地西他滨的合成研究

作     者：李宗磊 

作者单位：南京理工大学 

学位级别：硕士

导师姓名：罗军

授予年度：2010年

学科分类：1007[医学-药学(可授医学、理学学位)] 100705[医学-微生物与生化药学] 10[医学] 

主      题：地西他滨 2-脱氧-D-核糖 5-氮杂胞嘧啶 乙酰化 硅烷化 C-N偶联 Lewis酸 

摘      要：地西他滨作为一种DNA甲基抑制剂,可以通过渗入DNA中作用而对骨髓增生异常综合症有明显疗效。最近的研究表明,地西他滨在人体内可以通过磷酸化作用从而与人体DNA直接结合,最终达到抑制DNA甲基化的效果。 地西他滨于1964年由Pliml和Sorm经过多步反应首次合成,最近的研究表明糖基的酯化和碱基的硅烷化保护作为中间体可以得到更高的产率。 本论文主要研究了地西他滨的合成工艺改进。通过分析各种地西他滨的合成方法,确定了本文的合成路线：2-脱氧-D-核糖在吡啶作用下与乙酐进行乙酰化,5-氮杂胞嘧啶硅烷化保护,再在路易斯酸作用下两者进行偶联得1-(3,5-二-D-乙酰基-2-脱氧-D-核糖)-5-氮杂胞嘧啶,最后经碱性脱保护、甲醇重结晶得地西他滨。 重点探讨了C-N偶联反应中不同催化剂、不同催化剂用量、不同溶剂等因素对反应结果的影响,并对后处理进行了探索研究。实验结果表明,乙酰化温度15℃为最佳,最佳产率达到83%;硅烷化保护使用一锅煮的方法,在120℃回流,可以获得95%的产率;最佳C-N偶联的催化剂为无水SnCl4,最佳用量为1.5倍当量,最佳溶剂为1,2-二氯乙烷,本步反应产率为65%;水解使用二乙胺、三乙胺作为催化剂脱去乙酰基保护,经过重结晶后产率达到51.1%,总收率为26.2%。 本文改进了地西他滨的合成工艺,采用价廉的SnCl4等Lewis酸为催化剂,并减化了试剂和处理产品的分离过程,使工艺更具有应用前景,因此研究具有实际意义。