检索结果-南通市图书馆

作者：廖国强四川农业大学

学位级别：硕士

[目的]慢性肾病(Chronic kidney disease,CKD)、非酒精性脂肪肝炎(non-alcoholic steatohepatitis,NASH)等代谢综合疾病人数呈上升态势,但是目前临床用药十分有限。凋亡信号调节激酶1(Apoptosis Signal Regulating Kin ase 1,ask1)是MAPK信号通路中受应激因素激活的MAP3K激酶,并引发下游的炎症、凋亡等生物效应。本研究拟使用ASK1抑制剂CS17919探究其在慢性肾病和非酒精性脂肪肝中的药效作用。[方法]通过高通量筛选得到本次研究的ASK1抑制剂CS17919。体外率先完成ask1酶学抑制活性实验后,细胞实验使用油酸(OA)和棕榈酸(PA)分别对L02进行刺激,然后添加CS17919进行共培养,CTG法检测其对细胞的保护作用,同时转录组学检测其对相关基因的调控。进—步实验将CS17919与多种细胞系共培养验证细胞毒性。体外细胞验证后,在酶学层面和体内验证CS17919的代谢稳定性,并通过药代数据确定药效模型的给药方式和剂量。体内药效部分采用3种动物模型进行验证,分别为高脂饲料结合CCL4的NASH模型、输尿管结扎肾间质纤维化(UUO)模型、STZ诱导新生小鼠糖尿病肾病(DKD)模型,通过血液生化指标、组织病理学等与临床相关的指标评价药效。[结果]体外ask1激酶活性抑制确定其半抑制浓度(IC50)为22.24nM,且其抑制活性与进入临床阶段的ASK1抑制剂Selonsertib(GS4997)相当。L02细胞在CS17919的保护下减弱了OA、PA的刺激作用,而不同浓度(1μM、3μM、10μM)CS17919对细胞的毒副作用均低于GS-4997。RNA-seq转录组学发现CS17919对压力因素或应激因子相关RNA的表达进行了调控。后续与人肾、肝、肺胚细胞共孵肓未见明显的活性抑制现象。CYP1及CYP2酶抑制活性IC50均大于10μM,CYP3A4提示存在低风险的药物相互作用。肝微粒体和血浆稳定性确定CS17919在体内能够稳定存在。体内药代动力学研究结果表明CS17919在50-80mg/kg剂量下吸收达到饱和,且确定肝脏和肾脏中药物分布较高可作为药效的靶器官。体内药效方面,CS17919改善了肾病模型中的血液尿素氮、肌酐水平,在糖尿病介导的肾小球损伤模型中改善了肾小球的硬化指数,提高了肾脏的滤过率功能。在非酒精性脂肪肝模型中CS17919治疗降低了肝损相关的转氨酶指标,同时改善了血脂水平,组织病理中可看到炎症和纤维化水平得到了显著的改善。[结论]CS17919作为新型的ask1酶学研究证实其为特异性ASK1抑制剂,在细胞学层面可以降低外部病理因素带来的细胞损伤。进—步的体内研究发现其具有良好的代谢稳定性。在3种体内模型中CS17919均表现出了积极的治疗作用,表明CS17919在慢性肾病和非酒精性脂肪肝上具有积极的治疗前景。

关键词： ASK1抑制剂 CS17919 慢性肾病非酒精性脂肪肝炎小鼠模型

来源：

同方学位论文库评论

在线全文

同方学位论文库

学校读者我要写书评

暂无评论

应激性疾病关键激酶ASK1抑制剂的QSAR建模和分子动力学模拟研究

应激性疾病关键激酶ASK1抑制剂的QSAR建模和分子动力学模拟研究

引用

作者：姜珊大连理工大学

学位级别：硕士

在自然环境中存在很多刺激因素,它们会引发生物机体、细胞产生应激反应,这些刺激因素被称为应激原。人体经常暴露在许多应激原中,这使得人类自身进化出许多防御和延缓机制。MAPK通路(丝裂原活化蛋白激酶通路)是真核生物中应用最广泛、... 详细信息

在自然环境中存在很多刺激因素,它们会引发生物机体、细胞产生应激反应,这些刺激因素被称为应激原。人体经常暴露在许多应激原中,这使得人类自身进化出许多防御和延缓机制。MAPK通路(丝裂原活化蛋白激酶通路)是真核生物中应用最广泛、最关键的应激反应信号通路。其中ask1(凋亡信号调节激酶1),又称MAP3K5,是MAPK家族成员之一,其异常表达会导致多种应激性疾病,如非酒精性脂肪性肝炎和多发性硬化症。因此,对其进行抑制成为治疗这些疾病的关键所在。ASK1抑制剂的发现和优化也就成为了一个重要的课题。目前对其研究处于开始阶段,仅少数抑制剂在临床测试中。本文用QSAR和分子动力学模拟方法,帮助理性设计ASK1抑制剂,本研究的QSAR部分是用Windows环境Matlab和R Studio软件进行编码计算。将多种分子描述符筛选方法和机器学习建模方法加以结合,从众多描述符中筛选出了一系列和ASK1抑制剂特征相关的描述符,并将其带入四种线性和非线性建模方法中调试,最终得到了四个ASK1抑制剂的QSAR模型,分别是多元线性回归(MLR)模型,随机森林(RF)回归模型,支持向量机(SVM)回归模型,以及人工神经网络(ANN)模型。讨论了ASK1抑制剂的共同特征,以及其中起主要作用的结构特征。并借助基于模型的应用域表征、模型的内部验证和外部验证、计算一致性相关系数等手段,对模型的稳定性和预测能力做出了评估。证明了模型的稳定性和预测能力,确保模型没有过拟合现象。最终建立的四个模型,其训练集和测试集的R均大于0.9,留一法验证Q大于0.8,一致性相关系数CCC大于0.85。继而,利用预测效果最好的RF模型,筛选了最大小分子库之一的ZINC数据库中两百多万Lead-like(类先导物)小分子,为抑制剂的进一步研发提供新的分子结构。以预测的p IC为依据,对这些小分子进行排序,提取排名前四的小分子(ZINC000069655610,ZINC000091663896,ZINC000045406778,ZINC000220673524),进行分子动力学模拟,计算RMSD、MM/GBSA结合自由能。与已知抑制剂比较,确定了这几个分子可以做为新的候选结构而进行新的抑制剂研发。本研究建立了ASK1抑制剂的QSAR模型,并通过分子数据筛选和分子动力学模拟的方法,推荐了四个小分子。这项研究为ASK1抑制剂的研发提供理论支持。

关键词： ASK1抑制剂 QSAR 机器学习分子描述符分子动力学模拟

来源：

同方学位论文库评论

在线全文

同方学位论文库

学校读者我要写书评

暂无评论

新型吖啶酮类ASK1抑制剂的设计、合成及生物活性研究

新型吖啶酮类ASK1抑制剂的设计、合成及生物活性研究

引用

作者：彭鹏浙江大学

学位级别：硕士

凋亡信号调节激酶-1(ask1)又被称为MAP3K5,是一种在体内具有广泛生物学效应的激酶。大量研究表明,ask1在许多应激相关疾病中发挥了重要作用,包括肿瘤,心血管疾病,神经退行性疾病等,因此ask1是上述疾病的潜在治疗靶点,开发新型ask1抑制... 详细信息

凋亡信号调节激酶-1(ask1)又被称为MAP3K5,是一种在体内具有广泛生物学效应的激酶。大量研究表明,ask1在许多应激相关疾病中发挥了重要作用,包括肿瘤,心血管疾病,神经退行性疾病等,因此ask1是上述疾病的潜在治疗靶点,开发新型ASK1抑制剂在缓解甚至治愈这些疾病方面具有重要意义。本文在ask1蛋白结构基础上,建立基于受体的虚拟筛选模型。利用Discovery Studio (version 2.5)分子模拟软件对实验室化合物数据库及SPECS商业数据库进行两轮筛选,选取结合模式合理的10个化合物进行ask1体外活性测试,得到先导化合物吡咯并喹啉酮衍生物1-30,ICso值为1.05μM。根据骨架迁跃和生物电子等排原理,对1-30进行结构优化,第一轮共设计、合成吖啶酮类衍生物23个。体外活性结果表明,吖啶酮结构N10-位取代基对ask1抑制活性影响明显,在侧链上引入碱性片段有利于活性。然后,以N10-乙基衍生物A-13为先导,进一步考察苯环取代基、取代位置对活性的影响,设计、合成N10-乙基吖啶酮衍生物13个。另一方面,以A-23为先导,系统考察碳链长度及末端取代基变化对活性影响,共合成吖啶酮类衍生物15个。并对上述目标分子的构效关系进行了初步的讨论和分析。在上述工作基础上,结合文献报道的优势片段,采用破环策略,将吖啶酮开环为喹啉酮,并采用酰胺键连接不同杂环片段,设计、合成喹啉酮-3-甲酰胺类衍生物5个,体外活性测试正在开展之中。

关键词：凋亡 ASK1抑制剂虚拟筛选吖啶酮类衍生物

来源：

同方学位论文库评论

在线全文

同方学位论文库

学校读者我要写书评

暂无评论

凋亡信号调节激酶1信号通路在肾脏疾病中的作用

引用

基因组学与应用生物学 2024年第1期43卷 1-8页

作者：程苏李婷婷王艳茹邵命海上海中医药大学附属曙光医院肾病科上海201203 上海中医药大学中医肾病研究所上海201203 上海中医药大学肝肾疾病病症教育部重点实验室上海201203 上海市中医临床重点实验室上海201203

凋亡信号调节激酶1(apoptosis signal-regulating kinase 1,ask1)是丝裂原激活蛋白激酶激酶激酶(mitogen-activated proteinkinase kinases kinase,MAP3K)的家族成员之一,可以响应氧化应激、内质网(endoplasmic reticulum,ER)应激等多种应激刺激,从而激活下游丝裂原激活蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)中的c-Jun N末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)和p38丝裂原激活蛋白激酶(p38 mitogen-activated protein kinase,p38 MAPK)信号通路,调节细胞凋亡、炎症和纤维化,介导急性肾损伤(acute kidney injury,AKI)、糖尿病肾病(diabetic kidney disease,DKD)、心肾综合征(cardiorenal syndrome,CRS)等多种肾脏疾病的进展。本文讨论了ask1主要的激活和失活机制及其在多种肾脏疾病进展中的作用,对ask1的抑制剂GS-4997、GS444217和GS459679进行了概述,探究ASK1抑制剂在临床应用中的潜力。

关键词：凋亡信号调节激酶1(ask1) 急性肾损伤糖尿病肾病 ASK1抑制剂

来源：

维普期刊数据库

同方期刊数据库评论

在线全文

学校读者我要写书评

暂无评论

凋亡信号调节激酶1抑制剂selonsertib

引用

现代药物与临床 2018年第11期33卷 3069-3073页

作者：王旭王浩天津市第一中心医院天津300192 天津药物研究院天津300193

selonsertib是ASK1抑制剂,用于治疗非酒精性脂肪肝炎和酒精性肝炎,在鼠肝纤维化模型中,该抑制剂可以降低肝胶原和血清。在鼠非酒精性脂肪性肝炎模型中,selonsertib可以抑制纤维化、脂肪变性和胶原蛋白的产生,抑制羟脯氨酸的合成。口服... 详细信息

selonsertib是ASK1抑制剂,用于治疗非酒精性脂肪肝炎和酒精性肝炎,在鼠肝纤维化模型中,该抑制剂可以降低肝胶原和血清。在鼠非酒精性脂肪性肝炎模型中,selonsertib可以抑制纤维化、脂肪变性和胶原蛋白的产生,抑制羟脯氨酸的合成。口服给药后,通过抑制ask1依赖性的信号转导通路的激活,阻止炎性细胞因子的生成、下调参与纤维化过程的基因表达、抑制过度凋亡、细胞增殖。在肝脏疾病多个评价指标方面均表现出明显改善,selonsertib是目前研究最多的ASK1抑制剂,也是先期进入临床研究阶段的药物。多项临床研究表明,selonsertib可以单独用药,也可以与其他药物联合使用,具有安全性和有效性。

关键词： selonsertib ASK1抑制剂非酒精性脂肪肝炎酒精性肝炎临床研究

来源：

维普期刊数据库

同方期刊数据库评论

在线全文

学校读者我要写书评

暂无评论

欢迎您,

建议与咨询留下您的常用邮箱和电话号码，以便我们向您反馈解决方案和替代方法

时间限定

文献类型

馆藏选择

核心期刊

语言

文献类型

帮助

文字说明：

检索规则说明：

检索范例：

分类表

所选分类

限定检索结果

文献类型

馆藏范围

日期分布

学科分类号

主题

机构

作者

语言

在线全文

在线全文

在线全文

在线全文

在线全文

请选择保存的检索档案：

请选择收藏分类：

通借通还

欢迎您,

建议与咨询 留下您的常用邮箱和电话号码，以便我们向您反馈解决方案和替代方法

时间限定

文献类型

馆藏选择

核心期刊

语言

文献类型

帮助

文字说明：

检索规则说明：

检索范例：

分类表

所选分类

限定检索结果

文献类型

馆藏范围

日期分布

学科分类号

主题

机构

作者

语言

在线全文

在线全文

在线全文

在线全文

在线全文

请选择保存的检索档案： 新增检索档案 确定 取消

请选择收藏分类： 新增自定义分类 确定 取消

通借通还

建议与咨询留下您的常用邮箱和电话号码，以便我们向您反馈解决方案和替代方法

请选择保存的检索档案：

请选择收藏分类：