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小分子化合物抑制肿瘤血管新生的性质与机理研究

小分子化合物抑制肿瘤血管新生的性质与机理研究

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作者：宋雅娟华东师范大学

学位级别：硕士

血管新生是指从已有的血管中产生新血管的过程,其通过向固体瘤供给营养和氧气及带走肿瘤床上的废物在肿瘤生长中发挥着重要的作用。血管新生在肿瘤的侵袭和转移中也起着必要的作用。血管新生信号通路是通过一系列血管生成促进因子和血... 详细信息

血管新生是指从已有的血管中产生新血管的过程,其通过向固体瘤供给营养和氧气及带走肿瘤床上的废物在肿瘤生长中发挥着重要的作用。血管新生在肿瘤的侵袭和转移中也起着必要的作用。血管新生信号通路是通过一系列血管生成促进因子和血管生成抑制因子共同调节的并最终导致新血管的形成。在这一过程中,VEGF起着主要作用,VEGF发挥其生物学功能主要是通过VEGFR-2介导的信号通路。因此,VEGF与其受体信号系统是抗肿瘤治疗的一个有效靶标。活化的VEGFR-2能够激活一系列下游信号转导蛋白,包括ERk、akt、FAk、 src家族激酶。丝氨酸/苏氨酸激酶akt/pkB信号通路能够调节内皮细胞的迁移、增殖和凋亡。同时,ERk1/2活性也调控不同的细胞活性包括内皮细胞的增殖、分化、迁移和细胞死亡。我们利用我国丰富的中草药资源筛选中草药单体及对天然小分子化合物的有效改造,通过体外、体内模型筛选能够显著抑制肿瘤血管新生的小分子化合物,并深入研究其作用的分子机制。已有的研究表明,松萝酸具有抗炎症、抗增殖和抗肿瘤的活性,但是松萝酸能否抑制血管新生及其在内皮细胞中的相关机制并没有报道。在此,我们证实了在体内实验中,松萝酸能够显著抑制鸡胚尿囊膜血.管新生和VEGF诱导的小鼠角膜血管新生。在裸鼠荷瘤实验模型中,松萝酸能够抑制Bcap-37乳腺癌肿瘤生长同时对小鼠的体重没有影响。运用血.管染色试剂盒检测发现松萝酸对肿瘤生长的抑制作用与抑制肿瘤内的血管新生密切相关。与此同时,我们实验表明松萝酸不仅能显著抑制内皮细胞的增殖、迁移和成管,也能导致内皮细胞形态发生变化,诱导内皮细胞凋亡。对细胞信号分子进行蛋白免疫印迹试验,结果显示松萝酸阻断了内皮细胞中VEGFR-2介导的ERk1/2和akt/p70s6k的信号通路。这些实验首次证明了松萝酸在肿瘤血管新生中的生物功能和分子机制中的作用。细胞的运动在细胞的增殖和迁移中起着非常重要的作用,微丝参与了细胞形态的维持及运动等多种重要的细胞过程。肌动蛋白相关蛋白2/3(Arp2/3)复合体在细胞骨架相关的过程中起着重要作用,其所定向的肌丝聚合维持了细胞运动的许多类型,如细胞—细胞粘附及片足的形成。Arp2/3复合物主要是通过其上游蛋白N-WAsp激活的,N-WAsp蛋白在肿瘤细胞中过量表达,且随着恶性程度的增强而升高,因此Arp2/3复合物的抑制剂具有潜在的抑制肿瘤细胞增殖、迁移的作用。已有文献报道Ck636能够靶向ARp2/3,阻止二者形成活性构象,从而抑制actin聚合。因此,本实验室根据Ck-636改造出一系列小分子化合物,通过体外、体内实验筛选出YR290进行研究。本研究建立了小黑鼠异种荷瘤模型,并着重于检测YR290对lewis肺癌肿瘤生长的影响,实验正在进行中。综上所述,我们发现了一种能够有效抑制肿瘤生长和肿瘤血管新生的中草药单体：松萝酸,并证实了松萝酸是通过抑制VEGFR-2介导的akt、ERk1/2信号通路来达到抑制效果的。另外,我们还建立了一种小黑鼠荷瘤模型,并运用其检测小分子化合物YR290对lewis肺癌肿瘤生长的抑制情况。

关键词：血管新生肿瘤生长 VEGF VEGFR-2 松萝酸 ERk1/2 akt/p70s6k Arp2/3 YR290

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AhR激动剂改善心肌梗死后心脏结构和功能的作用及可能机制

AhR激动剂改善心肌梗死后心脏结构和功能的作用及可能机制

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作者：刘伟强福建医科大学

学位级别：硕士

目的:本研究通过动物实验观察AhR激动剂ITE对心梗大鼠心脏结构和功能的作用,探讨AhR对akt/p70s6k信号通路的影响。方法:通过结扎冠状动脉左前降支制作sD大鼠急性心肌梗死模型。32只sD雄性大鼠(200±10g)随机分为4组:A组,对照组(Control,... 详细信息

目的:本研究通过动物实验观察AhR激动剂ITE对心梗大鼠心脏结构和功能的作用,探讨AhR对akt/p70s6k信号通路的影响。方法:通过结扎冠状动脉左前降支制作sD大鼠急性心肌梗死模型。32只sD雄性大鼠(200±10g)随机分为4组:A组,对照组(Control,n=8);B组,心梗组(MI,n=8);C组,心梗联合低剂量ITE治疗组(MI+ITE1.6,n=8);D组,心梗联合高剂量ITE治疗组(MI+ITE8.0,n=8)。其中,C和D组(心梗1周后开始给药)大鼠采用腹腔注射方式给予ITE,干预4周后进行心脏称重,心脏彩色多普勒检测大鼠心脏结构和功能;心导管法测左室血流动力学;HE及Masson染色观察大鼠心肌组织的结构改变、胶原分布及含量;ELIsA法检测血清BNp水平;免疫印迹法(Western-blotting)测心梗边缘区akt、p-akt、p70s6k、p-p70s6k、bcl-2、Bax、cleaved caspase3蛋白水平;Tunel法检测心肌细胞的凋亡;电镜观察心肌组织微结构变化。结果:(1)HE染色结果显示:与Control组相比,MI组心腔扩大,梗死区室壁变薄,心肌细胞数目减少且排列紊乱,细胞外间质可见大量胶原纤维增生;与MI组相比,MI+ITE1.6组和MI+ITE8.0组心腔扩大程度减轻,梗死区心肌细胞数量较多且排列相对整齐,心肌细胞外间隙胶原纤维增生较少;(2)心脏超声结果显示:与Control组相比,MI组LVDd、LVDs、E/e'均显著增大(ps%均明显降低(ps、E/e'明显减小(ps%显著增加(psp、Max d p/dt、Min d p/dt、IRp Average d p/dt均明显降低(pp显著升高(psp、Max d p/dt、Min d p/dt均显著升高(pp显著降低(psson染色显示:与Control组相比,MI组心肌胶原容积显著增加(ppppstern blot结果示:(1)与Control组相比,MI组大鼠梗死边缘区心肌组织的凋亡蛋白cleaved caspase3水平显著增加(ppspase3的表达降低(ppp-akt和p-p70s6k表达显著上调(pp-akt、p-p70s6k表达,与MI组相比,MI+ITE1.6组和MI+ITE8.0组p-akt、p-p70s6k表达水平均有降低(pakt和p70s6k的表达水平无显著差异;(7)透射电镜结果显示:与Control组相比,MI组肌丝排列紊乱、稀疏、有断裂,线粒体变性肿胀、嵴结构断裂,呈空泡样改变,可见溶酶体增多;与MI组相比,MI+ITE1.6组和MI+ITE8.0组肌丝排列较为整齐,线粒体嵴结构较为清晰,空泡样改变减轻,可见少量自噬溶酶体;与MI+ITE1.6相比,MI+ITE8.0组肌丝排列更为整齐,线粒体空泡样改变更少。结论:1、AhR激动剂ITE可改善心梗大鼠心室重构与心功能;2、AhR激动剂ITE可减轻心梗大鼠心肌纤维化;3、AhR激动剂ITE可减轻心梗大鼠心肌凋亡;4、AhR激动剂ITE可能通过akt/p70s6k信号通路减轻心肌梗死心肌细胞凋亡,从而改善心室重构

关键词： AhR激动剂心肌梗死心室重构心肌凋亡 akt/p70s6k

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lncRNA HCG22对胃癌细胞增殖、凋亡和自噬的影响及机制研究

lncRNA HCG22对胃癌细胞增殖、凋亡和自噬的影响及机制研究

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作者：张牙河北大学

学位级别：硕士

背景及目的:胃癌(Gastric Cancer,GC)是目前危害人们身体健康的重要疾病之一,每年的发病率和死亡率均位居恶性肿瘤前列,因胃癌发病早期缺乏典型临床表现,往往造成诊断和治疗延误,寻找针对胃癌诊断、治疗的新型特异性标志物是目前防治胃... 详细信息

背景及目的:胃癌(Gastric Cancer,GC)是目前危害人们身体健康的重要疾病之一,每年的发病率和死亡率均位居恶性肿瘤前列,因胃癌发病早期缺乏典型临床表现,往往造成诊断和治疗延误,寻找针对胃癌诊断、治疗的新型特异性标志物是目前防治胃癌的重要方向之一。随着对长链非编码RNA(lncRNA)的不断了解,发现lncRNA在许多肿瘤中表达失调,并通过多种形式展现独特的生物学作用,在癌症进程中既可作为潜在的诊断、评估预后的标志物也可作为治疗的靶点。本研究的目的是探讨lncRNA HCG22在胃癌细胞中的表达情况,并研究对胃癌细胞增殖、迁移、周期、凋亡和自噬的影响及其机制。方法:首先用RT-q pCR检测GEs-1、MGC-803、sGC-7901三株细胞lncRNA HCG22的表达。之后对MGC-803细胞感染lncRNA HCG22过表达和对照慢病毒载体,将细胞分为过表达组(LV-HCG22-OE)、对照组(LV-NC)、空白组(Blank)。然后进行细胞功能试验,CCk8和集落形成实验测定MGC-803细胞增殖活性,划痕愈合实验检测细胞迁移能力,流式细胞术分析对细胞周期分布和凋亡的影响。最后,免疫荧光技术观察caspase-3的荧光信号,蛋白印迹技术(Western blot)检测对凋亡相关蛋白、自噬标志物以及akt/p70s6k信号通路的影响。结果:(1)与GEs-1细胞相比,lncRNA HCG22在MGC-803、sGC-7901细胞中表达均下调,以MGC-803细胞最为显著。(2)成功在MGC-803细胞中过表达lncRNA HCG22,细胞的增殖和迁移能力显著降低,LV-HCG22-OE组细胞G2/M期比例和细胞凋亡率增加。(3)共聚焦显微镜观察到细胞中Caspase-3荧光信号增加,同时Western blot结果显示Bcl-x L、p62表达降低,Bax、LC3-Ⅱ水平升高,akt/p70s6k信号通路中p-akt和p-p70s6k的水平显著降低。结论:(1)lncRNA HCG22在胃癌细胞中表达下调,上调lncRNA HCG22后降低MGC-803细胞的增殖和迁移,诱导细胞G2/M期阻滞,促进细胞凋亡和自噬。(2)lncRNA HCG22可能通过调控akt/p70s6k信号通路抑制胃癌MGC-803细胞的进展。

关键词：胃癌 lncRNA HCG22 akt/p70s6k

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