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5-氮杂胞嘧啶的合成及其应用研究

5-氮杂胞嘧啶的合成及其应用研究

作者：徐新新大连理工大学

学位级别：硕士

阿扎胞苷和地西他滨主要用于治疗骨髓增生异常综合征,是针对肿瘤基因表达异常而开发成功的DNA甲基转移酶抑制剂型抗肿瘤药物。由于成本问题,它们的应用受到限制。针对它们共同的药物中间5-氮杂胞嘧啶的制备进行研究。采用本文方法合成... 详细信息

阿扎胞苷和地西他滨主要用于治疗骨髓增生异常综合征,是针对肿瘤基因表达异常而开发成功的DNA甲基转移酶抑制剂型抗肿瘤药物。由于成本问题,它们的应用受到限制。针对它们共同的药物中间5-氮杂胞嘧啶的制备进行研究。采用本文方法合成的5-氮杂胞嘧啶原材料简单易得、条件温和、后处理简单、产率纯度高。双氰胺在甲酸中经过水解反应生成脒基脲甲酸盐,然后与原甲酸三乙酯经过环化反应制得5-氮杂胞嘧啶。对分步法和一锅法制备5-氮杂胞嘧啶进行了研究,总结出高收率高纯度制备5-氮杂胞嘧啶的最佳物料比、温度、时间等。利用分步法的最优条件将原甲酸三乙酯换成原乙酸三乙酯、原丙酸三乙酯和原丁酸三乙酯分别得到了得到了6-甲基-5-氮杂胞嘧啶、6-乙基-5-氮杂胞嘧啶、6-丙基-5-氮杂胞嘧啶。研究了5-氮杂胞嘧啶在有机合成中的其它应用。5-氮杂胞嘧啶可与正丙胺、正丁胺、糠胺和苄胺经过一步反应合成了药物中间体N-正丙基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺、N-正丁基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺、N-(2-呋喃甲基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺和N-苄基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺。以上药物中间体对医药化工行业有着重要的研究价值。所有中间体及产物用核磁谱图、质谱和红外谱图来表征。

关键词：双氰胺 5-氮杂胞嘧啶 6-甲基-5-氮杂胞嘧啶 N-正丙基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺

5-氮杂胞嘧啶诱导人骨髓基质干细胞心肌分化

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中国临床医学 2004年第3期11卷 298-299页

作者：胡昕婴史剑慧牛玉宏葛均波复旦大学干细胞研究中心上海市心血管病研究所复旦大学附属中山医院心内科上海200032

目的 :研究 5 -氮杂胞嘧啶 (5 -aza)诱导人骨髓基质干细胞 (hMSC)心肌分化过程中心肌特异转录因子和心肌特异基因的表达变化。方法 :取传至第 8代hMSC ,以 3μmol/L的 5 -aza孵育细胞 2 4h ,分别在诱导后 3d、1周、2周和 3周 4个时间点... 详细信息

目的 :研究 5 -氮杂胞嘧啶 (5 -aza)诱导人骨髓基质干细胞 (hMSC)心肌分化过程中心肌特异转录因子和心肌特异基因的表达变化。方法 :取传至第 8代hMSC ,以 3μmol/L的 5 -aza孵育细胞 2 4h ,分别在诱导后 3d、1周、2周和 3周 4个时间点提取细胞RNA ,以RT -PCR方法检测细胞心肌特异转录因子Nkx2 .5和心肌特异基因 (connexin4 3、ANP等 )的表达。结果 :hMSC经 5 -aza诱导后 ,形成肌节样结构。RT -PCR的结果显示 ,5 -aza可诱导心肌特异基因connexin4 3和ANP的表达 ,随诱导时间延长 ,connexin4 3和ANP的表达量逐渐增加。 5 -aza还能诱导hMSC表达心肌特异转录因子Nkx2 .5 ,并持续表达至 3周。结论 :5 -aza在体外可诱导hMSC向心肌细胞分化 ,5 -aza可能通过诱导心肌特异转录因子的表达而启动hMSC心肌化的过程。

关键词： 5-氮杂胞嘧啶人骨髓基质干细胞细胞分化心肌细胞 connexin43 ANP

miR1-2诱导骨髓间充质干细胞向心肌细胞分化过程中的Wnt/β-catenin信号通路

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中国组织工程研究 2019年第1期23卷 7-12页

作者：高维李文薇任增福陈诗芸昆明医科大学海源学院云南省昆明市650106 中山大学附属第三医院广东省广州市510000

背景:骨髓间充质干细胞具有向心肌细胞分化的潜能,但其分化率较低,且其分化机制尚不完全明确。目的:探讨miR1-2在小鼠骨髓间充质干细胞分化成心肌样细胞中的作用,揭示此过程中涉及的信号通路。方法:用miR1-2和5-氮杂胞嘧啶处理小鼠骨髓... 详细信息

背景:骨髓间充质干细胞具有向心肌细胞分化的潜能,但其分化率较低,且其分化机制尚不完全明确。目的:探讨miR1-2在小鼠骨髓间充质干细胞分化成心肌样细胞中的作用,揭示此过程中涉及的信号通路。方法:用miR1-2和5-氮杂胞嘧啶处理小鼠骨髓间充质干细胞。通过q PCR检测心肌细胞标志物GATA4在骨髓间充质干细胞中的表达。流式细胞术检测细胞凋亡率,并通过测定该信号通路的上游蛋白评价Wnt/β-catenin信号通路的活性。结果与结论:(1)miR1-2模拟物转染骨髓间充质干细胞24 h后,miR1-2在骨髓间充质干细胞中的表达显著增加。miR-2模拟物处理48 h后,骨髓间充质干细胞的凋亡率无显著差异;(2)转染miR1-2模拟物48 h后,与对照组相比,GATA4的表达随着时间的延长显著增加,处理72 h后,这些基因在miR1-2组中的表达显著高于5-氮杂胞嘧啶组和对照组;(3)与miR1-2-mimics-NC相比,用miR1-2模拟物处理后,β-catenin和Wnt11的m RNA和蛋白相对表达均显著增加,而添加Wnt/β-catenin信号通路抑制剂LGK-974后,β-catenin和Wnt11的相对表达量均显著降低;(4)结果提示,骨髓间充质干细胞中miR1-2可以更有效地诱导骨髓间充质干细胞向心肌细胞分化,并且与Wnt/β-catenin信号通路活性有关。

关键词： miR1-2 骨髓间充质干细胞心肌细胞分化 Wnt/β-catenin信号通路 5-氮杂胞嘧啶凋亡率 GATA-4 细胞转染干细胞间充质干细胞肌细胞,心脏细胞分化组织工程

微小核糖核酸-497调控骨髓间充质干细胞向心肌样细胞分化的作用及其机制研究

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中国临床药理学杂志 2020年第2期36卷 129-132页

作者：吴坚徐杨超张明江西医学高等专科学校基础医学部江西上饶334000 江西省人民医院心血管内科江西南昌330000

目的探讨微小核糖核酸-497(miR-497)在小鼠骨髓间充质干细胞(BMSCs)向心肌样细胞分化中的作用及机制。方法将BMSCs分为4组:空白组(未作任何处理)、阳性对照组(5-氮杂胞嘧啶8μmol·L-1体外诱导24 h)、阴性对照组(转染mimics-NC序列)和mi... 详细信息

目的探讨微小核糖核酸-497(miR-497)在小鼠骨髓间充质干细胞(BMSCs)向心肌样细胞分化中的作用及机制。方法将BMSCs分为4组:空白组(未作任何处理)、阳性对照组(5-氮杂胞嘧啶8μmol·L-1体外诱导24 h)、阴性对照组(转染mimics-NC序列)和miR-497 mimics组(转染miR-497 mimics序列)。以蛋白质印迹法检测Notch1、Delta样配体1(DII-1)蛋白表达水平(灰度值),以AnnexinV-FTTC/PI双染法检测BMSCs凋亡率。结果空白组、阳性对照组、阴性对照组和miR-497mimics转染组的Notch1蛋白表达量分别为1.34±0.27,0.75±0.20,1.28±0.29和0.62±0.17;这4组的DII-1蛋白表达量分别为0.67±0.15,0.44±0.13,0.62±0.15和0.32±0.09,阳性对照组和miR-497mimics组与空白组比较,Notch1、DII-1蛋白表达量均明显降低,差异均有统计学意义(均P5);miR-497mimics组与阳性对照组和阴性对照组比较,这2种蛋白的差异均有统计学意义(均P5)。在转染72 h,上述4组BMSCs凋亡率分别为(24.86±5.77)%,(56.93±15.82)%,(28.47±8.36)%和(33.59±8.25)%,阳性对照组、阴性对照组和miR-497mimics组与空白组比较,凋亡率均明显升高,差异均有统计学意义(均P5);miR-497mimics组与阳性对照组比较,凋亡率的差异有统计学意义(P5)。结论上调BMSCs中miR-497的表达,可通过抑制Notch信号通路,激活诱导骨髓间充质干细胞向心肌样细胞分化,且诱导分化能力和安全性均优于5-氮杂胞嘧啶。

关键词：骨髓间充质干细胞微小核糖核酸-497 心肌样细胞分化 5-氮杂胞嘧啶 Notch通路

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地西他滨的合成研究

地西他滨的合成研究

作者：李宗磊南京理工大学

学位级别：硕士

地西他滨作为一种DNA甲基抑制剂,可以通过渗入DNA中作用而对骨髓增生异常综合症有明显疗效。最近的研究表明,地西他滨在人体内可以通过磷酸化作用从而与人体DNA直接结合,最终达到抑制DNA甲基化的效果。地西他滨于1964年由Pliml和Sorm... 详细信息

地西他滨作为一种DNA甲基抑制剂,可以通过渗入DNA中作用而对骨髓增生异常综合症有明显疗效。最近的研究表明,地西他滨在人体内可以通过磷酸化作用从而与人体DNA直接结合,最终达到抑制DNA甲基化的效果。地西他滨于1964年由Pliml和Sorm经过多步反应首次合成,最近的研究表明糖基的酯化和碱基的硅烷化保护作为中间体可以得到更高的产率。本论文主要研究了地西他滨的合成工艺改进。通过分析各种地西他滨的合成方法,确定了本文的合成路线：2-脱氧-D-核糖在吡啶作用下与乙酐进行乙酰化,5-氮杂胞嘧啶硅烷化保护,再在路易斯酸作用下两者进行偶联得1-(3,5-二-D-乙酰基-2-脱氧-D-核糖)-5-氮杂胞嘧啶,最后经碱性脱保护、甲醇重结晶得地西他滨。重点探讨了C-N偶联反应中不同催化剂、不同催化剂用量、不同溶剂等因素对反应结果的影响,并对后处理进行了探索研究。实验结果表明,乙酰化温度15℃为最佳,最佳产率达到83%;硅烷化保护使用一锅煮的方法,在120℃回流,可以获得95%的产率;最佳C-N偶联的催化剂为无水SnCl4,最佳用量为1.5倍当量,最佳溶剂为1,2-二氯乙烷,本步反应产率为65%;水解使用二乙胺、三乙胺作为催化剂脱去乙酰基保护,经过重结晶后产率达到51.1%,总收率为26.2%。本文改进了地西他滨的合成工艺,采用价廉的SnCl4等Lewis酸为催化剂,并减化了试剂和处理产品的分离过程,使工艺更具有应用前景,因此研究具有实际意义。

关键词：地西他滨 2-脱氧-D-核糖 5-氮杂胞嘧啶乙酰化硅烷化 C-N偶联 Lewis酸

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阿扎胞苷的合成工艺研究

现代药物与临床 2011年第4期26卷 282-283页

作者：郭建锋裴虹王彦丽孙歆慧郭振华天津药物研究院康鸿医药天津300193 山东绿叶制药有限公司山东烟台264003 天津药物研究院天津300193

目的研究阿扎胞苷的合成工艺。方法以5-氮杂胞嘧啶为原料,在硫酸铵的催化下用双三甲基二硅胺(HMDS)保护其羰基和氨基,再与四乙酰核糖缩合,在甲醇中进行醇解,吡啶重结晶得阿扎胞苷。结果本工艺的总收率为58.8%。结论该合成工艺反应条件温... 详细信息

目的研究阿扎胞苷的合成工艺。方法以5-氮杂胞嘧啶为原料,在硫酸铵的催化下用双三甲基二硅胺(HMDS)保护其羰基和氨基,再与四乙酰核糖缩合,在甲醇中进行醇解,吡啶重结晶得阿扎胞苷。结果本工艺的总收率为58.8%。结论该合成工艺反应条件温和,操作简便,阿扎胞苷产品质量分数和收率较高,适合于工业化生产。

关键词：阿扎胞苷 5-氮杂胞嘧啶四乙酰核糖合成

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骨髓源性心肌细胞瞬间外向钾电流状态的研究

中国临床医学 2004年第2期11卷 148-150页

作者：李莹葛均波史剑慧于晓虞勇章毅马军张少衡赵嫣沈建颖宿燕刚王克强周专复旦大学附属中山医院上海市心血管病研究所上海200032 中国科学院神经科学研究所上海200031

目的:研究骨髓源性心肌细胞的膜瞬间外向钾电流(Ito)的状态。方法:取健康SD大鼠的骨髓,经梯度离心和贴壁培养获得骨髓基质干细胞,再以3μmol/L的5-氮杂胞嘧啶(5-aza)孵育诱导,利用膜片钳技术,以正常大鼠心室肌细胞为对照,以全细胞记录... 详细信息

目的:研究骨髓源性心肌细胞的膜瞬间外向钾电流(Ito)的状态。方法:取健康SD大鼠的骨髓,经梯度离心和贴壁培养获得骨髓基质干细胞,再以3μmol/L的5-氮杂胞嘧啶(5-aza)孵育诱导,利用膜片钳技术,以正常大鼠心室肌细胞为对照,以全细胞记录模式记录骨髓基质干细胞和骨髓源性心肌细胞的膜瞬间外向钾电流。结果:骨髓基质干细胞体外经5-aza诱导后表达心肌特异性蛋白,在诱导14d后的细胞,可记录到动作电位;骨髓基质干细胞在5-aza诱导前即可记录到Ito,但不同细胞间电流密度差别较大,为15.89±11.18pA/pF(n=12);与骨髓基质干细胞相比骨髓源性心肌细胞Ito电流密度(20.45±8.91pA/pF,n=5)较诱导前有增加的趋势,两者有显著差异;Ito电流的密度与心室肌细胞(21.69±7.73pA/pF,n=20)无显著差异。结论:5-aza可在体外有效诱导大鼠骨髓基质干细胞心肌化,与心室肌细胞相比,骨髓源性心肌细胞膜Ito电流密度无显著差异。

关键词：骨髓源性心肌细胞瞬间外向钾电流膜片钳 5-氮杂胞嘧啶心功能障碍

骨髓基质干细胞心肌化诱导过程中转录因子NKx2.5的表达

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中国临床医学 2004年第3期11卷 300-302页

作者：牛玉宏史剑慧胡昕婴葛均波复旦大学干细胞研究中心上海市心血管病研究所复旦大学附属中山医院上海200032

目的 :研究 5 -氮杂胞嘧啶 (5 -azacytidine,5 -aza)和二甲亚砜 (dimethylsulfoxide ,DMSO)诱导人骨髓基质细胞 (humanbonemarrowstromalcells ,hBMSC)心肌分化过程中心肌特异转录因子NKx 2 .5表达的变化。方法 :取传至第 8代hMSC ,以3... 详细信息

目的 :研究 5 -氮杂胞嘧啶 (5 -azacytidine,5 -aza)和二甲亚砜 (dimethylsulfoxide ,DMSO)诱导人骨髓基质细胞 (humanbonemarrowstromalcells ,hBMSC)心肌分化过程中心肌特异转录因子NKx 2 .5表达的变化。方法 :取传至第 8代hMSC ,以3μmol/L的 5 -aza和DMSO诱导 2 4h。 1周后重复诱导 1次。在诱导后 1、2和 3周 3个时间点以半定量RT -PCR方法检测细胞心肌特异转录因子NKx 2 .5的表达变化。结果 :　hMSC经 5 -aza诱导后 ,约 1周左右细胞明显变大 ,2周时细胞走向趋于一致 ,邻近细胞间连接较前紧密 ,并形成肌节样结构。RT -PCR的结果显示 ,5 -aza可诱导心肌特异转录因子NKx 2 .5 ,并一直持续表达 3周。在DMSO诱导hBMSC后 1周 ,开始可检测到细胞发生转录水平变化NKx 2 .5表达 ,并均可持续表达至诱导后 3周 ;NKx 2 .5表达量有随诱导后时间延长而增加的趋势。结论 :5 -aza和DMSO在体外可诱导心肌特异转录因子NKx 2 .5的表达 ,从而启动hMSC心肌化的过程。

关键词：骨髓基质干细胞转录因子 NKx2.5 二甲亚砜 5-氮杂胞嘧啶心肌细胞细胞分化