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8-氯腺苷通过磷酸化修饰提高转录因子CREB的活性

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癌症 2003年第4期22卷 350-353页

作者：畅晓燕方家椿王耐勤刘彤苏虹北京大学临床肿瘤学院肿瘤防治研究所细胞生物学研究室北京100034

背景与目的:8-氯腺苷是国内新近研发的抗肿瘤药物,其分子作用机制尚未完全阐明。本实验研究该药对HL-60细胞转录因子cAMP应答元件结合蛋白(cAMP-response-element-bindingprotein,CREB)活性的影响及其相关机制。方法:应用MTT法检测8-氯... 详细信息

背景与目的:8-氯腺苷是国内新近研发的抗肿瘤药物,其分子作用机制尚未完全阐明。本实验研究该药对HL-60细胞转录因子cAMP应答元件结合蛋白(cAMP-response-element-bindingprotein,CREB)活性的影响及其相关机制。方法:应用MTT法检测8-氯腺苷对人早幼粒细胞白血病细胞株HL-60的半数抑制浓度(IC50),用蛋白印迹实验(Westernblotanalysis)检测药物作用不同时间CREB蛋白水平和CREB磷酸化水平,用凝胶阻滞实验(Gelshiftassay)检测药物作用不同时间CREB与DNA的结合水平。结果:(1)8-氯腺苷对HL-60细胞的IC50约为0.42μmol/L。(2)8-氯腺苷快速诱导CREB磷酸化,30min达到最高水平,6h恢复至基础水平,CREB蛋白水平在药物作用期间保持恒定。(3)8-氯腺苷不改变CREB与DNA结合能力。结论:8-氯腺苷诱导CREB转录因子活性的提高依赖于CREB磷酸化水平的提高,而与CREB蛋白水平及CREB与DNA的结合水平无关。

关键词： 8-氯腺苷肿瘤转录因子

8-氯腺苷长循环脂质体的制备及其在大鼠体内的药代动力学

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药学学报 2005年第4期40卷 382-384页

作者：杨莉齐宪荣石靖陈文倩张强北京大学药学院药剂系北京100083

Aim To prepare 8-chloro-adenosine (8-Cl-A)long circulation liposomes with high entrapped efficiency and prolonged action-time of 8-Cl-A in vivo. Methods To prepare 8-Cl-A long circulation liposomes of nanometer size by improved multiple emulsion. The entrapped efficiency, size and size distribution of 8-Cl-A long circulation liposomes were determined, and its pharmacokinetics in rats was evaluated. Results The entrapped efficiency of 8-Cl-A long circulation liposomes was 62.70% and mean diameter of the liposomes was 79.9 nm. The pharmacokinetics studies indicated that 8-Cl-A long circulation liposomes showed higher drug concentration and larger AUC values than that of 8-Cl-A after iv to rats. Conclusion 8-Cl-A long circulation liposomes could prolong the action-time of 8-Cl-A in vivo.

关键词： 8-氯腺苷长循环脂质体药代动力学

8-氯腺苷对生长因子诱导的视网膜色素上皮细胞增殖抑制作用的研究

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中华眼科杂志 1998年第4期34卷 270-272页

作者：杨萍张惠蓉北京医科大学第三医院眼科

目的探讨８氯腺苷（８ｃｈｌｏｒｏａｄｅｎｏｓｉｎｅ，８ＣＬＡ）对生长因子诱导的视网膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌｐｉｇｍｅｎｔｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ，ＲＰＥ）细胞增殖的抑制作用。方法通过ＲＰＥ细胞培养，采用３ＨＴ... 详细信息

目的探讨８氯腺苷（８ｃｈｌｏｒｏａｄｅｎｏｓｉｎｅ，８ＣＬＡ）对生长因子诱导的视网膜色素上皮（ｒｅｔｉｎａｌｐｉｇｍｅｎｔｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ，ＲＰＥ）细胞增殖的抑制作用。方法通过ＲＰＥ细胞培养，采用３ＨＴｄＲ掺入测定８ＣＬＡ对肿瘤坏死因子α（ｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒ，ＴＮＦα）、白细胞介素１β（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ，ＩＬ１β）和碱性成纤维细胞生长因子（ｂａｓｉｃｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ，ｂＦＧＦ）诱导的ＲＰＥ细胞ＤＮＡ合成的抑制作用。结果三种因子单独使用均可使ＲＰＥ细胞３ＨＴｄＲ掺入每分钟计数（ｃｏｕｎｔｐｅｒｍｉｎｕｔｅ，ＣＰＭ）值明显增高（Ｐ＜０．０５），８ＣＬＡ在其终浓度为２～１６μｍｏｌ／Ｌ时可使三种因子刺激的ＲＰＥ细胞３ＨＴｄＲＣＰＭ值明显降低（Ｐ＜０．０５）。在ＴＮＦα、ＩＬ１β、ｂＦＧＦ和８ＣＬＡ组，分别于１６、８、２μｍｏｌ／Ｌ时，ＣＰＭ值与基础值相近（Ｐ＞０．０５）。结论８ＣＬＡ可抑制生长因子诱导的ＲＰＥ细胞增殖。

关键词： 8-氯腺苷生长因子视网膜病变 PRE

8-氯腺苷增强肿瘤细胞对TRAIL杀伤作用敏感性的研究

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中华肿瘤杂志 2005年第10期27卷 586-590页

作者：王明婕刘彦信张锦春刘士廉郑德先中国医学科学院基础医学研究所中国协和医科大学基础医学院医学分子生物学国家重点实验室北京100005

目的研究8-氯腺苷(8-Cl-Ado)增强肿瘤细胞对肿瘤坏死因子相关细胞凋亡诱导配体(TARIL)杀伤作用的敏感性及其分子机制。方法以重组可溶性肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(rsTRAIL)和(或)8-Cl-Ado处理乳腺癌细胞MCF-7和肝癌细胞BEL-7402,以... 详细信息

目的研究8-氯腺苷(8-Cl-Ado)增强肿瘤细胞对肿瘤坏死因子相关细胞凋亡诱导配体(TARIL)杀伤作用的敏感性及其分子机制。方法以重组可溶性肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(rsTRAIL)和(或)8-Cl-Ado处理乳腺癌细胞MCF-7和肝癌细胞BEL-7402,以MTT比色法测定细胞存活率,分析药物处理对细胞凋亡的影响;构建NF-κBDNA结合序列虫荧光素酶报告质粒,并转染适当的细胞株,测定NF-κB的转录活性;以不同胱天蛋白酶的抑制剂预处理所试细胞株,再加入rsTRAIL处理,测定胱天蛋白酶抑制剂对细胞凋亡的影响。结果8-Cl-Ado显著增强了乳腺癌细胞MCF-7和肝癌细胞BEL-7402对rsTRAIL诱导细胞凋亡的敏感性;8-Cl-Ado与rsTRAIL联合可使肝癌细胞株BEL-7402内NF-κB活性下降,从而促进细胞凋亡,而在乳腺癌细胞株MCF-7中未观察到相同的现象;胱天蛋白酶家族抑制剂对BEL-7402细胞的凋亡无影响,但可显著抑制MCF-7细胞的凋亡,但胱天蛋白酶-3、-9和-8的特异性抑制剂对MCF-7细胞株的生长均无影响。结论8-Cl-Ado可显著增强乳腺癌和肝癌细胞对rsTRAIL细胞毒作用的敏感性,在此两种细胞中,8-Cl-Ado与rsTRAIL联合作用可分别激活胱天蛋白酶依赖的和非依赖的细胞凋亡信号途径。

关键词： 8-氯腺苷 rsTRAIL 肝癌细胞乳腺癌细胞

8-氯腺苷对HL-60细胞中蛋白酶体活性的抑制作用

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癌症 2004年第2期23卷 155-159页

作者：张怡吴军徐波张礼和崔景荣北京大学医学部天然药物与仿生药物国家重点实验室北京100083

背景与目的:蛋白酶体是真核细胞中具有多相催化活性的蛋白酶复合体,国外报道,蛋白酶体可作为新靶点来筛选抗肿瘤药物。8-氯腺苷(8-chloroadenosine,8-CA)由本室合成,研究已证实8-CA对肉瘤细胞株S180、肝癌细胞株H22及人胃癌异种移植瘤... 详细信息

背景与目的:蛋白酶体是真核细胞中具有多相催化活性的蛋白酶复合体,国外报道,蛋白酶体可作为新靶点来筛选抗肿瘤药物。8-氯腺苷(8-chloroadenosine,8-CA)由本室合成,研究已证实8-CA对肉瘤细胞株S180、肝癌细胞株H22及人胃癌异种移植瘤生长有抑制作用。但8-CA抑制肿瘤生长与蛋白酶体的关系还不清楚。本研究拟探讨8-CA对人早幼粒细胞性白血病细胞HL-60中20S蛋白酶体的三种酶活性(包括糜蛋白酶样活性、胰蛋白酶样活性、多肽-谷氨酰-多肽水解酶活性)的影响。方法:不同浓度的8-CA作用于HL-60细胞24、48、72h后,提取细胞总蛋白,分别检测总蛋白提取液中20S蛋白酶体的三种酶活性,并采用免疫沉淀法测定纯化蛋白酶体的糜蛋白酶样活性,酶活性均以特异底物被蛋白酶体水解后产生的荧光吸光度表示。结果:0.1μmol/L8-CA作用于HL-60细胞48h,对总蛋白提取液中20S蛋白酶体的三种酶活性均有显著抑制作用,并且随着8-CA浓度的增加,其抑制作用逐渐增强。5μmol/L8-CA作用48h,对糜蛋白酶样活性、胰蛋白酶样活性、多肽-谷氨酰-多肽水解酶活性抑制率分别为44.96%、54.52%和48.36%;作用72h,对三种酶活性的抑制率分别为67.53%、70.48%和64.08%。1μmol/L和5μmol/L8-CA作用48h,对HL-60中蛋白酶体的糜蛋白酶样活性抑制率分别为68.

关键词： HL-60细胞早幼粒细胞性白血病 8-氯腺苷蛋白酶体糜蛋白酶样活性胰蛋白酶样活性多肽-谷氨酰-多肽水解酶活性

8-氯腺苷抑制人胃癌细胞增殖相关信号蛋白的作用

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中国药理学与毒理学杂志 2005年第4期19卷 280-283页

作者：张宙航崔景荣张礼和北京大学天然药物与仿生药物国家重点实验室北京100083

目的探讨8-氯腺苷是否会影响肿瘤细胞的表皮生长因子受体(EGFR)及其相关信号蛋白的表达.方法人胃癌BGC-823细胞与不同浓度8-氯腺苷共孵育.SRB染色法观察细胞增殖;Western蛋白印迹法观察细胞增殖相关信号蛋白的表达.结果8-氯腺苷1.0, 2.5... 详细信息

目的探讨8-氯腺苷是否会影响肿瘤细胞的表皮生长因子受体(EGFR)及其相关信号蛋白的表达.方法人胃癌BGC-823细胞与不同浓度8-氯腺苷共孵育.SRB染色法观察细胞增殖;Western蛋白印迹法观察细胞增殖相关信号蛋白的表达.结果8-氯腺苷1.0, 2.5,5.0,7.5和10 μmol*L-1作用24 h,浓度依赖性抑制BGC-823细胞增殖,抑制率分别为19.7%,31.8%, 40.1%, 49.8%和56.7%.7.5 μmol*L-18-氯腺苷作用BGC-823细胞24, 48和72 h,抑制率分别为49.8%, 49.1%和45.6%.Western蛋白印迹结果表明,8-氯腺苷2.5～7.5 μmol*L-1作用24 h,BGC-823细胞EGFR蛋白表达减少;Raf-1蛋白表达变化不显著;p-MEK和p-ERK磷酸化蛋白表达增加.结论8-氯腺苷可抑制BGC-823细胞增殖;改变EGFR-Raf/MEK/ERK等一系列信号蛋白的表达可能是其抑制细胞增殖的重要途径之一.

关键词： 8-氯腺苷受体,表皮生长因子有丝分裂素激活蛋白激酶激酶类肿瘤细胞,培养的胃肠肿瘤

8-氯腺苷诱导的组蛋白H3K79双甲基化促进NBS1和p21的基因转录激活

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中国生物化学与分子生物学报 2009年第11期25卷 1035-1040页

作者：刘畅李文娟陈瑜丁卫安国顺李淑艳倪菊华贾弘禔首都医科大学基础医学院生物化学与分子生物学系北京100069 福建医科大学生物化学与分子生物学系福州350004 北京大学医学部生物化学与分子生物学系北京100191

组蛋白H3第79位赖氨酸甲基化(H3K79me)修饰有单甲基、双甲基及三甲基3种形式,是常染色质的标志.然而,对于组蛋白H3K79三种甲基化各自在基因转录、DNA损伤修复中所起的作用尚不十分清楚.本研究以8-氯腺苷(8-Cl-Ado)为DNA双链断裂(DNAdoub... 详细信息

组蛋白H3第79位赖氨酸甲基化(H3K79me)修饰有单甲基、双甲基及三甲基3种形式,是常染色质的标志.然而,对于组蛋白H3K79三种甲基化各自在基因转录、DNA损伤修复中所起的作用尚不十分清楚.本研究以8-氯腺苷(8-Cl-Ado)为DNA双链断裂(DNAdouble-stranded breaks,DSB)诱导剂,采用Western印迹,在人肺癌细胞H1299检测出了DNA修复分子NBS1、细胞周期检验点相关分子p21,并发现H3K79me1、H3K79me2和H3K79me3三种甲基化修饰的组蛋白明显增加;染色质免疫共沉淀结合实时定量PCR实验显示,只有H3K79me2与DNA损伤检验点分子p21、DNA修复分子NBS1的启动子区域相结合,说明H3K79双甲基化修饰与这些基因的转录激活有关.结果提示,在8-氯腺苷引起DSB时,是H3K79me2、而不是H3K79me1和H3K79me3参与NBS1和p21基因转录激活时的染色质重塑.8-氯腺苷诱导H3K79双甲基化增强、促进H3K79me2所在染色质区域的NBS1和p21基因转录激活可能是8-Cl-Ado抑制肿瘤细胞生长作用机制之一.

关键词： 8-氯腺苷 DNA双链断裂 H3K79甲基化 NBS1 p21 表观遗传调控

8-氯腺苷调节RNA编辑酶ADAR1对乳腺癌SK-BR-3细胞增殖和迁移的影响

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重庆医科大学学报 2017年第11期42卷 1411-1416页

作者：谢凤莫小梅杨生永李梨重庆医科大学分子医学与肿瘤研究中心重庆400016

目的:研究8-氯腺苷(8-chloro-adenosine,8-Cl-Ado)对乳腺癌SK-BR-3细胞增殖和迁移的影响,以及与RNA编辑酶1(adenosine deaminases acting on RNA 1,ADAR1)表达的相关性。方法:蛋白印迹实验检测乳腺癌组织中ADAR1的蛋白表达量以及8-Cl-Ado(10μmol/L)处理乳腺癌SK-BR-3细胞不同时间ADAR1蛋白表达量的变化;MTT法和形态学观察检测不加药组和8-Cl-Ado(10μmol/L)加药组对SK-BR-3细胞增殖的影响;MTT法和伤口愈合实验检测SK-BR-3细胞过表达ADAR1质粒(空白对照组、空载组、ADAR1-P110组、ADAR1-P150组)对8-Cl-Ado作用SK-BR-3细胞增殖及迁移的影响。结果:乳腺癌癌组织中ADAR1-P110和ADAR1-P150蛋白表达量均明显高于癌旁组织(t=9.871,P=0.000;t=7.169,P=0.000);8-Cl-Ado作用SK-BR-3细胞48 h后ADAR1-P110和ADAR1-P150蛋白表达量均明显降低(t=-8.838,P=0.013;t=-19.866,P=0.003);8-Cl-Ado作用SK-BR-3细胞ADAR1-P110组和ADAR1-P150组48 h后增殖抑制率均明显低于空白组(P均为0.000);8-Cl-Ado作用SK-BR-3细胞ADAR1-P110组和ADAR1-P150组48 h后的迁移率均明显高于空白组(P均为0.000)。结论:8-Cl-Ado能明显抑制SK-BR-3细胞增殖和迁移,其作用机制可能与ADAR1的表达下调有关。

关键词： 8-氯腺苷乳腺癌 SK-BR-3 RNA编辑酶 ADAR1

HPLC测定犬血中抗肿瘤化合物8-氯腺苷的药代动力学

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中国药学杂志 1999年第5期34卷 321-323页

作者：王欣宇张蔚青朱凤坤邹安庆许昀楼雅卿北京医科大学药学院北京医科大学基础医学院药理系

目的：测定８－氯腺苷（８－Ｃｌ－Ａ）及其代谢物８－Ｃｌ－Ａｄ和８－Ｃｌ－Ⅰ在犬血中的药动学。方法：用ＲＰ－ＨＰＬＣ测定犬血中和组织中８－Ｃｌ－Ａ及其代谢物。结果：犬单剂量和多剂量静脉点滴８－Ｃｌ－Ａ后，计算得到８－Ｃ... 详细信息

目的：测定８－氯腺苷（８－Ｃｌ－Ａ）及其代谢物８－Ｃｌ－Ａｄ和８－Ｃｌ－Ⅰ在犬血中的药动学。方法：用ＲＰ－ＨＰＬＣ测定犬血中和组织中８－Ｃｌ－Ａ及其代谢物。结果：犬单剂量和多剂量静脉点滴８－Ｃｌ－Ａ后，计算得到８－Ｃｌ－Ａ的代谢物８－Ｃｌ－Ａｄ的药动学参数。结论：８－Ｃｌ－Ａ在犬体内迅速代谢和消除血中未出现蓄积性现象，８－Ｃｌ－Ａ在犬体内主要以８－Ｃｌ－Ａｄ代谢物分布于主要脏器组织中。

关键词： 8-氯腺苷药代动力学抗癌药高效液相色谱法