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鹅去氧胆酸对重症急性胰腺炎大鼠胰腺及肠道损伤的影响及意义

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鹅去氧胆酸对重症急性胰腺炎大鼠胰腺及肠道损伤的影响及意义

作者：张帆西南医科大学

学位级别：硕士

目的:通过研究对大鼠喂养外源性的含0.5%的鹅去氧胆酸（CDCA）,研究其对重症急性胰腺炎（SAP）大鼠中胰腺损伤及肠道损伤的影响,探讨其在胰腺炎中的保护作用,为临床上治疗治疗急性胰腺炎提供一种新的思路。方法:将45只雄性SD大鼠随机分... 详细信息

目的:通过研究对大鼠喂养外源性的含0.5%的鹅去氧胆酸（CDCA）,研究其对重症急性胰腺炎（SAP）大鼠中胰腺损伤及肠道损伤的影响,探讨其在胰腺炎中的保护作用,为临床上治疗治疗急性胰腺炎提供一种新的思路。方法:将45只雄性SD大鼠随机分为三组,每组15只,即SAP组、CDCA组和假手术（Sham）组。SAP组大鼠先普食喂养一周,然后采用胰胆管逆行注射5%牛磺胆酸钠的方法建立SAP模型;CDCA组大鼠先喂养特殊定制的含0.5%CDCA的同质饲料一周,再进行造模,建模后24小时收集胰腺和小肠组织标本。首先,使用HE染色法观察胰腺和小肠组织的病理学改变;然后,使用ELISA法检测大鼠胰腺炎的血清学相关指标（淀粉酶和脂肪酶）的变化、全身炎性因子（IL-1β、IL-6、IL-18和TNF-α）的表达水平以及肠道损伤的血清学相关指标（DAO、IFABP）的变化;其次,再用TUNEL法检测肠黏膜上皮细胞凋亡情况;最后,使用WB法检测小肠组织的胆汁酸受体TGR5蛋白以及炎性小体NLRP3通路相关蛋白的表达。结果:与SAP组相比,经CDCA干预后的大鼠胰腺和小肠组织的病理损伤减轻,病理评分下降（P＜0.05）。ELISA法检测得出大鼠胰腺炎的血清指标--淀粉酶和脂肪酶的值也明显下降（P＜0.05）,全身炎性因子（IL-1β、IL-6、IL-18和TNF-α）的表达水平降低（P＜0.05）,而肠道损伤的血清学相关指标（DAO和IFABP）经CDCA干预后也明显缓解。TUNEL检测结果显示CDCA发挥的肠道保护作用让其肠黏膜上皮细胞的凋亡较SAP组也有明显缓解（P＜0.05）。最后,使用WB法检测得出,SAP造模后,作为保护性因素的胆汁酸受体TGR5的表达明显增多,经CDCA干预激活后,明显抑制了肠道组织的炎性小体NLRP3及相关通路蛋白的表达（P＜0.05）。结论:外源性的胆汁酸CDCA能显著缓解SAP大鼠的胰腺及肠道损伤,发挥一定的保护作用;此作用可能是通过激活肠道组织的TGR5受体,从而来抑制炎性小体NLRP3的活化来实现的。

关键词：鹅去氧胆酸重症急性胰腺炎肠道损伤

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鹅去氧胆酸及其衍生物的制备和应用

化学进展 2016年第6期28卷 814-828页

作者：胡祥正王建敏天津科技大学食品工程与生物技术学院天津300457 天津科技大学化工与材料学院天津300457

鹅去氧胆酸是天然的初级胆汁酸,是鸡、鸭和鹅等家禽胆汁中的主要有机成分,具有杀菌、抗炎和溶解胆结石等作用,是临床上治疗胆固醇结石的药物之一,也是合成临床上治疗胆结石疾病用量最大的药物熊去氧胆酸的原料。鹅去氧胆酸在医药方面的... 详细信息

鹅去氧胆酸是天然的初级胆汁酸,是鸡、鸭和鹅等家禽胆汁中的主要有机成分,具有杀菌、抗炎和溶解胆结石等作用,是临床上治疗胆固醇结石的药物之一,也是合成临床上治疗胆结石疾病用量最大的药物熊去氧胆酸的原料。鹅去氧胆酸在医药方面的应用价值促使其制备方法逐步完善。近年来,关于鹅去氧胆酸衍生物的研究越来越多,相关研究也延伸到生物医药、分子识别和功能材料等多个领域,尤其在生物医药领域,鹅去氧胆酸衍生物显示出广阔的应用前景。本文系统地综述了鹅去氧胆酸的提取、合成与化学修饰方法,以及鹅去氧胆酸衍生物的合成、性质及应用,并展望了其发展前景。

关键词：鹅去氧胆酸衍生物制备应用

鹅去氧胆酸对多囊卵巢综合征大鼠内分泌状态及胰岛功能的影响

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中国微生态学杂志 2023年第12期35卷 1388-1393页

作者：赵薇王朋谋李晨星解放军63762部队(解放军63750部队医院)门诊部陕西渭南714000 清华大学第一附属医院产科

目的探索鹅去氧胆酸(CDCA)对多囊卵巢综合征(PCOS)大鼠内分泌功能及胰岛功能的影响,为进一步完善PCOS的临床治疗提供基础。方法选取30只SPF级SD大鼠为研究对象,分为对照组(5只)和模型组(25只),模型组大鼠使用来曲唑—羧甲基纤维素钠混... 详细信息

目的探索鹅去氧胆酸(CDCA)对多囊卵巢综合征(PCOS)大鼠内分泌功能及胰岛功能的影响,为进一步完善PCOS的临床治疗提供基础。方法选取30只SPF级SD大鼠为研究对象,分为对照组(5只)和模型组(25只),模型组大鼠使用来曲唑—羧甲基纤维素钠混悬液灌胃构建大鼠PCOS模型,造模成功后将模型组大鼠分为PCOS组和PCOS+CDCA组。PCOS组继续予以来曲唑—羧甲基纤维素钠混悬液灌胃,PCOS+CDCA组在PCOS组基础上予以0.3 mL 0.25%鹅去氧胆酸钠灌胃。并在饲养第21天及饲养第42天,采用HE染色观察模型组大鼠的卵巢形态;获取大鼠的尾静脉血,检测其血清睾丸素水平、空腹血糖、空腹胰岛素及炎症因子水平,计算胰岛素抵抗指数的稳态模型评估(HOMA-IR)和β细胞功能的稳态模型评估(HOMA-β)指数;收集模型组大鼠的粪便分析肠道菌群中大肠埃希菌、变形杆菌、链球菌及革兰阳性杆菌的占比。采用Spearman相关性分析评估模型组大鼠肠道菌群与其卵巢囊性卵泡数量、血清睾丸素、HOMA-IR、HOMA-β、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)及白介素-6(IL-6)的相关性。结果模型组大鼠的囊性卵泡数量、血清睾丸素、HOMA-IR水平均显著高于对照组,HOMA-β水平显著低于对照组(均P<0.05),血清炎症因子水平显著高于对照组(均P<0.05)。PCOS组大鼠的血清睾丸素、HOMA-IR及炎症因子水平显著高于PCOS+CDCA组大鼠,而HOMA-β水平显著低于PCOS+CDCA组大鼠(均P<0.05)。PCOS组大鼠肠道大肠埃希菌比例呈显著上升趋势,而变形杆菌、链球菌及革兰阳性杆菌比例呈显著下降趋势(均P<0.05)。在CDCA的作用下,PCOS+CDCA组大鼠肠道大肠埃希菌比例升高趋势显著减缓,变形杆菌、链球菌及革兰阳性杆菌比例下降趋势显著减缓(均P<0.05);干预后PCOS+CDCA组大鼠的肠道大肠埃希菌占比显著低于PCOS组大鼠,而变形杆菌、链球菌及革兰阳性杆菌比例均显著高于PCOS组大鼠(均P<0.05)。PCOS组大鼠中,大肠埃希菌占比与囊性卵泡数量、血清睾丸素、HOMA-IR、TNF-α、IL-6均呈正相关,HOMA-β呈负相关(均P<0.05);变形杆菌、链球菌及革兰阳性杆菌的占比与囊性卵泡数量、血清睾丸素、HOMA-IR、TNF-α、IL-6均呈负相关,与HOMA-β呈正相关(均P<0.05)。在PCOS+CDCA组大鼠中,大肠埃希菌占比与囊性卵泡数量、TNF-α均呈正相关(均P<0.05),变形杆菌占比与血清睾丸素呈负相关(P<0.05)。结论CDCA可以在一定程度上缓解PCOS大鼠的内分泌紊乱、胰岛素抵抗及机体炎症水平,而这些疾病状态的改变与肠道菌群的调节具有显著的相关性。

关键词：多囊卵巢综合征鹅去氧胆酸囊性卵泡内分泌状态胰岛素抵抗

鹅去氧胆酸在肝微粒体体外代谢的种属差异研究

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中国新药杂志 2019年第14期28卷 1751-1758页

作者：凌蕾曾瑶鲁艳柳秦琳谭道鹏杜艺玫周旭美何芋岐遵义医科大学药学院药学实验室遵义563099 遵义医科大学基础药理教育部重点实验室暨特色民族药教育部国际合作联合实验室遵义563099

目的:比较鹅去氧胆酸(chenodeoxycholic acid,CDCA)在人及小鼠、大鼠、犬、家兔、猪、豚鼠、牛、羊等实验动物肝微粒体中葡萄糖醛酸化的代谢差异。方法:将CDCA分别与上述肝微粒体和尿苷二磷酸葡糖醛酸(uridine diphosphate glucuronic a... 详细信息

目的:比较鹅去氧胆酸(chenodeoxycholic acid,CDCA)在人及小鼠、大鼠、犬、家兔、猪、豚鼠、牛、羊等实验动物肝微粒体中葡萄糖醛酸化的代谢差异。方法:将CDCA分别与上述肝微粒体和尿苷二磷酸葡糖醛酸(uridine diphosphate glucuronic acid,UDPGA)进行孵育启动葡萄糖醛酸化反应。样品采用超高效液相色谱-质谱联用仪(ultra performance liquid chromatography coupled with mass spectrometer,UPLC-MS),色谱柱为ACQUITY UPLC BEH C18(100 mm×2. 1 mm,1. 7μm)分离,以分别含有5 mmol·L-1乙酸铵的20%乙腈(A)-80%乙腈(B)为流动相进行梯度洗脱,电喷雾离子源(ESI)负离子模式检测。CDCA的代谢轮廓用热图可视化及主成分分析进行差异研究。酶促动力学用于比较不同种属肝微粒体CDCA葡萄糖醛酸化代谢特征的相似性。结果:本实验在不同种属中共发现了6种CDCA的葡萄糖醛酸化代谢产物(M1~M6),其中M5是在所有种属中均产生的主要代谢产物。在相同的肝微粒体和底物浓度下,CDCA葡萄糖醛酸化主要代谢产物M5在犬肝微粒体中的代谢活性最强,而在猪肝微粒体中的代谢活性最弱。热图可视化和主成分分析发现羊和人最相似。根据酶促动力学参数,CDCA葡萄糖醛酸化主要代谢产物M5的内在清除率(CLint/μL·min-1·mg-1)依次为人(14. 34)<大鼠(58. 86)<牛(82. 17)<豚鼠(104. 77)<羊(159. 83),大鼠的内在清除率与人最为接近。结论:CDCA葡萄糖醛酸化途径的定量不能用作所有物种尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A3(UDP-glucuronosyltransferase,UGT1A3)活性评判的精准依据,就酶促动力学的相似轮廓而言,如果一个药物证明由UGT1A3催化代谢,则在临床前研究中推荐采用大鼠为模型,以保证药物在体内暴露与人体试验尽量接近。

关键词：鹅去氧胆酸葡萄糖醛酸化种属差异 UGT1A3

鹅去氧胆酸对大鼠肠道菌群结构及肠道功能的影响

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核农学报 2018年第11期32卷 2267-2273页

作者：钱桂敏齐莉莉范哲于浙江医药高等专科学校浙江宁波315100 浙江大学宁波理工学院浙江宁波315100

为探究胆汁酸对动物肠道菌群组成的影响,明确胆汁酸、肠道细菌与肠道功能间的关系,通过胆总管结扎,构建肠道内源胆汁酸缺乏的大鼠模型,模型大鼠灌服鹅去氧胆酸7 d后,取结肠组织,分别进行HE染色、ELISA和Western Blot杂交试验,观察肠道... 详细信息

为探究胆汁酸对动物肠道菌群组成的影响,明确胆汁酸、肠道细菌与肠道功能间的关系,通过胆总管结扎,构建肠道内源胆汁酸缺乏的大鼠模型,模型大鼠灌服鹅去氧胆酸7 d后,取结肠组织,分别进行HE染色、ELISA和Western Blot杂交试验,观察肠道组织形态变化,探究鹅去氧胆酸对大鼠肠道炎症因子和NF-κBp50/p65表达水平的影响;利用高通量测序分析大鼠肠道菌群结构的变化,揭示鹅去氧胆酸影响肠道菌群结构和肠道功能的机制。结果表明,鹅去氧胆酸能够显著降低肠道中芽孢梭杆菌属、红椿菌属及丹毒菌属细菌的丰度,改变大鼠肠道菌群结构,下调p50、p65亚基的表达水平,抑制NF-κB信号通路,降低TNF-α、IL-6、IL-1β等炎症因子的表达水平,有益于维持肠道正常功能。综上所述,胆汁酸可能通过改变肠道菌群结构,影响肠道功能。本试验为胆汁酸及肠道菌群的重要生理功能的研究提供了理论依据。

关键词：鹅去氧胆酸大鼠肠道菌群肠道功能

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鹅去氧胆酸关键中间体的合成工艺研究

合成化学 2023年第8期31卷 617-623页

作者：王盈盈孙彬金灿浙江工业大学药学院长三角绿色制药协同创新中心浙江杭州310014 国家化学原料药合成工程技术研究中心浙江杭州310014

鹅去氧胆酸是临床上治疗肝胆类疾病的重要药物。对合成鹅去氧胆酸的关键中间体3α-羟基-6-烯胆烷酸甲酯的合成工艺进行改进,以猪去氧胆酸为原料,经甲酯化后,首先采用大位阻硅醚选择性保护3-OH,再通过Fe(NO_(3))_(3)/4-OH-TEMPO/NaCl/O_... 详细信息

鹅去氧胆酸是临床上治疗肝胆类疾病的重要药物。对合成鹅去氧胆酸的关键中间体3α-羟基-6-烯胆烷酸甲酯的合成工艺进行改进,以猪去氧胆酸为原料,经甲酯化后,首先采用大位阻硅醚选择性保护3-OH,再通过Fe(NO_(3))_(3)/4-OH-TEMPO/NaCl/O_(2)体系氧化6-OH,最后经脱硅醚保护、腙化和脱腙反应合成目标产物,总收率为55.21%。相比传统方法,该工艺路线提高了氧化反应的选择性,具有操作简便、成本低且总收率高等特点。

关键词： 3α-羟基-6-烯胆烷酸甲酯鹅去氧胆酸猪去氧胆酸氧化 Shapiro反应中间体合成工艺改进

鹅去氧胆酸抗脂多糖诱导的BV2小胶质细胞炎症反应作用及机制

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中国药理学与毒理学杂志 2019年第8期33卷 561-568页

作者：朱晗周瑾邢发萍石海莲吴辉杨莉黄菲吴晓俊上海中医药大学中药研究所暨上海市复方中药重点实验室上海中药标准化研究中心

目的研究鹅去氧胆酸(CDCA)抗脂多糖(LPS)诱导的BV2小胶质细胞炎症反应的作用及其机制。方法BV2细胞与CDCA 25~100μmol·L-1预孵育2 h,加LPS 200 mg·L-1继续培养22 h,采用Griess试剂法检测一氧化氮(NO)含量;Western印迹法检测细胞内环... 详细信息

目的研究鹅去氧胆酸(CDCA)抗脂多糖(LPS)诱导的BV2小胶质细胞炎症反应的作用及其机制。方法BV2细胞与CDCA 25~100μmol·L-1预孵育2 h,加LPS 200 mg·L-1继续培养22 h,采用Griess试剂法检测一氧化氮(NO)含量;Western印迹法检测细胞内环氧合酶2(COX-2)和诱导型一氧化氮合酶(iNOS)蛋白表达水平;RT-PCR法检测细胞肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素6(IL-6)、IL-1β和G蛋白偶联受体5(TGR5)mRNA表达水平。BV2细胞与CDCA 25~100μmol·L-1预孵育2 h,加入LPS 200 mg·L-1继续培养1 h,Western印迹法检测NF-κB、NF-κB抑制蛋白α(IκBα)和丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(Akt)磷酸化水平;细胞免疫荧光法观察NF-κB入核情况。结果与正常对照组相比,模型组培养基中NO含量显著增加(P<0.01);COX-2和iNOS蛋白表达水平升高(P<0.05,P<0.01);TNF-α,IL-6和IL-1βmRNA表达显著上调(P<0.01);TGR5 mRNA表达显著下调(P<0.01);并且NF-κB,IκBα和AKT磷酸化水平显著增加(P<0.05,P<0.01),NF-κB入核增多。与模型组相比,CDCA显著减少培养基中NO含量(P<0.01),降低COX-2和iNOS蛋白表达水平(P<0.05,P<0.01);显著下调TNF-α,IL-6和IL-1βmRNA表达(P<0.01);显著上调TGR5 mRNA表达(P<0.01)。与模型组相比,CDCA显著降低NF-κB,IκBα和AKT磷酸化水平(P<0.05,P<0.01),并观察到NF-κB核转位减少现象。结论CDCA可显著抑制LPS诱导BV2细胞炎症反应,其作用机制可能与激活TGR5、抑制Akt/NF-κB信号通路相关。

关键词：鹅去氧胆酸小胶质细胞神经炎症

鹅去氧胆酸喹啉缀合物的合成及对Hg^(2+)高选择性识别

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化工技术与开发 2024年第1期53卷 1-7页

作者：展军颜赵杰甘春芳黄燕敏南宁师范大学广西天然高分子化学与物理重点实验室广西南宁530001

汞离子被列为最具毒性和危险性的重金属离子之一,灵敏高效地识别Hg^(2+)具有重要意义。目前报道的汞离子荧光传感器的选择性差,响应速度慢,容易受到Cu^(2+)、Fe^(3+)、Al^(3+)等竞争性金属离子的干扰,因此设计选择性好、抗干扰能力强的H... 详细信息

汞离子被列为最具毒性和危险性的重金属离子之一,灵敏高效地识别Hg^(2+)具有重要意义。目前报道的汞离子荧光传感器的选择性差,响应速度慢,容易受到Cu^(2+)、Fe^(3+)、Al^(3+)等竞争性金属离子的干扰,因此设计选择性好、抗干扰能力强的Hg2+荧光传感器非常有必要。本文将8-羟基喹啉偶联到鹅去氧胆酸结构中,制备了鹅去氧胆酸荧光分子CDCA-3。荧光数据表明,Hg^(2+)使得鹅去氧胆酸荧光分子的荧光淬灭96%;紫外数据表明,加入Hg^(2+)后,在222nm处出现了1个新的吸收峰,且紫外吸光度明显升高,而其它金属离子基本没有变化。因此,鹅去氧胆酸喹啉荧光传感器对Hg^(2+)具有高选择性的识别性能。由Benesi-Hildebrand方程的计算结果可知,通过荧光滴定实验和紫外滴定实验得到的络合常数,分别为4.09×10^(5)M^(-1)和9.26×10^(4)M^(-1),说明鹅去氧胆酸荧光分子对Hg^(2+)具有强的络合能力。在有其他离子共存的情况下,鹅去氧胆酸荧光分子可以实现对Hg^(2+)的识别,说明该化学传感器具有良好的抗干扰能力。

关键词：荧光传感器鹅去氧胆酸汞离子

鹅去氧胆酸的大孔树脂纯化工艺优化及其降血脂活性

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现代食品科技 2018年第8期34卷 123-129页

作者：席晓志郭莎莎曹慧崔晓伟周继栋胡超群王磊段童瑶黄璐瑶李佳山东中医药大学药学院山东济南250355

本文研究了大孔树脂对鹅去氧胆酸的纯化工艺及鹅去氧胆酸的降血脂功能。通过单因素法优选大孔树脂分离纯化鸡胆汁中的鹅去氧胆酸。将优化得到的鹅去氧胆酸灌胃给高血脂大鼠,给药28 d后测定对高血脂大鼠的血清总胆固醇,甘油三酯和高密度... 详细信息

本文研究了大孔树脂对鹅去氧胆酸的纯化工艺及鹅去氧胆酸的降血脂功能。通过单因素法优选大孔树脂分离纯化鸡胆汁中的鹅去氧胆酸。将优化得到的鹅去氧胆酸灌胃给高血脂大鼠,给药28 d后测定对高血脂大鼠的血清总胆固醇,甘油三酯和高密度脂蛋白胆固醇含量的变化。结果发现:D101大孔树脂对鹅去氧胆酸有较好的吸附和洗脱效果,其最佳纯化条件是上样浓度为10mg/m L,上样体积流量2 BV/h,7 BV55%乙醇洗脱,5 BV75%乙醇洗脱。经D101大孔树脂洗脱得到的鹅去氧胆酸纯度为98%。且得到的鹅去氧胆酸灌胃给大鼠后,给药的中、高剂量组显著降低了高血脂大鼠血清总胆固醇(TC),甘油三酯(TG)和高密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的含量(p鹅去氧胆酸,且药理实验证明得到的鹅去氧胆酸具有一定降血脂功效。

关键词：大孔树脂纯化鹅去氧胆酸降血脂