新型吖啶酮类ASK1抑制剂的设计、合成及生物活性研究

作     者：彭鹏 

作者单位：浙江大学 

学位级别：硕士

导师姓名：胡永洲;盛荣

授予年度：2015年

学科分类：1007[医学-药学(可授医学、理学学位)] 1006[医学-中西医结合] 10[医学] 100701[医学-药物化学] 100602[医学-中西医结合临床] 

主      题：凋亡 ASK1抑制剂 虚拟筛选 吖啶酮类衍生物 

摘      要：凋亡信号调节激酶-1(ASK1)又被称为MAP3K5,是一种在体内具有广泛生物学效应的激酶。大量研究表明,ASK1在许多应激相关疾病中发挥了重要作用,包括肿瘤,心血管疾病,神经退行性疾病等,因此ASK1是上述疾病的潜在治疗靶点,开发新型ASK1抑制剂在缓解甚至治愈这些疾病方面具有重要意义。本文在ASK1蛋白结构基础上,建立基于受体的虚拟筛选模型。利用Discovery Studio (version 2.5)分子模拟软件对实验室化合物数据库及SPECS商业数据库进行两轮筛选,选取结合模式合理的10个化合物进行ASK1体外活性测试,得到先导化合物吡咯并喹啉酮衍生物1-30,ICso值为1.05μM。根据骨架迁跃和生物电子等排原理,对1-30进行结构优化,第一轮共设计、合成吖啶酮类衍生物23个。体外活性结果表明,吖啶酮结构N10-位取代基对ASK1抑制活性影响明显,在侧链上引入碱性片段有利于活性。然后,以N10-乙基衍生物A-13为先导,进一步考察苯环取代基、取代位置对活性的影响,设计、合成N10-乙基吖啶酮衍生物13个。另一方面,以A-23为先导,系统考察碳链长度及末端取代基变化对活性影响,共合成吖啶酮类衍生物15个。并对上述目标分子的构效关系进行了初步的讨论和分析。在上述工作基础上,结合文献报道的优势片段,采用破环策略,将吖啶酮开环为喹啉酮,并采用酰胺键连接不同杂环片段,设计、合成喹啉酮-3-甲酰胺类衍生物5个,体外活性测试正在开展之中。