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作者：黄莹莹福建医科大学

学位级别：硕士

鼻咽癌是常见的肿瘤之一,目前的治疗方式以放、化疗为主,但其转移和复发成了治疗的阻碍。在鼻咽癌细胞中,有快速增殖期以及代谢增殖比较缓慢的相对静止期两群癌细胞。传统的化疗药通过抑制细胞DNA合成等方式,对增殖期的细胞有较好的作用... 详细信息

鼻咽癌是常见的肿瘤之一,目前的治疗方式以放、化疗为主,但其转移和复发成了治疗的阻碍。在鼻咽癌细胞中,有快速增殖期以及代谢增殖比较缓慢的相对静止期两群癌细胞。传统的化疗药通过抑制细胞DNA合成等方式,对增殖期的细胞有较好的作用,然而对细胞周期阻滞在G0/G1期的相对静止期的细胞并不具备很好的杀伤作用。而这群静止期细胞在适宜的条件下又可以被再次激活,因此杀伤静止期的鼻咽癌细胞对于抑制癌细胞的复发和转移有着重要的意义。热休克蛋白90（Heat shock protein 90,Hsp90）在多种肿瘤中高表达,也成为了治疗肿瘤细胞的重要靶标。本研究利用课题组合成的可以双重分布于胞浆和线粒体的新型Hsp90抑制剂C210,进一步探究其对肿瘤细胞的抑制作用及相关的机制,从而为临床上鼻咽癌的治疗、攻克肿瘤的转移与复发提供一定的理论和实验基础。目的:探讨新型胞浆与线粒体Hsp90双重抑制剂C210对增殖期以及低糖低氧诱导的静止期鼻咽癌细胞的抑制作用,探究其是否通过抑制能量代谢通路减少ATP生成起到抗肿瘤作用。方法:1.采用不同的培养条件,常氧（21%O）、低氧（1%O）、常糖（2g/L）、低糖（1g/L）培养鼻咽癌细胞48h,检测哪一种条件可以诱导鼻咽癌细胞进入慢增殖、静止状态,并通过Edu参入实验、细胞免疫荧光法检测Ki67的表达情况来反映鼻咽癌细胞的增殖情况;2.MTT法检测C210、常用化疗药顺铂、传统Hsp90抑制剂17-AAG在常氧常糖培养（21%O,5%CO,2g/L,1640）与低氧低糖培养（1%O,5%CO,1g/L DMEM）状态下对鼻咽癌细胞的抑制率;3.集落形成实验检测C210对鼻咽癌细胞增殖的影响;4.流式细胞术检测C210对鼻咽癌细胞线粒体内ROS的影响;5.流式细胞术检测C210对增殖期和静止期鼻咽癌细胞凋亡的影响;6.蛋白免疫印迹检测C210对鼻咽癌细胞凋亡相关蛋白表达的影响;7.化学发光法检测C210对不同状态下的鼻咽癌细胞ATP、耗氧率（OCR）、细胞外酸化率（ECAR）水平的影响;8.蛋白免疫印迹实验检测C210对糖酵解和氧化磷酸化代谢通路相关蛋白的影响;9.肿瘤细胞成球试验检测不同培养条件下鼻咽癌细胞的干性以及C210对肿瘤细胞自我更新能力的影响;10.细胞划痕实验检测C210对肿瘤迁移能力的影响。结果:1.与正常培养条件相比,在低氧低糖培养条件下鼻咽癌细胞C666-1、CNE2的Edu参入率明显减少:低氧低糖条件下C666-1细胞的Edu参入率为37.55%±0.55%,CNE2细胞的Edu参入率为25.45%±0.65%;2.与正常培养条件相比,在低氧低糖培养条件下的鼻咽癌细胞C666-1及CNE2的增殖蛋白Ki67荧光值明显降低;3.C210抑制增殖期和静止期鼻咽癌细胞的增殖,并且呈药物浓度依赖性,IC50分别为1.585μM～2.719μΜ及4.901μM～6.046μM,顺铂以及17-AAG对增殖期的肿瘤细胞具有明显的抑制作用,但对静止期的肿瘤细胞作用大大减弱,顺铂的IC50高达1460μM,而17-AAG对静止期肿瘤细胞几乎没有抑制作用,无法测得IC50;4.C210抑制增殖期和静止期的CNE2细胞的集落形成,并且随着药物暴露浓度的提高,集落形成率降低;在3μM的药物浓度下,增殖期的CNE2集落形成是对照组的43.82%±1.73%,静止期的CNE2集落形成是对照组的35.20%±0.96%;5.与对照组相比,经过C210作用后的鼻咽癌细胞的ROS荧光强度明显增加,并且在低氧的条件下,线粒体ROS的荧光强度增加更加明显;6.C210对增殖期和静止期鼻咽癌细胞都有明显的促凋亡作用,经过C210作用后增殖期和静止期CNE2细胞的凋亡率分别为62.35%±2.67%、58.25%±0.35%;C666-1细胞的凋亡率分别为72.33%±2.32%、71.81%±1.60%;7.经过C210作用后的肿瘤细胞内ATP含量降低:增殖期CNE2细胞经过C210处理后ATP含量为对照组的66.50%±3.57%,静止期的则为的18.91%±1.03%;C666-1细胞则分别为35.51%±3.79%和14.17%±3.11%;8.C210抑制增殖期和静止期鼻咽癌细胞的细胞外酸化率（ECAR）水平,并下调m TOR、HK2、HIF1α、AKT、GLTU1、PKM2、PFKP、PDK1、c-myc糖酵解相关蛋白的表达;9.C210抑制增殖期和静止期鼻咽癌细胞的耗氧率（OCR）水平,下调线粒体呼吸链氧化磷酸化相关蛋白NDUSA9、NDUFS1、SDHA、SDHB、UQCRC2、Cyp D的表达水平;10.鼻咽癌细胞C666-1在低氧低糖培养条件下的成球能力最强,C210可以抑制肿瘤细胞的成球能力;11.C210抑制鼻咽癌细胞CNE2的迁移,药物处理组24h划痕愈合率明显低于对照组。结论:低糖低氧条件可以诱导鼻

关键词：鼻咽癌 Hsp90 静止期细胞糖酵解氧化磷酸化

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3-磷酸甘油醛对酵母孢子萌发的抑制作用分析

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食品与发酵工业 2024年

作者：成卓刘国玉中西秀树江南大学生物工程学院中国食品发酵工业研究院有限公司功能主食创制与慢病营养干预北京市重点实验室

孢子遇到足够的营养物质时会退出静止状态，进行有丝分裂，这个过程称为萌发。在酿酒酵母孢子中，存在糖酵解产物3-磷酸甘油醛（3-glyceraldehyde phosphate， GAP)参与的抑制萌发的负调节机制，但是目前的调控途径并不完善。该研究的... 详细信息

孢子遇到足够的营养物质时会退出静止状态，进行有丝分裂，这个过程称为萌发。在酿酒酵母孢子中，存在糖酵解产物3-磷酸甘油醛（3-glyceraldehyde phosphate， GAP)参与的抑制萌发的负调节机制，但是目前的调控途径并不完善。该研究的目的是发现GAP对萌发孢子的影响，并深入了解其负调控机制。重点分析以GAP为底物的糖酵解酶——三磷酸甘油醛脱氢酶（glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase， GAPDH）在调控机制中的作用。实验中采用富营养培养基和热处理等多种条件诱导酵母孢子萌发，并通过荧光增白剂染色来测定萌发率。分别在有无GAP的条件下诱导萌发，研究GAPDH的表达水平。接着利用qPCR的方法检验GAPDH mRNA的表达水平。此外，在酵母中敲除TDH1、TDH2和TDH3这3个GAPDH的结构基因，分析突变体的萌发效率。结果显示当营养物诱导或加热处理促使孢子萌发时，GAPDH的表达水平显著降低，而在孢子萌发的过程中添加GAP反而会增加GAPDH水平。qPCR结果显示孢子萌发时GAPDH的mRNA水平没有降低，故GAPDH表达水平的降低是因为在萌发过程中蛋白被降解。更重要的是，GAPDH单个结构基因的缺失会增加孢子的萌发率。结果表明GAPDH参与GAP介导的负调控机制。

关键词：静止期细胞酵母 GAPDH 孢子萌发

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姜黄素衍生物C086对衰老与静止期肝癌细胞的影响

姜黄素衍生物C086对衰老与静止期肝癌细胞的影响

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作者：张平福建医科大学

学位级别：硕士

原发性肝细胞癌（Hepatocellu Lar carcinoma,HCC）是常见的恶性肿瘤之一,肿瘤转移、复发是导致治疗后患者死亡的主要原因。静止与衰老肿瘤细胞增殖缓慢或不增殖,但是与肿瘤的转移复发关系密切。本课题在确定C086具有明显的抗肝癌作用... 详细信息

原发性肝细胞癌（Hepatocellu Lar carcinoma,HCC）是常见的恶性肿瘤之一,肿瘤转移、复发是导致治疗后患者死亡的主要原因。静止与衰老肿瘤细胞增殖缓慢或不增殖,但是与肿瘤的转移复发关系密切。本课题在确定C086具有明显的抗肝癌作用的基础上,进一步研究C086通过抑制Hsp90对静止期肝癌细胞与衰老肝癌细胞的影响。目的:研究C086体外对衰老与静止期肝癌细胞的抗肿瘤活性及其机制。方法:（1）四甲基偶氮唑蓝（MTT）法检测C086对ADR诱导衰老肝癌细胞HepG2、QGY7703和低糖低血清诱导静止肝癌细胞的细胞增殖抑制情况;（2）β-半乳糖苷酶实验检测C086对衰老肝癌细胞HepG2、QGY7703的影响;（3）流式细胞术Annexin V-APC/PI检测C086对人衰老肝癌细胞HepG2、QGY7703和对静止肝癌细胞凋亡的影响;（4）划痕实验法检测C086对人衰老肝癌细胞HepG2运动能力的影响;（5）Transwell小室法检测C086对人肝癌细胞HepG2迁移和侵袭能力的影响;（6）q PCR检测C086对人肝癌细胞HepG2的P16、P21、IL6 m RNA表达的影响;（7）Western Blot法及流式细胞术检测C086对人炎症SASP相关蛋白表达的影响;（8）DCFH荧光探针法检测C086对静止期肝癌细胞HepG2耗氧量的影响;（9）化学发光法检测C086对静止期肝癌细胞HepG2的ATP生成的影响。结果:（1）阿霉素（ADR）在浓度为0.125μg/m L诱导三天可诱导HepG2肝癌细胞衰老,β-半乳糖苷酶染色实验结果衰老细胞被染成蓝色,衰老标志物β-半乳糖苷酶荧光底物C12FDG被检测,P16、P21表达上调,细胞增殖变得缓慢。（2）C086作用于阿霉素ADR诱导的衰老细胞,β-半乳糖苷酶阳性细胞降低,细胞面积变小,衰老标志物γ-H2AX、P16、P21表达降低。（3）流式细胞术Annexin V-APC/PI双染结果显示,C086促进衰老细胞凋亡。（4）衰老上清SCM诱导细胞,增殖缓慢,表现出EMT特点,C086抑制此种现象。（5）衰老上清/IL6同样可以诱导细胞衰老。（6）肝癌细胞QGY7703表现出与HepG2一样的特点。（7）ADR诱导的衰老细胞及衰老上清诱导的衰老细胞AMPK-NF-k B/m TOR-NF-k B蛋白表达呈现一定趋势。（8）C086减少低糖低血清条件下生存的静止期肝癌细胞HepG2增长、并促进其凋亡。（9）C086升高低糖低血清条件下诱导的静止期肝癌细胞HepG2 ROS的生成和抑制ATP的生成。结论:（1）姜黄素衍生物C086能够抑制衰老肝癌细胞HepG2、QGY7703生长和凋亡,机制可能与降低AMPK-NF-k B/m TOR-NF-k B有关。（2）姜黄素衍生物C086能够抑制静止期肝癌细胞HepG2生长和凋亡。

关键词：姜黄素衍生物C086 肝癌衰老细胞静止期细胞

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生长抑制及DNA损伤诱导基因45在肝细胞性肝癌中的意义

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中华实验外科杂志 2013年第1期30卷 187-188页

作者：瓦伦佟辉杨卫平邱伟华上海交通大学医学院附属瑞金医院普外科上海消化外科研究所 200025

生长抑制及DNA损伤诱导基因45（GADD45）家族是DNA损伤修复重要相关基因，最初从受紫外线（uV）照射的细胞分离得到，是电离辐射效应基因之二。GADD5家族属于p53、乳腺癌易感基因1（BRCA1）的下游基因，它广泛、稳定地表达在人体细胞特... 详细信息

生长抑制及DNA损伤诱导基因45（GADD45）家族是DNA损伤修复重要相关基因，最初从受紫外线（uV）照射的细胞分离得到，是电离辐射效应基因之二。GADD5家族属于p53、乳腺癌易感基因1（BRCA1）的下游基因，它广泛、稳定地表达在人体细胞特别是在静止期细胞中。

关键词： DNA损伤修复诱导基因生长抑制肝细胞性肝癌乳腺癌易感基因静止期细胞相关基因细胞分离

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α-酮戊二酸二甲酯抑制乳腺癌细胞增殖的机制研究

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中国药理学通报 2016年第5期32卷 738-739页

作者：侯培锋陈强福建医科大学干细胞医学研究院福建省肿瘤转化医学重点实验室福建医科大学附属协和医院肿瘤内科福建福州350001

α-酮戊二酸二甲酯（DM-2KG）是目前在基础研究中广泛被应用为养料来营救因营养缺失导致的细胞生长抑制[1].据报道,在多种代谢酶发生突变如IDH1或SDH突变的肿瘤细胞中,当应用DM-2KG干预后,这类代谢物进入细胞后即可转化为PHD活化的辅助... 详细信息

α-酮戊二酸二甲酯（DM-2KG）是目前在基础研究中广泛被应用为养料来营救因营养缺失导致的细胞生长抑制[1].据报道,在多种代谢酶发生突变如IDH1或SDH突变的肿瘤细胞中,当应用DM-2KG干预后,这类代谢物进入细胞后即可转化为PHD活化的辅助因子α-KG,激活PHD酶活性,促进缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）蛋白降解[2],即HIF-1α蛋白的PHD经典降解途径。

关键词： α-酮戊二酸类似物缺氧诱导因子-1α 静止期细胞乳腺癌干细胞脯氨酰羟化酶2 靶点

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生长抑制及DNA损伤诱导基因45β在肝细胞性肝癌中的意义

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中华实验外科杂志 2012年第12期29卷 2626-2627页

作者： Seewoo Varun(瓦伦) 佟辉杨卫平邱伟华上海交通大学医学院附属瑞金医院普外科、上海消化外科研究所 200025

生长抑制及DNA损伤诱导基因45（GADD45）家族是DNA损伤修复重要相关基因，最初从受紫外线照射的细胞分离得到，是电离辐射效应基因之一。GADD45家族属于p53、乳腺癌易感基因1（BRCA1）的下游基因，它广泛、稳定地表达在人体细胞特别是... 详细信息

生长抑制及DNA损伤诱导基因45（GADD45）家族是DNA损伤修复重要相关基因，最初从受紫外线照射的细胞分离得到，是电离辐射效应基因之一。GADD45家族属于p53、乳腺癌易感基因1（BRCA1）的下游基因，它广泛、稳定地表达在人体细胞特别是在静止期细胞中。

关键词： DNA损伤修复诱导基因生长抑制肝细胞性肝癌乳腺癌易感基因 GADD45 紫外线照射静止期细胞

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CD2 mRNA在人类淋巴细胞中的诱导和调节

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医学分子生物学杂志 1989年第2期 98-99页

作者：吴晓波

近来不同实验室报道了CD2分子的cDNA克隆。CD2表达于T淋巴细胞白血病细胞株（如Jurkat）中,而在CD;阴性T细胞白血病、正常或恶性B淋巴细胞和非淋巴样细胞均检测不到CD2 mRNA。说明CD2转录的控制亦呈现细胞特异性基因表达,为了鉴定CD2的... 详细信息

近来不同实验室报道了CD2分子的cDNA克隆。CD2表达于T淋巴细胞白血病细胞株（如Jurkat）中,而在CD;阴性T细胞白血病、正常或恶性B淋巴细胞和非淋巴样细胞均检测不到CD2 mRNA。说明CD2转录的控制亦呈现细胞特异性基因表达,为了鉴定CD2的调节,作者报道T淋巴细胞在有丝

关键词： mRNA PBMC 诱导性 PHA 基因组成性表达静止期细胞

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肿瘤蛋白免疫测定新方法

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国际检验医学杂志 1989年第1期25卷 27-29页

作者： Moore JP et al 于泉张丽娟

前癌基因ras(N-ras,ki-ras,Ha-ras)和myc(C-myc,N-myc,L-myc)家族是调节细胞生长的重要组分。ras 蛋白与GTP 结合在生物化学信号转导中起作用,这些生化信号可以通过生长因子受体激活静止期细胞。增加C-myc 表达可使细胞对这些信号作出... 详细信息

前癌基因ras(N-ras,ki-ras,Ha-ras)和myc(C-myc,N-myc,L-myc)家族是调节细胞生长的重要组分。ras 蛋白与GTP 结合在生物化学信号转导中起作用,这些生化信号可以通过生长因子受体激活静止期细胞。增加C-myc 表达可使细胞对这些信号作出快速应答反应。所有的myc 蛋白均位于细胞核内,虽然已经有人提出有关C-myc 的作用。

关键词：免疫测定肿瘤蛋白静止期细胞细胞生长信号转导生长因子受体癌基因微孔板成纤维细胞基因表达

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细胞核蛋白与翻译起始因子eIF-4A的顺序有同源性

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生理科学进展 1989年第1期 31-31页

作者：吴晓波

P68蛋白是一种高度保守性的细胞核抗原,它对细胞生长和分裂具有重要的调节作用。在所有实验过的处于分裂期的哺乳和两栖类动物细胞中均能测出P68,而静止期细胞则无。该蛋白在核内呈独特的颗粒样分布,小鼠静止期成纤维细胞经血清刺激4h... 详细信息

P68蛋白是一种高度保守性的细胞核抗原,它对细胞生长和分裂具有重要的调节作用。在所有实验过的处于分裂期的哺乳和两栖类动物细胞中均能测出P68,而静止期细胞则无。该蛋白在核内呈独特的颗粒样分布,小鼠静止期成纤维细胞经血清刺激4h后能诱导P68表达。用抗SV40大T单克隆抗体PA6204鉴定表明:P68与DNA肿瘤病毒核癌基因SV40大T抗原具有免疫交叉反应性。实验从不同cDNA文库筛选P68蛋白的cDNA克隆,再亚克隆到M13上,然后用Sanger法测序,共测定了2088bp的DNA顺序,由此推测出P68蛋白的氨基酸顺序。与瑞士Prot数据库的其他蛋白质比较后发现:P68氨基酸顺序

关键词：氨基酸顺序翻译起始因子 eIF-4A 静止期细胞两栖类动物颗粒样 Sanger 单克隆抗体免疫交叉反应成纤维细胞

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白细胞去除术治疗高白细胞急性白血病2例

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临床输血与检验 2003年第4期5卷 294-294页

作者：陈召江张秀萍山东省临沂市红十字会中心血站 276002

临床上高白细胞急性白血病(HLAL)常伴有高粘滞血症,化疗缓解率低,早期易并发颅内出血,病死率高.白细胞去除术是实施化疗前行之有效的治疗方法.最近,笔者应用CS-3000Plus血细胞分离机对2例HLAL患者进行白细胞去除术,术后联合化疗,取得满... 详细信息

临床上高白细胞急性白血病(HLAL)常伴有高粘滞血症,化疗缓解率低,早期易并发颅内出血,病死率高.白细胞去除术是实施化疗前行之有效的治疗方法.最近,笔者应用CS-3000Plus血细胞分离机对2例HLAL患者进行白细胞去除术,术后联合化疗,取得满意效果.现报告如下.

关键词：白细胞去除术治疗高白细胞急性白血病静止期细胞肿瘤负荷

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