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百合地黄汤激活AMPA受体改善慢性不可预见性应激小鼠焦虑和抑郁样行为的机制

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中华中医药杂志 2023年第5期38卷 1955-1960页

作者：赵洪庆唐林刘洋姜嘉琪吕蕤丹刘检龙红萍王宇红湖南中医药大学长沙410208 湖南中医药大学第一附属医院长沙410007

目的:探明百合地黄汤通过激活AMPA受体发挥抗焦虑抑郁药效的机制。方法:采用慢性不可预见性应激诱导小鼠的焦虑和抑郁样行为,施加高、中、低剂量(16、8、4 g/kg)的百合地黄汤干预。采用高架十字迷宫评价小鼠焦虑样行为,糖水偏好实验和... 详细信息

目的:探明百合地黄汤通过激活AMPA受体发挥抗焦虑抑郁药效的机制。方法:采用慢性不可预见性应激诱导小鼠的焦虑和抑郁样行为,施加高、中、低剂量(16、8、4 g/kg)的百合地黄汤干预。采用高架十字迷宫评价小鼠焦虑样行为,糖水偏好实验和强迫游泳实验评价抑郁样行为,高尔基染色观察突触形态,免疫组化和Western Blot法检测海马AMPA受体亚基GluA1、GluA2及其下游信号的表达。并采用AMPA受体阻断剂NBQX评估AMPA受体在百合地黄汤药效中的作用。结果:与正常组比较,模型组小鼠进入开放臂次数比(OE%)及停留时间比(OE%)均显著下降(PAMPA受体表达,改善突触可塑性损伤,发挥抗焦虑抑郁作用。

关键词：百合地黄汤焦虑抑郁 AMPA受体突触

通督醒神针刺法对脑缺血再灌注后学习记忆障碍模型大鼠海马组织AMPA受体及其辅助蛋白表达的影响

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中医杂志 2023年第23期64卷 2435-2442页

作者：阮晓迪高静吕转李琪苏凯奇顾一鸣余明月齐士魁罗萌吴明莉王慧灵申昕冯晓东河南中医药大学河南省郑州市450046 河南中医药大学第一附属医院

目的探讨通督醒神针刺法治疗脑卒中后认知障碍的可能作用机制。方法 SD大鼠随机分为正常组、假手术组、模型组各12只,通督醒神组13只。模型组和通督醒神组大鼠均接受线栓法建立脑缺血再灌注后学习记忆障碍大鼠模型。造模成功后通督醒... 详细信息

目的探讨通督醒神针刺法治疗脑卒中后认知障碍的可能作用机制。方法 SD大鼠随机分为正常组、假手术组、模型组各12只,通督醒神组13只。模型组和通督醒神组大鼠均接受线栓法建立脑缺血再灌注后学习记忆障碍大鼠模型。造模成功后通督醒神组大鼠选取“神庭”“百会”穴电针干预,每日1次,每次30 min,持续14天,其余各组只抓取不进行其他干预。于干预的第9天开始进行5天的定位航行实验,于干预的第14天进行空间探索实验评价大鼠学习记忆能力。空间探索实验后,每组大鼠取材海马组织,采用TTC染色法观察脑梗死体积变化;高尔基染色法观察大鼠海马CA1区锥体神经元形态及树突棘密度改变;运用蛋白质免疫印迹法检测各组大鼠海马组织α-氨基-3-羧基-5-甲基异恶唑-4-丙酸(ampa)受体亚基谷氨酸受体1 (GluR1)、谷氨酸受体2 (GluR2)、谷氨酸受体3 (GluR3)及辅助蛋白跨膜AMPA受体调节蛋白γ2(TARPγ2)、跨膜AMPA受体调节蛋白γ8 (TARPγ8)蛋白相对表达量;运用实时荧光定量PCR法检测大鼠海马组织GluR1、GluR2、GluR3 mRNA水平。结果定位航行实验中,与正常组和假手术组比较,模型组大鼠在第1、2、3、4、5天时逃避潜伏期和总路程延长(PAMPA受体及其辅助蛋白TARP的表达,促进突触可塑性有关。

关键词：脑卒中认知障碍脑缺血再灌注电针学习记忆障碍 AMPA受体通督醒神

AMPA受体参与的出生后大鼠海马发育早期的电生理学特点

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生理学报 2018年第2期70卷 106-114页

作者：陈雪怡张皑峰赵文高钰丹段红梅郝鹏杨朝阳李晓光首都医科大学神经生物学系北京100069 首都医科大学附属北京友谊医院口腔科北京100050 北京航空航天大学生物与医学工程学院生物材料和神经再生北京市实验室北京100191 北京航空航天大学大数据精准医疗高精尖创新中心北京100191

本研究旨在探讨α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸(ampa)受体参与的出生后大鼠海马发育早期的电生理学特点。选择出生后0.5月龄、1月龄、2月龄和3月龄Wistar大鼠共计48只(每组各12只)。应用全细胞膜片钳技术及MED64平面微电极阵列技... 详细信息

本研究旨在探讨α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸(ampa)受体参与的出生后大鼠海马发育早期的电生理学特点。选择出生后0.5月龄、1月龄、2月龄和3月龄Wistar大鼠共计48只(每组各12只)。应用全细胞膜片钳技术及MED64平面微电极阵列技术检测海马CA1区锥体神经元的被动膜特性及AMPA受体参与的自发兴奋性突触后电流(spontaneous exctitatory postsynaptic current,sEPSC)和场兴奋性突触后电位(field excitatory postsynaptic potential,fEPSP)。结果显示,海马CA1区锥体神经元在出生后0.5～3月龄期间,在被动膜特性方面表现为:膜电容与静息膜电位无显著性变化;膜输入电阻与时间常数均显著下降。在主动膜特性方面,呈现出阶段性变化:0.5～1月龄期间,s EPSC的反应表现为:振幅显著升高,频率明显增大,上升时间及下降时间显著增加;1～3月龄期间,sEPSC的反应特性与0.5～1月龄期间相反。此外,0.5～3月龄期间,海马CA1区诱发出的f EPSP范围明显扩大,而幅值显著减小;各月龄海马CA1区诱发出的fEPSP幅值均可被AMPA受体竞争性拮抗剂6-氰基-7-硝基喹喔啉-2,3-二酮(CNQX)明显降低。以上结果提示,在出生后大鼠海马发育早期过程中,AMPA受体作为调节突触传递和突触联系的主要兴奋性受体,可以促进海马的发育及功能成熟。

关键词： AMPA受体出生后发育早期全细胞膜片钳技术 MED64平面微电极阵列记录技术

对香豆酸改善嗅球切除小鼠抑郁样行为及其AMPA受体机制

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中国药理学通报 2021年第8期37卷 1099-1103页

作者：肖煦晖李惠蓉肖志勇李金成肖楚丽邵阳学院基础医学院湘西南中药开发利用湖南省工程研究中心湖南邵阳422000 南华大学附属第一医院湖南衡阳421001

目的探索对香豆酸(p-coumaric acid,p-CA)对嗅球切除小鼠抑郁样行为的作用及其可能机制。方法采用嗅球摘除术建立小鼠嗅球切除(olfactory bulbectomy,OBX)模型,分别采用旷场测试观察小鼠活动度,强迫游泳测试和悬尾测试检测小鼠抑郁样行... 详细信息

目的探索对香豆酸(p-coumaric acid,p-CA)对嗅球切除小鼠抑郁样行为的作用及其可能机制。方法采用嗅球摘除术建立小鼠嗅球切除(olfactory bulbectomy,OBX)模型,分别采用旷场测试观察小鼠活动度,强迫游泳测试和悬尾测试检测小鼠抑郁样行为。结果OBX小鼠强迫游泳和悬尾测试中抑郁样行为及旷场测试中激越行为显著性增加,而p-CA改善了OBX小鼠强迫游泳和悬尾测试中的抑郁样行为及旷场测试中的激越行为。此外,AMPA受体拮抗剂NBQX处理阻断了p-CA的这种改善作用,AMPA受体激动剂CX546处理增强了p-CA的这种改善作用。结论P-CA改善OBX小鼠抑郁样行为,AMPA受体可能介导了此作用。

关键词：对香豆酸嗅球切除抑郁行为 AMPA受体 AMPA受体激动剂(CX546) AMPA受体拮抗剂(NBQX)

Endophilin2磷酸化促进AMPA受体内吞介导树突棘可塑性

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Endophilin2磷酸化促进AMPA受体内吞介导树突棘可塑性

作者：查书涵暨南大学

学位级别：硕士

目的:探讨内吞蛋白endophilin2磷酸化修饰调控AMPA受体内吞从而介导树突棘可塑性。方法:1.根据Phospho Site Plus数据库显示的endophilin2的四个磷酸化位点(Thr73/Ser75/Ser288/Ser292),对四个位点进行点突变,构建模拟endophilin2磷酸... 详细信息

目的:探讨内吞蛋白endophilin2磷酸化修饰调控AMPA受体内吞从而介导树突棘可塑性。方法:1.根据Phospho Site Plus数据库显示的endophilin2的四个磷酸化位点(Thr73/Ser75/Ser288/Ser292),对四个位点进行点突变,构建模拟endophilin2磷酸化和非磷酸化的突变体。2.体外培养原代海马神经元,通过脂质体的方法转染endophilin2及四个位点均突变的磷酸化和非磷酸化突变体48小时后,用细胞免疫荧光检测神经元AMPA受体Glu A1亚基表面表达的水平,用全细胞膜片钳技术检测AMPA受体介导的电流变化,用共聚焦成像显示树突棘形态的变化。3.采用GST pull-down和Co-IP的方法,分析endophilin2及四个位点均突变的磷酸化和非磷酸化突变体与AMPA受体Glu A1亚基之间的相互作用,并进一步通过Co-IP的方法筛选出影响二者相互作用的具体磷酸化位点。4.筛选出影响endophilin2与Glu A1结合的重要磷酸化位点Thr73/Ser75后,采用免疫荧光和全细胞膜片钳的方法分析该磷酸化位点对AMPA受体Glu A1亚基的膜表面表达和功能的影响。5.AD小鼠腹腔注射endophilin2 Thr73/Ser75位点磷酸化上游激酶抑制剂HG-10-102-01后,通过Y迷宫和水迷宫来检测AD小鼠的学习记忆能力。结果:1.成功构建了endophilin2磷酸化和非磷酸化的突变体(endophilin2 Qm D和endophilin2 Qm A)。2.细胞免疫荧光结果表明:无论与GFP组相比还是与野生型相比,过表达endophilin2非磷酸化突变体(endophilin2 Qm A)的神经元表面Glu A1的相对荧光强度明显增强(PAMPA受体Glu A1存在相互作用,且二者的结合部位主要为endophilin2的BAR结构和Glu A1的C末端。与野生型相比,非磷酸化的endophilin2与Glu A1的结合能力明显减弱(P<0.01),而磷酸化的endophilin2表现出更强的与Glu A1的结合能力(P<0.05)。Co-IP实验显示出同样的结果。进一步通过Co-IP的筛选显示:与野生型相比,非磷酸化突变体(endophilin2 T73A/S75A)与Glu A1的结合明显减弱(P<0.001),而endophilin2Thr73/Ser75位点的磷酸化突变体(endophilin2 T73D/S75D)与Glu A1的结合增多(P<0.001)。应用LRRK2-IN-1抑制endophilin2 Thr73/Ser75磷酸化后,IP检测显示endophilin2与Glu A1的结合明显减弱(P<0.05)。5.细胞免疫荧光结果表明:应用LRRK2-IN-1抑制endophilin2 Thr73/Ser75位点磷酸化,神经元表面Glu A1的相对荧光强度明显增多(P<0.05),无论与GFP组相比还是与野生型相比,过表达endophilin2非磷酸化突变体(endophilin2T73A/S75A)的神经元表面Glu A1的相对荧光强度明显增强(P<0.05),而过表达endophilin2磷酸化突变体(endophilin2 T73D/S75D)的海马神经元细胞膜表面Glu A1的相对荧光强度明显减弱(P<0.001)。细胞膜片钳检测m EPSC的结果显示:应用LRRK2-IN-1抑制endophilin2 Thr73/Ser75位点磷酸化,神经元m EPSC的振幅明显增加(P<0.05),无论与GFP组相比还是与野生型相比,过表达endophilin2非磷酸化突变体(endophilin2 T73A/S75A)神经元的m EPSC振幅明显增加(P

关键词： Endophilin2 磷酸化 AMPA受体树突棘可塑性认知功能障碍

通督醒神针刺对MCAO/R大鼠学习记忆能力、AMPA受体及其辅助蛋白TARP的影响

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通督醒神针刺对MCAO/R大鼠学习记忆能力、AMPA受体及其辅助蛋白TA...

作者：李琪河南中医药大学

学位级别：硕士

目的:探究通督醒神针刺是否通过调节海马组织中α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸(anti-α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolipropionic acid,ampa)受体亚基Glu R1、Glu R2、Glu R3及跨膜AMPA受体调节蛋白(transmembrane ampa receptor regulatory proteins,TARP)TARPγ2、TARPγ8的表达,促进海马突触可塑性,改善缺血再灌注大鼠(middle cerebral artery occlusion and reperfusion,MCAO/R)学习记忆障碍,为通督醒神针刺这一治疗方法提供理论依据。方法:将70只体重260±20g的SPF级6-8周龄健康雄性SD大鼠随机分为空白组、假手术组和造模组,造模组大鼠采用线栓法制备左侧大脑中动脉栓塞再灌注模型,术后经行为学筛选出学习记忆障碍的大鼠,随机分为模型组和电针组。予电针组大鼠通督醒神针刺法,电针“神庭”、“百会”穴(疏密波,频率2/100 Hz,电流强度1m A),30min/次,1次/d,持续2周。其余各组除同等条件下抓握外不予其他干预措施。治疗结束前后通过神经功能缺损评分观察大鼠神经功能缺损症状,Morris水迷宫实验检测大鼠认知行为变化,治疗结束后采用TTC染色法观察大鼠的脑梗死体积变化,应用高尔基染色法观察海马CA1区神经元形态及树突棘密度改变,并通过实时荧光定量PCR技术检测大鼠海马组织中AMPA受体亚基Glu R1、Glu R2、Glu R3的m RNA水平,蛋白质免疫印迹检测大鼠海马组织中AMPA受体亚基Glu R1、Glu R2、Glu R3及跨膜AMPA受体调节蛋白TARPγ2、TARPγ8的蛋白表达。结果:1.Zea-Longa评分:在造模后2 h、治疗第3 d、第7 d、第14 d进行Zea-Longa评分,结果显示各个时间点假手术组与空白组大鼠的Zea-Longa评分均无统计学差异(P>0.05);造模后2 h模型组和电针组均表现出神经功能缺损症状;造模后2 h、治疗第3 d、第7 d、第14 d模型组大鼠Zea-Longa评分较假手术组明显升高(P0.05);模型组大鼠逃避潜伏期和总路程较假手术组明显延长(P0.05);模型组大鼠穿越平台次数较假手术组明显减少(P0.05);模型组大鼠脑梗死体积较假手术组明显增加(PAMPA受体亚基Glu R1、Glu R2、Glu R3的m RNA水平无统计学差异(P>0.05);模型组海马组织中AMPA受体亚基Glu R1、Glu R2、Glu R3的m RNA水平均较假手术组降低(PAMPA受体亚基Glu R1、Glu R2、Glu R3的m RNA水平均较模型组上调(PAMPA受体亚基Glu R1、Glu R2、Glu R3及其辅助蛋白TARPγ2、TARPγ8的蛋白表达量无统计学差异(P>0.05);模型组海马组织中AMPA受体亚基Glu R1、Glu R2、Glu R3及其辅助蛋白TARPγ2、TARPγ8的蛋白表达量较假手术组降低(PAMPA受体亚基Glu R1、Glu R2、Glu R3及其辅助蛋白TARPγ2、TARPγ8的蛋白表达量较模型组增高(PAMPA受体Glu R1、Glu R2、Glu R3及其辅助亚单位TARPγ2、TARPγ8的表

关键词：通督醒神针刺神庭百会脑缺血再灌注学习记忆障碍突触可塑性 AMPA受体 TARP

绿原酸通过抑制AMPA受体的突触表达缓解慢性炎性疼痛

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中国药理学通报 2021年第9期37卷 1251-1256页

作者：李银霞高敏白雪刘燕妮张亦涵索占伟兰州大学药学院分子药理研究所甘肃兰州730000

目的研究绿原酸(chorogenic acid,CGA)对完全弗氏佐剂(complete Freund’s adjuvant,CFA)所诱发的慢性疼痛症状的影响,并通过检测CGA对炎性小鼠脊髓背角AMPA受体突触表达的影响,探讨其作用机制。方法小鼠后足底皮下注射CFA,以诱导机械... 详细信息

目的研究绿原酸(chorogenic acid,CGA)对完全弗氏佐剂(complete Freund’s adjuvant,CFA)所诱发的慢性疼痛症状的影响,并通过检测CGA对炎性小鼠脊髓背角AMPA受体突触表达的影响,探讨其作用机制。方法小鼠后足底皮下注射CFA,以诱导机械性痛觉超敏和热痛觉过敏;鞘内给予CGA,实时测定机械性缩足阈值(PWT)及热刺激潜伏期(PWL)的变化;分离脊髓背角,应用免疫印迹法检测AMPA受体亚基GluA1、GluA2的突触表达和磷酸化水平。结果鞘内注射CGA可剂量依赖性地提高疼痛小鼠的PWT和PWL;高剂量(200 ng)CGA对正常小鼠基础痛阈、运动机能并未产生明显影响;中剂量(100 ng)CGA可有效逆转CFA所诱发的GluA1亚基的突触表达亢进,并明显降低炎性小鼠GluA1-Ser845的磷酸化水平,但未影响GluA1-Ser831的磷酸化。结论CGA可通过特异性逆转脊髓背角GluA1-Ser845的过磷酸化、降低GluA1的突触表达而产生镇痛效应。

关键词：绿原酸 AMPA受体 GluA1亚基磷酸化炎性疼痛脊髓背角

他克莫司通过上调脊髓背角AMPA受体的突触表达诱发疼痛

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四川大学学报（医学版） 2024年第1期55卷 132-138页

作者：徐嘉钰李静李媛王康丽曾祥茹索占伟兰州大学药学院分子药理研究所兰州730000

目的研究长期使用他克莫司(tacrolimus,or FK506)对小鼠痛行为的影响,并通过检测FK506对小鼠脊髓背角α-氨-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸(α-amino-3-hyroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid,ampa)突触表达和受体磷酸化的影响,探讨其诱发疼痛的机制。方法①将24只小鼠随机平均分为两组,FK506组每天腹腔注射FK506构建疼痛模型,Saline组给予生理盐水,每天均注射1次,连续注射7 d。一部分小鼠(每组6只)连续9 d监测小鼠机械性缩足阈值(paw withdrawal threshold,PWT)、热痛觉潜伏期(paw withdrawal latency,PWL)以及自发性痛行为学的变化,检测模型是否构造成功。另一部分小鼠(每组6只)在注射第7天诱导出明显的疼痛症状后,急性分离脊髓背角,利用免疫印迹法检测AMPA受体亚基GluA1、GluA2的突触表达和磷酸化水平。②FK506+CaN组和FK506+Saline组小鼠,每组6只,在疼痛模型鼠造模完成后给予一次鞘内注射重组钙调蛋白依赖性磷酸酶(calcineurin,CaN)(33 U)或生理盐水,60 min后测定各小鼠的PWT和PWL值,以检测CaN在FK506诱发疼痛中的作用。③另选小鼠18只,将小鼠随机平均分为3组:Control组(腹腔注射Saline后,鞘内注射Saline)、FK506+Saline组(腹腔注射FK506后,鞘内注射Saline)、FK506+CaN组(腹腔注射FK506后,鞘内注射CaN),60 min后,分离脊髓进行免疫印迹实验,检测CaN在FK506调节AMPA受体中的作用。结果①在腹腔连续注射FK506后,小鼠的PWT、PWL值均显著下降,在第7天分别降至对照组的22.3%±0.05%、66.6%±0.05%(P<0.01),并出现明显的自发性痛行为,表现为舔足时间显著增加(P<0.01),疼痛模型制造成功。免疫印迹显示,FK506组脊髓背角GluA1、GluA2亚基的总蛋白表达水平与Saline组差异无统计学意义,但可特异性诱导突触中GluA1的数量增加,GluA1的第845位和第831位丝氨酸的磷酸化水平均显著升高(P<0.05)。②与FK506+Saline组相比,FK506+CaN组小鼠的PWT值和PWL值均升高(P<0.05)。③与FK506+Saline组相比,FK506+CaN组小鼠的脊髓背角突触中GluA1的表达量减少(P<0.01),并且GluA1的第845位和第831位丝氨酸的磷酸化水平也降低(P<0.001)。结论FK506可通过抑制CaN的活性诱导脊髓背角GluA1的突触表达亢进和过磷酸化,最终诱发疼痛。

关键词：他克莫司脊髓背角 AMPA受体 GluA1亚基磷酸化疼痛

AMPA受体正向调节剂ampakines的研究进展

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国际药学研究杂志 2019年第5期46卷 325-331页

作者：肖典刘连奇周辛波国家应急防控药物工程技术研究中心军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所

ampakines是研究最成熟的一类AMPA受体正向调节剂,目前已开展的适应证研究涵盖呼吸抑制和精神神经疾病等多个领域。以CX516和CX546为工具化合物进行研究发现,ampakines可分为“高效能ampakines”和“低效能ampakines”,该两类化合物在... 详细信息

ampakines是研究最成熟的一类AMPA受体正向调节剂,目前已开展的适应证研究涵盖呼吸抑制和精神神经疾病等多个领域。以CX516和CX546为工具化合物进行研究发现,ampakines可分为“高效能ampakines”和“低效能ampakines”,该两类化合物在化学结构、对受体动力学影响、促受体配体结合、促组织突触传递、神经营养因子调控、副作用方面表现出不同性质。从现状来看,低效能ampakines由于其安全性高、耐受性好等优点,其临床应用前景显著优于高效能ampakines。本文对ampakines两类化合物的上述性质作一综述。

关键词： AMPA受体高效能ampakines 低效能ampakines 呼吸抑制