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利用李斯特菌动物模型和骨髓重构实验研究Themis的功能

利用李斯特菌动物模型和骨髓重构实验研究Themis的功能

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作者：彭展秋厦门大学

学位级别：硕士

T细胞是后天免疫系统中对抗病原微生物感染,清除自身癌变细胞、维持免疫稳态的一群重要的细胞亚群。T细胞在胸腺中发育成熟,在外周免疫器官中发挥作用,但对于T细胞发育和T细胞抗感染免疫中的调控机制目前仍不清楚。Themis是近年来发现的... 详细信息

T细胞是后天免疫系统中对抗病原微生物感染,清除自身癌变细胞、维持免疫稳态的一群重要的细胞亚群。T细胞在胸腺中发育成熟,在外周免疫器官中发挥作用,但对于T细胞发育和T细胞抗感染免疫中的调控机制目前仍不清楚。Themis是近年来发现的在T细胞中特异性表达的分子,研究发现Themis在T细胞发育中具有重要的作用,Themis在全基因组水平上的缺失,极大地影响了胸腺T细胞发育。尽管后续对于Themis在T细胞发育中的研究有了很大的进展,还仍有许多问题亟待解决。Themis在胸腺T细胞发育中的分子机制仍需深入研究,Themis在外周T细胞中的功能还一无所知,特别是在抗感染免疫中的作用仍属空白。厘清Themis在T细胞中的功能和分子机制有助于为临床提供新的免疫干预靶点。为了研究Themis在CD4+T细胞抗李斯特菌感染中的作用,我们使用李斯特菌感染对照和外周T细胞中特异性敲除Themis小鼠(Themisfl/fl dlck Cre)。dlck Cre是在胸腺阳性选择后开始表达Cre酶,从而避开Themis在胸腺发育中的影响。7天之后处死小鼠,分析脾脏CD4+T细胞,研究发现,在李斯特菌感染后,Themis的缺失并未影响CD4+T细胞的活化、细胞因子的产生,这提示了 Themis并未影响CD4+T细胞介导的抗李斯特菌感染。此外,为了厘清Themis在胸腺发育和T细胞功能的分子机制,寻找与Themis分子直接结合和相互作用的蛋白,我们有必要构建Themis-3×FLAG过表达的小鼠,然而,在构建此基因型小鼠前,需要首先鉴定Themis-3×FLAG的功能是否和Themis WT的功能一致。本文通过骨髓重构实验验证Themis-3×FLAG的功能,研究发现,与Thcmis-/-小鼠造血干细胞转了空质粒相对比,无论是回补Themis WT还是回补Themis-3×FLAG,均能够恢复Themis缺失造成的胸腺T细胞发育的缺陷,但是回补Themis-3×FLAG后,脾脏、淋巴结中CD4+T和脾脏中CD8+T细胞的比例都低于直接回补Themis WT,这提示3个FLAG标签可能部分影响了 Themis的功能,其功能仍需要进一步实验来验证。

关键词： Themis T细胞发育李斯特菌骨髓重构

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利用骨髄重构模型以及李斯特菌感染模型研究Tespa1在T细胞中的功能

利用骨髄重构模型以及李斯特菌感染模型研究Tespa1在T细胞中的功能

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作者：蔡志斌厦门大学

学位级别：硕士

T细胞是机体后天免疫系统的重要成员,在抗感染免疫、抗肿瘤免疫和自身免疫病中均发挥重要作用。T细胞在胸腺中完成发育后进入外周免疫器官发挥作用,这背后涉及到一系列复杂的调控机制。厘清T细胞在发育过程中和在外周免疫器官发挥免疫... 详细信息

T细胞是机体后天免疫系统的重要成员,在抗感染免疫、抗肿瘤免疫和自身免疫病中均发挥重要作用。T细胞在胸腺中完成发育后进入外周免疫器官发挥作用,这背后涉及到一系列复杂的调控机制。厘清T细胞在发育过程中和在外周免疫器官发挥免疫反应中的分子机制,有助于我们为临床抗感染和肿瘤免疫治疗中提供新的免疫干预靶点。近年来陆续发现一些新的分子在胸腺T细胞发育中发挥重要作用,其中Tespal是最近新报道的一个对T细胞发育具有重要作用的基因。Tespal分子的缺失会导致T细胞在发育过程中无法进行阳性选择,从而影响T细胞的发育,但是Tespal分子中影响T细胞发育的关键结构域仍不清楚。我们利用骨髓重构模型验证了 Tespal缺失会导致T细胞发育出现缺陷。在骨髓造血干细胞中回补Tespal分子能够恢复胸腺T细胞发育和外周T细胞比例,我们同时对Tespal中的两个氨基酸位点(Phe187以及Phe188)进行突变,研究发现,Tespal分子突变后尽管在T细胞比例上未见明显差异,但是在胸腺和外周T细胞数量上明显降低,提示Tespal的Phe187以及Phel88位点可能会影响T细胞的发育。为了进一步研究Tespal分子在外周T细胞中的功能,我们使用李斯特菌感染Tespal缺失的小鼠。李斯特菌是一种腐生性的革兰氏阳性菌,主要以食物为传染媒介,是最致命的食源性病原体之一。由于该菌是一种细胞内寄生菌,宿主对它的清除主要靠细胞免疫功能,所以李斯特菌可以用来作为研究抗原特异性记忆性CD8+T细胞反应的模式病原体。为了研究Tespal在宿主抵抗病原体感染过程中的作用,本文利用李斯特菌分别感染野生型小鼠和Tespal缺失的小鼠,分析了初次免疫应答过程中CD8+T细胞的活化,CD8+T细胞细胞因子的产生,以及抗原特异性CD8+T细胞的分化。结果显示,在小鼠感染李斯特菌之后,Tespal缺失会使淋巴结CD8+T细胞的活化明显增强,但未影响细胞因子的分泌和抗原特异性CD8+T细胞的形成,通过对小鼠细菌清除能力的检测发现,Tespal分子的缺失并未影响小鼠的细菌清除能力。所以Tespal缺失对李斯特菌感染的初次免疫应答的影响较小。综上所述,Tespal缺失会导致T细胞的发育出现缺陷。进一步的研究表明,其影响胸腺T细胞发育的主要功能位点可能是Phe187以及Phe188位点。在李斯特菌感染模型中,Tespal缺失能够增强CD8+T细胞的活化,但并未明显影响细胞因子分泌,抗原特异性CD8+T细胞的形成,和小鼠的病菌清除能力。

关键词： T细胞发育 Tespal 骨髓重构李斯特菌感染

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