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鳃-耳-肾综合征家系EYA1基因一个新的外显子重复变异

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临床耳鼻咽喉头颈外科杂志 2021年第7期35卷 607-612页

作者：李隽赵培伟夏志杰姚薇魏幼华郝丽丽夏忠芳何学莲华中科技大学同济医学院附属武汉儿童医院耳鼻咽喉科武汉430016 华中科技大学同济医学院附属武汉儿童医院精准医学实验室武汉430016

目的:为一临床诊断为鳃-耳-肾综合征的中国家系寻找致病基因及位点。方法:回顾性分析1个鳃-耳-肾综合征核心家系的临床特征及治疗经过;应用全外显子测序技术(WES)对先证者进行全外显子水平突变分析,其中部分外显子缺失/重复利用荧光定量... 详细信息

目的:为一临床诊断为鳃-耳-肾综合征的中国家系寻找致病基因及位点。方法:回顾性分析1个鳃-耳-肾综合征核心家系的临床特征及治疗经过;应用全外显子测序技术(WES)对先证者进行全外显子水平突变分析,其中部分外显子缺失/重复利用荧光定量PCR方法(Realtime-PCR)验证。结果:该家系中先证者,男,4岁1个月,有耳聋、内耳和中耳结构畸形、耳前瘘管、鳃裂瘘管和肾萎缩临床表型,符合鳃-耳-肾综合征的临床诊断,父、母均无类似表型。WES检测及荧光定量PCR验证发现患者EYA1基因外显子13~18存在单倍重复,其父母未见异常。外科手术切除双侧耳前及鳃裂瘘管,术后恢复较好,佩戴助听器辅助听力。结论:本研究寻找到一种新的EYA1基因外显子重复变异致鳃-耳-肾综合征,拓展了EYA1基因的突变谱。

关键词：鳃-耳-肾综合征 EYA1基因拷贝数异常

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1例散发鳃-耳-肾综合征患者遗传病因研究

1例散发鳃-耳-肾综合征患者遗传病因研究

作者：仲丛超大连医科大学

学位级别：硕士

目的鳃-耳-肾谱系疾病(Branchio-oto-renal spectrum disorders,BORSD)以耳聋伴有耳部畸形、鳃裂囊肿和瘘管等为主要特征,是中国汉族最常见的综合征性听力损失之一;根据伴或不伴有肾脏异常可分为鳃-耳-肾综合征(Branchio-otorenal syndr... 详细信息

目的鳃-耳-肾谱系疾病(Branchio-oto-renal spectrum disorders,BORSD)以耳聋伴有耳部畸形、鳃裂囊肿和瘘管等为主要特征,是中国汉族最常见的综合征性听力损失之一;根据伴或不伴有肾脏异常可分为鳃-耳-肾综合征(Branchio-otorenal syndrome,BORS)和鳃-耳综合征(Branchio-otic syndrome,BOS)。前期,课题组收集到1例散发高度疑似鳃-耳-肾综合征患者及其父母样本,本研究拟对该散发患者进行疾病的遗传性病因研究;通过明确遗传性病因进行遗传咨询和婚育指导,避免后代耳聋重现。方法对参与本研究的先证者及其父母进行病史采集和完整的体格检查:利用纯音测听、声导抗、听性脑干反应检测等专科检查判断听力损失程度;通过颞骨CT等影像学检查判断中、内耳发育情况;借助泌尿系超声及肾功能测试判断肾脏发育情况;绘制家系图。采集先证者及其父母前臂静脉血样本,通过试剂盒提取全基因组DNA;利用巢式PCR扩增技术对GJB2、SLC26A4及MT-RNR1的编码区域及其侧翼序列进行筛查排除中国人群常见耳聋致病后;进一步利用靶向捕获二代测序技术对406个已知耳聋基因进行全序列筛查;并利用经典的Sanger测序技术对所发现的可疑突变位点进行一代测序验证。根据《遗传变异分类标准与指南》标准,在Exome Variant Server、Clivar、gnom AD等数据库中查找可疑突变位点的基因型频率以及查询是否为已报道突变;Mutation Taster、Poly Phen-2、PROVEAN及SIFT等工具软件对所有可疑突变位点进行致病性分析;Clustal Omega工具软件对致病突变位点进行保守性分析;并按照孟德尔遗传定律,给予先证者和父母遗传咨询和婚育指导。结果(1)表型:先证者的表型包括双耳中重度感音神经性聋、双侧耳前瘘管、双侧第二鳃裂瘘管、左肾缺如。心脏彩超提示先天性室间隔缺损。该先证者父亲及母亲表型均正常。(2)基因型:先证者及其父母三大常见耳聋基因未见致病突变;406个已知耳聋基因靶向捕获二代测序技术发现先证者携带EYA1基因p.R308X杂合、GJB2基因p.V37I杂合、CDH23基因p.G1668S杂合、GALE基因p.R169W杂合、LOXHD1基因p.G632S杂合变异;Exome Variant Server、Clivar、gnom AD等数据库提示EYA1基因p.R308X、GJB2基因p.V37I为既往已报道致病突变。(3)Sanger测序家系内验证发现:正常表型的父母均不携带EYA1基因p.R308X杂合突变;另外,GALE基因p.R169W杂合、CDH23基因p.G1668S杂合变异来源于父亲,GJB2基因p.V37I杂合、LOXHD1基因p.G632S杂合变异来源于母亲。结论本研究发现先证者携带已报道鳃-耳-肾综合征相关致病突变EYA1基因p.R308X,结合先证者特异性表型特征,可确诊为鳃-耳-肾综合征,EYA1基因p.R308X突变为先证者表型的遗传性致病原因。根据EYA1基因p.R308X突变仅仅患病先证者携带,以及其他常染色体隐性基因杂合变异的父母来源,提示EYA1基因p.R308X为de novo突变。截短突变所致蛋白功能丧失产生的单倍体剂量不足很可能为其潜在致病机制。鉴于先证者所携带常染色体隐性遗传基因的单杂合变异中,GJB2基因p.V37I为已报道致病突变,对先证者应同时针对EYA1基因p.R308X以及GJB2基因p.V37I展开遗传咨询和婚育指导。

关键词：鳃-耳-肾综合征 EYA1基因 p.R308X de novo突变单倍体剂量不足

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鳃-耳-肾综合征1例

中华耳科学杂志 2020年第4期18卷 689-690页

作者：韩嘉为陈伟杨仕明中国人民解放军总医院耳鼻咽喉头颈外科医学部国家耳鼻咽喉疾病临床医学研究中心聋病教育部重点实验室聋病防治北京市重点实验室

鳃-耳-肾综合征是一种较为罕见的常染色体显性遗传性疾病。其临床表现主要为耳部畸形、鳃裂异常和肾发育异常。本例患者在我院2018年12月接受人工耳蜗植入,现将其诊疗过程,及术后效果报道如下。1简要病史患儿,女,1岁2个月,因听筛未过入... 详细信息

鳃-耳-肾综合征是一种较为罕见的常染色体显性遗传性疾病。其临床表现主要为耳部畸形、鳃裂异常和肾发育异常。本例患者在我院2018年12月接受人工耳蜗植入,现将其诊疗过程,及术后效果报道如下。1简要病史患儿,女,1岁2个月,因听筛未过入院。确诊双耳极重度感音神经性聋8个月。出生发现左侧颌下肿物伴右侧瘘口,有分泌物挤出。

关键词：鳃-耳-肾综合征人工耳蜗植入 EYA1基因 SIX1基因

1例鳃-耳-肾综合征散发患者遗传病因学研究

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大连医科大学学报 2023年第2期45卷 169-173页

作者：胡清强庞润飞王静张玉婷李星仲从超庞秀红南京医科大学附属泰州市人民医院耳鼻咽喉头颈外科江苏泰州225300 荆州市中医医院耳鼻咽喉科湖北荆州434000 大连医科大学研究生院辽宁大连116044 大连医科大学第一临床学院辽宁大连116044

1临床资料先证者,男,10月龄,汉族。因听力筛查不通过,对声反应迟缓,2019年10月16日就诊于南京医科大学附属泰州市人民医院耳鼻咽喉头颈外科。先证者出生后发现双侧耳前瘘管、双侧第二鳃裂瘘管。专科检查:外耳无畸形,双侧耳轮脚见瘘口,... 详细信息

1临床资料先证者,男,10月龄,汉族。因听力筛查不通过,对声反应迟缓,2019年10月16日就诊于南京医科大学附属泰州市人民医院耳鼻咽喉头颈外科。先证者出生后发现双侧耳前瘘管、双侧第二鳃裂瘘管。专科检查:外耳无畸形,双侧耳轮脚见瘘口,双侧外耳道畅,鼓膜完整标记清晰。双侧胸锁乳突肌上1/3前缘见第二鳃裂瘘口。听力学检查示:双侧中-重度感音神经性耳聋(500 Hz、1 kHz和2 kHz平均听阈为66.7 dB)。颞骨HRCT示:听骨链畸形、颞骨气房过度气化、前庭扩大、半规管畸形、1.5圈耳蜗发育不全、内听道增宽。见图1。肾脏超声示:左肾缺如。心脏超声示:室间隔缺损(膜周型)。先证者父亲Ⅰ-1和母亲Ⅰ-2均未发现以上异常表型。

关键词：鳃-耳-肾综合征 EYA1基因 p.R308X de novo突变单倍体剂量不足

一个鳃-耳-肾综合征家系EYA1基因新致病性变异

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听力学及言语疾病杂志 2021年第3期29卷 266-270页

作者：王贺贺孙敬武万光伦陈浩李万举赵婉潘春晨安徽医科大学附属省立医院耳鼻咽喉头颈外科合肥230001 中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)耳鼻咽喉头颈外科

目的研究一个鳃-耳-肾综合征(branchio-oto-renal,BOR)家系的临床表型及遗传学特征。方法通过家系调查、临床检查和遗传学特征分析,对一个鳃-耳-肾综合征家系的临床表型及致病原因进行系统研究,提取家系成员的外周血DNA,采用遗传性耳聋... 详细信息

目的研究一个鳃-耳-肾综合征(branchio-oto-renal,BOR)家系的临床表型及遗传学特征。方法通过家系调查、临床检查和遗传学特征分析,对一个鳃-耳-肾综合征家系的临床表型及致病原因进行系统研究,提取家系成员的外周血DNA,采用遗传性耳聋基因芯片进行最常见的GJB2(135 del G、176 del 16、299 del AT、235 del C)、GJB3(538 c>T)、SLC26A4(2168A>G、IVS7-2A>G)、mtDNA12SrRNA(1494C>T、1555C>T)4个基因9个耳聋位点检测,利用Sanger法进行基因测序,采用蛋白功能预测软件SIFT、PolyPhen2和REVEL进行变异致病性的预测。结果该家系共有3代9人,4人患病,所有患者均有不同程度的听力损失;先证者(III-3)、其姐姐(III-1)和其母亲(II-2)均有右侧的肾异常;遗传性耳聋基因芯片检测结果未发现最常见的4个耳聋基因突变;Sanger测序法基因检测结果显示,先证者(III-3)、患者II-2、III-1及III-2的EYA1基因c.889C>T(p.R297X)突变,为无义突变,均为杂合变异,变异来源于II-2,II-1(先证者父亲)未发现该位点的变异。利用蛋白功能预测软件SIFT、PolyPhen2和REVEL进行EYA1基因变异致病性的分析,结果均显示为未知。结论本研究首次检测出中国BOR综合征人群中EYA1基因c.889C>T(p.R297X)位点的致病性突变。

关键词：鳃-耳-肾综合征 EYA1基因基因突变肾异常

鳃-耳综合征一家系临床表型及遗传学特征分析

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中华耳科学杂志 2015年第1期13卷 106-109页

作者：邹明臻朱红美魏钦俊陈智斌曹新邢光前南京医科大学第一附属医院耳鼻咽喉科南京210029 南京医科大学生物技术系南京210029

目的探讨一个鳃-耳综合征家系的表型特征,进行候选致病基因的突变筛查。方法经知情同意,对调查对象进行全身检查以及听力学和颞骨CT评估,获得血样标本;整理分析家系资料并绘制系谱图;用基因组DNA提取试剂盒提取外周血DNA,进行鳃-耳-肾... 详细信息

目的探讨一个鳃-耳综合征家系的表型特征,进行候选致病基因的突变筛查。方法经知情同意,对调查对象进行全身检查以及听力学和颞骨CT评估,获得血样标本;整理分析家系资料并绘制系谱图;用基因组DNA提取试剂盒提取外周血DNA,进行鳃-耳-肾综合征相关基因EYA1、SIX1和SIX5全编码外显子的序列分析。结果该家系共4代31人,7人具有鳃-耳-肾综合征相关症状,系谱分析符合常染色体显性遗传特征。6名患者主诉听力下降,为最常见临床表现,其它症状有耳前瘘管2人次、鳃裂瘘3人次和耳廓畸形4人次,均无肾脏畸形表现。2名患者纯音听力图示双耳混合性聋,颞骨CT检查见中耳和内耳发育异常,候选致病基因筛查均检测到EYA1 c.922C>T突变。结论该家系表型特征符合鳃-耳综合征诊断,但家系内患病个体间临床表现具有异质性。EYA1 c.922C>T突变是本家系致病的主要分子基础。

关键词：遗传性耳聋鳃-耳-肾综合征基因突变

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鳃-耳-肾谱系疾病的临床与遗传学进展

中国眼耳鼻喉科杂志 2022年第4期22卷 427-431页

作者：杨润朱雅颖马竞张天宇复旦大学上海医学院上海200032 复旦大学附属眼耳鼻喉科医院眼耳鼻整形外科上海200031 复旦大学附属眼耳鼻喉科医院耳鼻喉科研究院上海200031

鳃-耳-肾谱系疾病(BORSD)是胚胎发育时期基因突变,导致鳃器、耳及肾脏发育异常的单基因遗传病,包括鳃-耳-肾综合征和鳃-耳综合征两大类,是导致先天性鳃裂畸形、耳聋、耳畸形及肾脏畸形的重要疾病之一。临床表型的异质性为确诊带来困难,... 详细信息

鳃-耳-肾谱系疾病(BORSD)是胚胎发育时期基因突变,导致鳃器、耳及肾脏发育异常的单基因遗传病,包括鳃-耳-肾综合征和鳃-耳综合征两大类,是导致先天性鳃裂畸形、耳聋、耳畸形及肾脏畸形的重要疾病之一。临床表型的异质性为确诊带来困难,而基因诊断技术在临床的应用则提供了新的诊断手段。本文重点介绍BORSD的临床表现、遗传学病因和发病机制、诊断、治疗以及预防等方面的进展。

关键词：鳃-耳-肾综合征鳃-耳综合征临床表现遗传学