4基因全长及其功能结构域缺失突变体的融合表达载体,即angptl4-GFP-N1、angptl4-del1-GFP-N1、angptl4-del2-GFP-N1、angptl4-del3-GFP-N1,脂质体法将EGFP-N1空载体、angptl4基因及其缺失突变体分别转染肝癌细胞SMMC-7721,G418筛选,建立稳定细胞系,用MTT试验法、细胞集落形成试验检测细胞体外生长活性和增殖能力;流式细胞仪检测angptl4基因对细胞凋亡的影响;裸鼠移植瘤试验检测转染细胞的体内成瘤特性。结果:angptl4基因及其缺失突变体体外对肝癌细胞SMMC-7721的生长、集落形成具有明显的抑制作用(均为Pangptl4全长基因及其缺失突变体angptl4-del1-GFP-N1和angptl4-del2-GFP-N1均对SMMC-7721细胞体内成瘤有明显抑制作用(均为Pangptl4全长基因及其缺失突变体的SMMC-7721细胞的细胞凋亡发生率与转染空载体组相比没有明显差别(均为P>0.05)。结论:angptl4基因及其缺失突变体对肝癌SMMC-7721细胞体内、外生长均具有明显抑制作用,但该抑制作用不是通过促进细胞凋亡实现的。

关键词：肝细胞癌 angptl4 突变 SMMC-7721细胞

angptl4基因对大鼠胶质瘤细胞系C6血管通道形成的影响

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肿瘤 2002年第2期22卷 87-89,I002页

作者：朱洪新李锦军杨艳华万大方顾健人上海市肿瘤研究所癌基因及相关基因国家重点实验室上海200032 中国科学院上海生物工程中心

目的　研究angptl4基因对C6细胞形成血管通道的影响。方法　将angptl4蛋白进行原核表达 ,用MTT试验观察angptl4对C6细胞增殖的影响 ,用体外迁移试验 ,体外侵袭试验和体外管状形成试验等体外血管新生研究模型观察angptl4基因对C6细胞形... 详细信息

目的　研究angptl4基因对C6细胞形成血管通道的影响。方法　将angptl4蛋白进行原核表达 ,用MTT试验观察angptl4对C6细胞增殖的影响 ,用体外迁移试验 ,体外侵袭试验和体外管状形成试验等体外血管新生研究模型观察angptl4基因对C6细胞形成血管通道的影响。结果　angptl4对C6细胞的增殖没有显著性作用 ;angptl4基因可促进C6细胞的体外迁移 ,侵袭和管状形成。结论　angptl4能够促进C6细胞形成血管通道。

关键词： angptl4 血管新生恶性胶质瘤 C6细胞血管通道

angptl4 facilitates the symbiosis between fusobacterium nucleatum and colorectal cancer cells bt promoting glycolysis

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ANGPTL4 facilitates the symbiosis between fusobacterium nucl...

短链脂肪酸通过angptl4、angptl6分子抑制3T3-L1前脂肪细胞分化成熟及脂肪储存

2021年中国肿瘤标志物学术大会暨第十五届肿瘤标志物青年科学家论坛

作者： Xin Zheng Rui Liu Chenchen Zhou Haopeng Yu Wanyi Luo Jianhui Zhu Jiaxin Liu Zhe Zhang Na Xie Xian Peng Xin Xu Lei Cheng Quan Yuan Canhua Huang Xuedong Zhou State Key Laboratory of Oral Diseases & National Clinical Research Center for Oral Diseases West China Hospital of Stomatology Sichuan University West China Biomedical Big Data Center West China Hospital/School of Medicine Sichuan University State Key Laboratory of Biotherapy and Cancer Center West China Hospital and West China School of Basic Medical Sciences & Forensic Medicine Sichuan University

Objective: Fusobacterium nucleatum is linked to the development, metastasis and chemoresistance of colorectal cancer(CRC). Numerous clinical and animal studies reveals an enrichment of F. nucleatum in the tumor tissue compared with adjacent normal tissue. Nonetheless, the mechanism underlies the colonization and persistence of F. nucleatum in CRC tissue is not fully ***: The mechanism of how F. nucleatum stimulates glycolysis activity of CRC cells and facilities its own colonization was investigated in vitro and confirmed with the Cancer Genome Atlas(TCGA)datasets, clinical tissues, and a xenograft model. The relationship between histone acetylation,angptl4 induction, glycolysis activity of CRC cells and F. nucleatum persistence were further elucidated in vitro and in ***: We demonstrated that F. nucleatum infection remarkably promoted glucose uptake and glycolysis activity in CRC cells by elevating the angptl4 expression in vitro and in vivo, which were necessary for the colonization of F. nucleatum itself. Furthermore, overall increased acetylation of histone H3 lysine 27 was observed in F. nucleatum infected CRC cells and clinical tumors, which was specifically responsible for the corresponding transcriptional regulation of ***: This study suggests the metabolic reprogramming of CRC cells is essential for the persistence of F. nucleatum. By interfering angptl4-mediated glycolysis enhancement of CRC cells, the *** colonization and its tumor-promoting effects could be eradicated in CRC patients.

关键词： Fusobacterium nucleatum colorectal cancer glycolysis metabolic reprogramming histone acetylation angptl4

来源： cnki会议评论

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营养学报 2020年第1期42卷 49-55,67页

作者：郭静卢宗亮王贺朱明星吴长蓬张梦媛许红霞陆军军医大学大坪医院临床营养科重庆400042

目的研究短链脂肪酸(short chain fatty acids,SCFAs)是否直接影响3T3-L1前脂肪细胞的分化成熟及脂肪储存,以及该过程中血管生成素样蛋白4(angioprotein-like protein 4,angptl4)和血管生成素样蛋白6(angioprotein-like protein 6,angptl6)分子mRNA和蛋白的表达变化,探讨SCFAs与脂肪细胞成熟及脂肪储存过程中angptl4和angptl6表达的相互关系。方法体外培养3T3-L1前脂肪细胞,光镜及油红O染色观察SCFAs(乙酸或丙酸)干预对脂肪细胞分化成熟及脂滴形成的影响;并在诱导过程中(第0、4、8、12日)分别采用Real-time PCR和Western blot检测angptl4、angptl6的mRNA和蛋白表达水平。si-RNA转染技术检测是否angptl4参与了乙酸和丙酸对脂肪细胞分化成熟的作用。结果光镜及油红O染色显示2 mmol/L乙酸或4 mmol/L丙酸干预明显抑制3T3-L1细胞的分化成熟及脂滴形成;在3T3-L1细胞分化成熟过程中,angptl4、angptl6的mRNA及蛋白表达随细胞成熟逐步下调;乙酸和丙酸处理组,细胞第8日和12日时angptl4及angptl6 mRNA水平及蛋白水平较对照组均显著升高(Pangptl4 si-RNA转染削弱了乙酸及丙酸对前脂肪细胞分化成熟的抑制。结论乙酸和丙酸能抑制3T3-L1前脂肪细胞的分化成熟及脂肪储存,其机制可能经由angptl4及angptl6介导。

关键词：短链脂肪酸肥胖 angptl4 angptl6 3T3-L1细胞

angptl4、RANKL在RA患者血清及关节液中的表达及其相关性研究

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ANGPTL4、RANKL在RA患者血清及关节液中的表达及其相关性研究

作者：王玉梅山西医科大学

学位级别：硕士

目的:测定类风湿关节炎(RA)患者关节液及血清中核因子-κB受体活化因子配体(RANKL)及血管生成素样蛋白4(angptl4)的表达水平,探讨二者在RA患者疾病进展中可能存在的作用。方法:血清收自2016年1月至9月山西医科大学第一医院门诊及住院部... 详细信息

目的:测定类风湿关节炎(RA)患者关节液及血清中核因子-κB受体活化因子配体(RANKL)及血管生成素样蛋白4(angptl4)的表达水平,探讨二者在RA患者疾病进展中可能存在的作用。方法:血清收自2016年1月至9月山西医科大学第一医院门诊及住院部确诊的RA患者67例,入选的RA患者诊断均符合2010年ACR/EULAR的RA分类标准,并根据DAS28评分标准将RA患者分为高度活动组(DAS28>5.1)、中度活动组(3.2angptl4、RANKL的表达水平,分析angptl4、RANKL在RA患者疾病活动中可能存在的作用及二者与各临床指标的相关性。采用独立样本t检验分析关节液中angptl4、RANKL在RA、OA中的差异、Mann-Whitney U检验分析血清中angptl4、RANKL在RA组、OA组与健康组中的差异、Kruskal Wallis H检验分析RA患者血清中angptl4、RANKL在各活动组间中的差异、Person相关性分析RA患者血清中angptl4、RANKL与各疾病活动指标的相关性。结果:***患者血清中angptl4、RANKL的表达水平[(5.89±2.90)ng/ml,(198.14±132.3)pg/ml]显著高于OA组[(2.97±0.86)ng/ml,(82.32±19.40)pg/ml]及健康组[(2.87±0.99)ng/ml,(81.51±21.30)pg/ml](Z值分别为:-5.72,-5.801;-5.387,-5.125;P值均小于0.05);***4、RANKL在RA患者的高度活动组[(8.18±3.81)ng/ml,(309.47±162.25)pg/ml]与中度活动组[(5.62±1.39)ng/ml,(191.36±63.43)pg/ml]、高度活动组与低缓组[(4.05±0.77)ng/ml,(102.03±34.22)pg/ml]、中度活动组与低缓组之间的表达水平有显著差异(H值分别为:11.082,9.976;29.511,30.708;19.485,23.483;P值均小于0.05);***患者血清中angptl4与RANKL的表达水平呈正相关(r=0.979,P465,0.444;0.624,0.634;0.288,0.295;0.722,0.740;0.683,0.726;0.682,0.727;P值均小于0.05);***患者关节液中angptl4、RANKL的表达水平;[(7.68±5.41)ng/m,(296.93±254.48)pg/ml]显著高于OA组[(2.45±0.50)ng/m,(80.76±24.06)pg/ml](t=3.021,t=2.658;P值均小于0.05)。结论:***4、RANKL在RA患者血清中较OA及健康人群明显升高,提示二者可能作为促炎因子,促进RA患者的免疫炎症反应过程,进而促进患者的骨质破坏,加重关节畸形。***患者不同疾病活动组间angptl4、RANKL在血清中的差异有统计学意义,且二者分别与ESR、CRP、关节肿胀数、关节压痛数、DAS28评分、年龄、病程呈正相关,提示二者可能促进RA患者病情的发生发展过程,反映病情活动。***患者关节液中angptl4、RANKL的表达水平显著高于OA组,提示二者在RA患者的可能作为促炎因子,促进骨破坏,加重关节畸形。

关键词：类风湿关节炎 angptl4 RANKL 相关性

angptl4通过CDH5促进卵巢癌转移及血管生成

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ANGPTL4通过CDH5促进卵巢癌转移及血管生成

作者：刘银萍南京医科大学

学位级别：硕士

研究背景与目的卵巢癌是致死率最高的妇科恶性肿瘤,也是女性癌症死亡的第五大原因。目前卵巢癌的诊疗仍然是一个全球性问题,通常确诊时即为晚期,到目前为止尚无有效的治疗或筛查策略。与其他癌症相似,转移是卵巢癌复发和化疗耐药的主要... 详细信息

研究背景与目的卵巢癌是致死率最高的妇科恶性肿瘤,也是女性癌症死亡的第五大原因。目前卵巢癌的诊疗仍然是一个全球性问题,通常确诊时即为晚期,到目前为止尚无有效的治疗或筛查策略。与其他癌症相似,转移是卵巢癌复发和化疗耐药的主要原因。高级别浆液性卵巢癌具有更复杂的分子病理表型。进一步研究其转移的分子机制,为卵巢癌的复发耐药性和个体化治疗提供新的临床思路。angptl4(血管生成素蛋白样4)属于与血管生成素具有结构相似性的蛋白质超家族。已被证明在多种生理过程中起关键作用,包括作为脂质和葡萄糖代谢的重要调节剂。越来越多的研究揭示了angptl4在多种肿瘤中高表达具有刺激肿瘤血管生成以及促进肿瘤进展功能。2011年癌症基因组图谱和澳大利亚卵巢癌研究协会基于基因表达鉴定了高级别浆液性卵巢癌(High-grade serous ovarian cancer,HGSC)的四种亚型:分化型,免疫反应型,间质性和增殖型,其中间质性预后最差,而angptl4是间质性卵巢癌的标志物之一。但angptl4在卵巢癌发生发展中的作用尚不清楚。在本研究中,我们明确了angptl4在卵巢癌中的临床意义和生物学作用。方法通过高通量测序技术,免疫组化和定量实时聚合酶链反应(RT-PCR)分析angptl4在卵巢癌组织以及卵巢癌细胞株中的表达。使用表达angptl4sh RNA的慢病毒敲除angptl4以评估angptl4在卵巢癌细胞中的生物学功能。EDU实验评估细胞增殖能力,划痕实验以及transwell实验评估细胞迁移及侵袭能力。为了进一步验证angptl4促进肿瘤的转移和血管生成的能力,筛选构建angptl4稳定敲除的SKOV3细胞和对照组细胞通过腹腔注射注入5周龄裸鼠腹腔内,建立卵巢癌腹腔转移的移植瘤模型。种植四周后解剖小鼠,观察腹腔内肿瘤种植个数以及测量瘤体重量,以明确angptl4对卵巢癌细胞生长及腹腔转移能力的调控作用。福尔马林固定瘤体后,利用免疫组化染色检测CD31在瘤体中的表达情况.结果与卵巢癌原发灶相比,angptl4在转移灶中表达量更高,以及相对于正常卵巢组织,angptl4在卵巢癌组织中呈现高表达。此外,angptl4与CD31呈正相关,提示angptl4与人卵巢癌血管生成能力呈正相关.且angptl4过表达的卵巢癌患者预后更差。在SKOV3和HO8910细胞株中敲除angptl4的表达明显抑制了细胞迁移和侵袭能力。与SKOV3 sh angptl4细胞相比,从SKOV3正常对照组细胞收集的条件培养基具有更强的促进HUVEC细胞增殖,迁移,粘附和小管形成能力。同时,在HO8910细胞系中也发现了相同的现象。在体内实验中,与angptl4 KD组相比,对照组的肿瘤种植的个数,肿瘤重量和微血管密度显着增加。在SKOV3和HO8910细胞中敲除ANGPL4后,CDH5,p-AKT、MMP9和MMP2的水平显着下调。结论在本研究中,我们证明angptl4的过表达是卵巢癌预后差的独立危险因素。此外,我们首次证明了angptl4促进卵巢癌的侵袭、转移以及血管生成能力。我们的研究结果表明,angptl4是卵巢癌的发生发展的重要调控因素,同时也是卵巢癌诊断以及评估肿瘤进展的潜在的一个生物标志物。首次揭示了angptl4可能通过调节CDH5/AKT/MMP9/MMP2信号传导途径促进肿瘤转移以及刺激肿瘤血管生成,并且可能是卵巢癌治疗的潜在靶点

关键词： angptl4 卵巢癌血管生成 CDH5

angptl4基因的特性及在乳腺癌发生发展中的作用

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ANGPTL4基因的特性及在乳腺癌发生发展中的作用

作者：赵晶天津医科大学

学位级别：硕士

乳腺癌是妇女最常见的恶性肿瘤之一,严重危害着妇女的身心健康和生活质量,其发生发展伴随着一系列基因学的改变,因此探寻乳腺癌相关的新基因和阐明其作用机制成为当前乳腺癌研究的重要课题。 angptl4为血管生成素相关新基因,起初命... 详细信息

乳腺癌是妇女最常见的恶性肿瘤之一,严重危害着妇女的身心健康和生活质量,其发生发展伴随着一系列基因学的改变,因此探寻乳腺癌相关的新基因和阐明其作用机制成为当前乳腺癌研究的重要课题。 angptl4为血管生成素相关新基因,起初命名为pp1158,现已由人类基因组(The Human Genome Organisation, HUGO)统一命名为angptl4(angiopoietin-like 4)。该基因是全长基因,含1943bp,有完整的3’端和5’端,起始密码子ATG上游有一终止密码子TAG,起始翻译序列符合Kozak规律。开放阅读框含1218 bp,编码406个氨基酸,预计分子量为45.2 kDa。N端有疏水信号肽和Coiled-Coil结构域,C端有Fibrinogen样结构域,含有一糖基化位点和多个磷酸化位点。同源比较表明angptl4与人Ang2在氨基酸水平上具有42%的同源性。angptl4为一分泌蛋白,定位于人肿瘤中突变最频发区域—染色体19p13.3。本研究初步探讨angptl4与乳腺癌细胞生长的关系。克隆形成试验及细胞增殖活性测定表明angptl4过表达明显抑制T47D细胞的生长:转染angptl4的T47D细胞的克隆形成数明显低于对照组(pangptl4显著抑制T47D细胞的生长,一直持续到第七天(pangptl4的细胞较空载体组细胞的G期比例上升,S期比例下降,说明angptl4能够阻止细胞从G期进入到S期,使细胞周期发生阻滞,从而抑制T47D细胞的生长。然而,体内实验则显示angptl4过表达可促进肿瘤的发生,裸鼠成瘤实验显示

关键词：血管生成素 angptl4 乳腺癌肿瘤形成过表达

angptl4对苯肾上腺素诱导的心肌纤维化的调控

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实用医学杂志 2017年第12期33卷 1939-1942页

作者：王立娟刘晨许元文中山大学附属第一医院惠亚医院广东省惠州市516000 中山大学附属第一医院广州市510080

目的:探讨angptl4对苯肾上腺素(PE)诱导的心肌纤维化的调控作用。方法:应用PE诱导乳鼠心肌纤维化;通过小干扰RNA转染沉默心肌成纤维细胞angptl4表达,应用Western blot验证沉默效率;CCK8检测心肌成纤维细胞增殖效率;荧光定量PCR检测胶原... 详细信息

目的:探讨angptl4对苯肾上腺素(PE)诱导的心肌纤维化的调控作用。方法:应用PE诱导乳鼠心肌纤维化;通过小干扰RNA转染沉默心肌成纤维细胞angptl4表达,应用Western blot验证沉默效率;CCK8检测心肌成纤维细胞增殖效率;荧光定量PCR检测胶原蛋白Ⅰ(Col1)、结缔组织生长因子(CT-GF)mRNA表达水平改变。结果:PE导致心肌成纤维细胞增殖效率增加,促进Col1及CTGF mRNA表达;ANG-PTL4蛋白沉默进一步促进心肌成纤维细胞增殖及Col1和CTGF mRNA表达。结论:angptl4可抑制PE诱导的心肌纤维化。

关键词：心肌纤维化苯肾上腺素 angptl4

angptl4在糖尿病肾病中的作用及其机制研究

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ANGPTL4在糖尿病肾病中的作用及其机制研究

作者：潘盼上海交通大学

学位级别：硕士

研究目的糖尿病肾病以早期持续增加的微量白蛋白尿和晚期进行性肾小球滤过率(GFR)的下降为主要特征。研究发现控制蛋白尿的排泄与肾脏的预后有着紧密的联系,而足细胞损伤在糖尿病患者蛋白尿发生中起到重要作用。因而,以足细胞为研究对... 详细信息

研究目的糖尿病肾病以早期持续增加的微量白蛋白尿和晚期进行性肾小球滤过率(GFR)的下降为主要特征。研究发现控制蛋白尿的排泄与肾脏的预后有着紧密的联系,而足细胞损伤在糖尿病患者蛋白尿发生中起到重要作用。因而,以足细胞为研究对象进行糖尿病肾病研究具有特殊意义。血管生成素样蛋白4(Angiopoietin-like protein,angptl4)是隶属于血管生成调节蛋白超家族的一种分泌蛋白,在氧化代谢、血管发生、细胞分化及肿瘤转移等方面具有重要作用。最近有研究发现,在足细胞相关肾病中,肾小球足细胞分泌的angptl4增加;此外,angptl4转基因大鼠表现为足细胞受损并且产生蛋白尿,提示angptl4可以诱导机体发生肾小球病变并且导致蛋白尿。然而,angptl4对足细胞的具体损伤表现及其进一步导致蛋白尿的具体机制尚不清楚。本研究拟通过动物实验和细胞基础实验探讨,在高糖情况下,angptl4对足细胞细胞骨架及其功能调控中的作用及可能的调控机制,并为以angptl4为靶点,研究糖尿病肾病预防和治疗的有效途径和新的药物靶点提供理论和实验依据。研究方法动物实验:STZ尾静脉注射诱导2型糖尿病大鼠模型,12周时选取正常对照组大鼠(10只),DM组大鼠(5只),检测血糖、24小时尿微量白蛋白,并进行组织形态学观察高糖下肾小球病理学改变,免疫荧光染色观察angptl4在肾小球中的定位,western blotting检测肾脏angptl4及相关蛋白表达改变。细胞实验:(1)足细胞同步化后分成:正常糖浓度组(5.6mmol/L葡萄糖),高糖浓度组(30 mmol/L葡萄糖),继续观察培养48h后,应用鬼笔环肽染色标记细胞骨架,观察高葡萄糖浓度对人足细胞细胞细胞骨架的影响。并且收集蛋白及RNA,q PCR检测足细胞angptl4表达改变,western blotting检测人足细胞angptl4及相关蛋白表达改变。(2)高糖刺激时间梯度,检测高糖状态下人足细胞系angptl4蛋白表达及分泌随时间的变化。(3)应用人重组angptl4蛋白对足细胞进行孵育,PI/Hoechst及caspase 3检测选取angptl4适宜浓度。足细胞同步化后予以对照抗体及angptl4或整合素α3β1中和抗体处理2h后,予以人angptl4重组蛋白100ng/ml,Western blotting检测angptl4、caspase3蛋白表达改变,鬼笔环肽染色观察angptl4蛋白对人足细胞细胞细胞骨架的影响。研究结果动物实验(1)SD大鼠一般资料显示,糖尿病组的血糖、24小时尿白蛋白均较对照组显著增加(P4)免疫荧光染色显示angptl4在肾小球足细胞中有表达,糖尿病组大鼠肾小球angptl4荧光强度较正常对照组显著升高(Pangptl4蛋白表达明显增加(P48h后,可见细胞内angptl4 mRNA表达增加(Pangptl4蛋白表达下降(P4h、48h和72h,在24h内,足细胞表达angptl4蛋白随着刺激时间延长而增加(P4h时,足细胞内检测到的angptl4蛋白含量明显降低(Pangptl4明显增加(Pangptl4蛋白0、10、50、100和1000ng/ml孵育人足细胞,随angptl4蛋白浓度增加,足细胞凋亡百分比增加(Pangptl4蛋白100ng/ml时,对足细胞的作用与葡萄糖30mmol/L相当。(4)采用angptl4中和抗体可以降低active cas

关键词： angptl4 糖尿病肾病足细胞蛋白尿