检索结果-南通市图书馆

作者：伊萍中南民族大学

学位级别：硕士

髓源抑制细胞(myeloid-derived suppressors cells,MDSCs)是诱导肿瘤酸化微环境免疫抑制状态的重要细胞,往往导致肿瘤免疫治疗的失败。酸敏感离子通道(ASICs)是由H激活的门控阳离子通道,可以感知细胞内外H梯度的变化。本课题以小鼠来源... 详细信息

髓源抑制细胞(myeloid-derived suppressors cells,MDSCs)是诱导肿瘤酸化微环境免疫抑制状态的重要细胞,往往导致肿瘤免疫治疗的失败。酸敏感离子通道(ASICs)是由H激活的门控阳离子通道,可以感知细胞内外H梯度的变化。本课题以小鼠来源的MDSCs为研究对象,探讨肿瘤酸化微环境促进MDSCs活化是否与其表达ASICs有关,以及ASICs对MDSCs的功能影响机制,主要研究内容和结果如下:1.肿瘤微环境酸化对MDSCs功能的影响肿瘤微环境酸化可促进MDSCs分泌抑制性的细胞因子。当pH降低至5.5较正常来源对照,酸化环境明显促进MDSCs表达ROS,COX-2,TNF-?,ARG-1。预先用阿米洛利处理可以明显抑制酸化环境刺激MDSCs因子分泌,预先用ASIC1抑制剂PcTx1能够抑制荷瘤小鼠MDSCs TNF-α表达,ASIC3抑制剂APET×2明显降低COX-2分泌,且两者均能减少ROS和ARG-1的产生。进一步研究发现预先加入PcTx1或APET×2均能够逆转MDSCs对T细胞增殖的抑制作用,使T细胞增殖显著增加恢复到正常增殖水平。上述结果提示ASIC1和ASIC3在酸化环境刺激MDSCs活化过程中起到重要作用。2.肿瘤微环境酸化对MDSCs功能影响的分子机制2.1微环境酸化时荷瘤小鼠来源MDSCs p38磷酸化水平明显增高,且预先加入阿米洛利后,p38磷酸化水平显著降低,酸化环境能够刺激MDSCs NF-кB途径的p65活化,分别用阿米洛利、PcTx1、APET×2预处理,发现PcTx1能够抑制p-p65,p-IкB,pIKK磷酸化,即抑制NF-кB信号通路活化,而APET×2对该信号通路作用不明显,提示MDSCs在酸化环境中NF-кB途径被激活,且其激活过程与ASIC1密切相关。2.2微环境酸化时,荷瘤小鼠MDSCs STAT1,STAT6磷酸化水平增高,预先加入阿米洛利、PcTx1、APET×2,发现pSTAT1,pSTAT6磷酸化水平显著下降,提示酸化条件可能通过刺激ASIC1,ASIC3,促发转录因子STAT1,STAT6磷酸化活化,进而介导MDSCs活化发挥免疫抑制作用。结论:(1)肿瘤酸化微环境促进MDSCs分泌ROS,COX2,TNF-α细胞因子,且PcTx1能够抑制荷瘤小鼠MDSCs TNF-α表达,APET×2明显降低COX2分泌,且两者均能减少ROS和ARG-1的产生。同时,PcTx1,APET×2能够逆转MDSCs对T细胞增殖的抑制作用。(2)在酸化环境中NF-кB途径被激活,且其激活过程与ASIC1密切相关。同时,酸化条件可能通过刺激ASIC1,ASIC3,促发转录因子STAT1,STAT6磷酸化活化,进而介导MDSCs活化发挥免疫抑制作用。

关键词：髓系来源细胞酸敏感离子通道 ROS p-p38 p-p65 p-STAT1 pSTAT6

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心理应激对CD11b^+Gr1^+髓系细胞表型与功能的影响

引用

哈尔滨医科大学学报 2018年第3期52卷 199-205页

作者：金剑峰高旭张纪岩哈尔滨医科大学基础医学院生物化学与分子生物学教研室黑龙江哈尔滨150081 北京军事医学科学院基础医学研究所分子免疫研究室北京100850

目的探讨心理应激对小鼠CD11b^+Gr1^+髓系细胞表型与功能的影响。方法小鼠束缚心理应激,流式细胞术分析CD11b^+Gr1^+髓系细胞的比例和绝对数,ELISA分析骨髓源CD11b^+Gr1^+细胞与巨噬细胞共培养后IL-6/TNF-α的水平。磁珠分选脾CD4^+CD2... 详细信息

目的探讨心理应激对小鼠CD11b^+Gr1^+髓系细胞表型与功能的影响。方法小鼠束缚心理应激,流式细胞术分析CD11b^+Gr1^+髓系细胞的比例和绝对数,ELISA分析骨髓源CD11b^+Gr1^+细胞与巨噬细胞共培养后IL-6/TNF-α的水平。磁珠分选脾CD4^+CD25-T细胞与纯化Gr1^+细胞共培养检测T细胞增殖能力。结果慢性束缚心理应激导致小鼠骨髓中CD11b^+Gr1^+细胞的子聚集,细胞亚群主要为Ly6G^+Ly6Clow的不成熟中性粒细胞,抑制了脂多糖(LPS)诱导下巨噬细胞产生IL-6/TNF-α,并抑制了T细胞的增殖。结论慢性束缚心理应激诱导小鼠CD11b^+Gr1^+髓系细胞的聚集,对体内免疫细胞发挥抑制作用。

关键词：心理应激髓系来源细胞免疫抑制

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