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作者：曹淑龙长江大学

学位级别：硕士

背景:结直肠癌是临床常见的消化道恶性肿瘤。随着人们饮食习惯的改变以及医疗设备的不断改进,结直肠癌的发病率和死亡率近年来呈明显上升趋势。临床上,对于晚期结直肠癌患者主要采用以氟尿嘧啶类药物为基础的化疗方案。然而,氟尿嘧啶类... 详细信息

背景:结直肠癌是临床常见的消化道恶性肿瘤。随着人们饮食习惯的改变以及医疗设备的不断改进,结直肠癌的发病率和死亡率近年来呈明显上升趋势。临床上,对于晚期结直肠癌患者主要采用以氟尿嘧啶类药物为基础的化疗方案。然而,氟尿嘧啶类药物之间存在交叉耐药性,且其具有心脏毒性。故临床上寻找可替代氟尿嘧啶类的化疗药物成为当务之急,在这种情况下,雷替曲塞(Raltitrexed,ZD1694,Tomudex;RTX)作为一种新型的高选择性抗代谢类抗肿瘤药物,也是新一代水溶性胸苷酸合成酶(Thymidylate synthase,TS)抑制剂,其与氟尿嘧啶类药物之间无交叉耐药性,且心脏毒性小。因其可作为5-FU的替代性单药,或联合治疗结直肠癌而备受人们关注。雷替曲塞在临床中表现出显著的抗肿瘤活性,但雷替曲塞抗结直肠癌的机制及生物学功能尚欠完善。目的:本项目拟通过体外实验进一步证实雷替曲塞诱导结直肠癌细胞增殖抑制、诱导结直肠癌细胞发生凋亡情况;阐明雷替曲塞诱导结直肠癌发生凋亡的同时细胞自噬发生的情况;进一步阐明雷替曲塞诱导的结直肠癌细胞自噬与其抗凋亡之间的关系(协同抑或拮抗)。通过本项目的实施有望完善雷替曲塞抗结直肠癌的机制及生物学功能。方法:(1)检测雷替曲塞诱导结直肠癌细胞的增殖抑制、诱导结直肠癌细胞发生凋亡情况:1)利用CCK-8法检测雷替曲塞在不同浓度或作用时间下对结直肠癌细胞SW480、HCT116两组细胞的增殖抑制情况;2)利用流式细胞术法检测雷替曲塞在不同浓度、不同时间下作用于结直肠癌细胞SW480的凋亡情况。(2)检测雷替曲塞在诱导结直肠癌细胞凋亡的同时是否诱导结直肠癌细胞自噬的发生:利用免疫印迹检测在不同浓度下的雷替曲塞分别诱导结直肠癌细胞SW480、HCT116两组细胞对LC3-II转化情况。(3)检测雷替曲塞诱导的结直肠癌细胞发生的细胞自噬对其抗癌效果的影响:1)利用细胞自噬抑制剂抑制雷替曲塞诱导的结直肠癌细胞自噬,通过CCK-8法检测雷替曲塞在不同浓度或不同作用时间下对结直肠癌细胞SW480、HCT116的增殖抑制情况;2)利用自噬抑制剂抑制雷替曲塞诱导的结直肠癌细胞SW480细胞自噬,通过流式细胞术法检测雷替曲塞在不同浓度或作用时间下对结直肠癌细胞的凋亡发生情况。(4)体外构建结直肠癌雷替曲塞耐药细胞株:利用体外低浓度梯度递增的方法构建耐药细胞株。以雷替曲塞作用于结直肠癌细胞的IC50(24h)的1/50为起始浓度开始给药。细胞生长至对数期后,将培养基更换为浓度比原来的雷替曲塞高20%的培养基,观察细胞约长满时传代,然后换用不含雷替曲塞的培养基继续培养;此后不断重复上述步骤,直至结直肠癌细胞在雷替曲塞IC50浓度中稳定。细胞连续培养7个月,共传代约50次。结果:(1)雷替曲塞诱导结直肠癌细胞增殖抑制、诱导结直肠癌细胞发生凋亡:1)CCK-8法表明:雷替曲塞在不同浓度或作用时间下对结直肠癌细胞SW480、HCT116两组细胞具有增殖抑制;2)流式细胞术表明:雷替曲塞在不同浓度、不同时间下诱导了结直肠癌细胞SW480凋亡。(2)雷替曲塞诱导结直肠癌细胞凋亡的同时诱导结直肠癌细胞自噬的发生:免疫印迹实验表明:不同浓度下的雷替曲塞分别诱导结直肠癌细胞SW480、HCT116两组细胞中LC3-II的明显转化。(3)雷替曲塞诱导结直肠癌细胞发生的细胞自噬拮抗了其抗癌效应:1)细胞自噬抑制剂抑制雷替曲塞诱导的结直肠癌细胞自噬后,CCK-8法表明:当雷替曲塞以不同浓度或不同作用时间作用于结直肠癌细胞SW480、HCT116后,结直肠癌细胞SW480、HCT116增殖抑制增强;2)自噬抑制剂抑制雷替曲塞诱导发生的结直肠癌细胞SW480、HCT116细胞自噬,流式细胞术表明:雷替曲塞在不同浓度或作用时间下诱导的结直肠癌细胞凋亡增强。(4)以结直肠癌细胞SW480和HCT116为模型成功构建了两组结直肠癌雷替曲塞耐药细胞株SW480-RTX和HCT116-RTX。结论:(1)雷替曲塞诱导了结直肠癌细胞增殖抑制、诱导了结直肠癌细胞凋亡;(2)雷替曲塞在抗结直肠癌细胞的同时诱导了细胞自噬;(3)雷替曲塞诱导结直肠癌细胞发生的自噬拮抗了其抗癌效应,提示细胞自噬可能是雷替曲塞发生耐药的分子机制之一;(4)通过构建结直肠癌雷替曲塞耐药细胞株(SW480-RTX、HCT116-RTX),为后续结直肠癌雷替曲塞耐药的分子机制研究提供分子研究基础。

关键词：雷替曲塞结直肠癌增殖抑制细胞凋亡细胞自噬

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雷替曲塞用于腹膜假黏液瘤肿瘤细胞减灭术后腹腔热灌注化疗的短期疗效及安全性分析

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现代肿瘤医学 2022年第10期30卷 1797-1801页

作者：史冠军夏奥马瑞卿王冰庞少军许洪斌陈峰航天中心医院黏液瘤科北京100049

目的:观察雷替曲塞用于腹膜假黏液瘤(pseudomyxoma peritonei, PMP)肿瘤细胞减灭术(cytoreductive surgery, CRS)后腹腔热灌注化疗(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy, HIPEC)的短期疗效及安全性。方法:回顾性分析我院自2019年01月至2020年03月接受CRS联合HIPEC治疗的PMP患者,根据术后灌注药物方案是否应用雷替曲塞分为观察组和对照组。观察组术后第1次灌注药物为雷替曲塞(4 mg),第2~5次灌注药物为5-氟尿嘧啶(5-FU)(1 g);对照组术后5次灌注药物均采用5-FU(1 g)。比较两组患者术后一般情况、手术并发症发生率、排气时间、住院时间及两组患者手术前后血常规(WBC、PLT)、肝功能(ALT、AST)、肾功能(Cr)变化情况。结果:研究期间接受CRS及HIPEC治疗的患者共86例,其中观察组和对照组分别为39例和47例。两组基线资料一致(P>0.05)。两组间术后出血、肠瘘、胸腔积液、切口感染等并发症发生率比较无统计学差异(P>0.05)。化疗相关不良反应显示对照组腹痛发生率较观察组多(P=0.044),其余不良反应如恶心、呕吐、乏力、发热3日以上等两组比较均无统计学差异(P>0.05)。两组患者手术前后血液学检查结果变化无统计学差异(P> 0.05)。结论:雷替曲塞用于PMP CRS后HIPEC,不增加术后并发症,不良反应可耐受,治疗过程安全性良好。

关键词：雷替曲塞细胞减灭术腹腔热灌注化疗腹膜假黏液瘤

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雷替曲塞联合西妥昔单抗或贝伐珠单抗治疗晚期结直肠癌临床疗效

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中国老年学杂志 2022年第14期42卷 3431-3434页

作者：谢兴旺柯超周红见裴胜利武汉市第三医院胃肠外科湖北武汉430060

目的对比雷替曲塞联合西妥昔单抗或贝伐珠单抗治疗晚期结直肠癌的临床疗效。方法80例晚期结直肠癌患者根据治疗方法的不同,采用随机数字表法分为两组各40例,甲组采用雷替曲塞联合西妥昔单抗治疗,乙组采用雷替曲塞联合贝伐珠单抗治疗,分... 详细信息

目的对比雷替曲塞联合西妥昔单抗或贝伐珠单抗治疗晚期结直肠癌的临床疗效。方法80例晚期结直肠癌患者根据治疗方法的不同,采用随机数字表法分为两组各40例,甲组采用雷替曲塞联合西妥昔单抗治疗,乙组采用雷替曲塞联合贝伐珠单抗治疗,分析两组临床疗效,检测两组癌胚抗原(CEA)、鳞状细胞癌抗原(SCC),评估两组卡氏功能状态(KPS)评分,对比两组1年生存期、疾病进展时间、不良反应发生率。结果治疗后,甲组临床总有效率稍低于乙组,差异无统计学意义(P>0.05);两组血清CEA、SCC水平较治疗前明显降低(P0.05);两组KPS评分较治疗前明显升高(P0.05);两组1年生存期、疾病进展时间、不良反应发生率,差异无统计学意义(P>0.05)。结论雷替曲塞联合西妥昔单抗或贝伐珠单抗对晚期结直肠癌患者均有明显的临床疗效,且疗效相当,能减少不良反应发生,并提高患者生存质量,降低血清肿瘤标志物水平。

关键词：雷替曲塞西妥昔单抗贝伐珠单抗结直肠癌

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雷替曲塞联合洛铂、吡柔比星治疗中晚期原发性肝癌的疗效及安全性

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介入放射学杂志 2020年第6期29卷 600-603页

作者：张梅王荣耀王彩霞张俊刘新疆滨州医学院附属医院山东256603 复旦大学附属浦东医院

目的探讨应用雷替曲塞联合洛铂、吡柔比星行TACE治疗中晚期原发性肝癌的近期疗效和不良反应。方法选取2016年1月至2018年6月收治的90例无外科切除适应证的原发性肝癌患者,根据治疗方案不同分为观察组(43例)和对照组(47例),观察组给予雷... 详细信息

目的探讨应用雷替曲塞联合洛铂、吡柔比星行TACE治疗中晚期原发性肝癌的近期疗效和不良反应。方法选取2016年1月至2018年6月收治的90例无外科切除适应证的原发性肝癌患者,根据治疗方案不同分为观察组(43例)和对照组(47例),观察组给予雷替曲塞联合洛铂、吡柔比星行TACE,对照组给予吡柔比星联合洛铂行TACE治疗。以上治疗每4~6周1次,末次随访时间为2019年3月30日。观察两组治疗的有效率(RR)、疾病控制率(DCR)、无进展生存(PFS)及不良反应。结果观察组和对照组的RR分别为67.44%、40.25%,DCR分别为90.69%、68.08%,中位PFS(mPFS)分别为11个月、8个月,差异均有统计学意义(P均塞后综合征为主,差异无统计学意义(P>0.05)。结论应用雷替曲塞联合洛铂、吡柔比星行TACE,可延长患者生存时间,术后不良反应小,可耐受。

关键词：雷替曲塞原发性肝癌经肝动脉灌注化疗栓塞术疗效

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雷替曲塞联合奥沙利铂TACE治疗BCLCB/C期肝细胞癌的安全性及疗效

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介入放射学杂志 2018年第1期27卷 76-79页

作者：黄芳龚环宇熊正平中南大学湘雅三医院感染科长沙410013 湖南省肿瘤医院介入科

目的探讨雷替曲塞联合奥沙利铂方案(raltitrexed and oxaliplatin,RO方案)与碘油乳剂治疗BCLC B/C期肝细胞癌的疗效及安全性。方法 183例BCLC B/C期肝细胞癌患者,用RO方案与碘油乳剂化疗栓塞治疗。治疗方案为雷替曲塞3 mg/m^2行肝动脉灌... 详细信息

目的探讨雷替曲塞联合奥沙利铂方案(raltitrexed and oxaliplatin,RO方案)与碘油乳剂治疗BCLC B/C期肝细胞癌的疗效及安全性。方法 183例BCLC B/C期肝细胞癌患者,用RO方案与碘油乳剂化疗栓塞治疗。治疗方案为雷替曲塞3 mg/m^2行肝动脉灌注,奥沙利铂130 mg/m^2结合碘油5~30 ml混合成乳剂栓塞。参照WHO抗癌药物毒性分级标准观察毒性反应,Child-Pugh分级观察肝脏损害。随访患者生存期。结果 183例患者,血液学毒性表现为骨髓抑制作用,其中药物引起中性粒细胞计数减少、贫血和血小板减少发生率分别为21.9%、8.3%和2.7%;中性粒细胞计数下降分度:Ⅰ度15.8%,Ⅱ度5.5%,Ⅲ度0.6%,Ⅳ度0。恶心呕吐:Ⅰ~Ⅱ度71.6%。肝脏损害为转氨酶及胆红素升高。术前Child-Pugh A级96例,B级87例;术后48例由A级升至B级,6例由A级升至C级,12例由B级升至C级。本组患者未出现心脏、泌尿系统或神经系统毒性。随访183例患者的生存期为5~35个月,中位值20个月。结论 RO方案联合碘油乳剂化疗栓塞治疗BCLC B/C期肝细胞癌,是安全的和有效的,而且能改善病人的生活质量。

关键词：癌肝细胞/治疗肝肿瘤/药物疗法化学栓塞治疗性雷替曲塞奥沙利铂

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雷替曲塞经不同给药方式的药动学分析

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介入放射学杂志 2018年第2期27卷 157-162页

作者：黄巧胜陈少锋钟泽龙王卫东张涛余晓霞李国成伍俊妍许林锋中山大学孙逸仙纪念医院介入科广州510000 湖南湘潭市中心医院介入科中山大学孙逸仙纪念医院药学部广州510000

目的通过兔肝VX2肿瘤模型,考察雷替曲塞经股静脉灌注、肝动脉灌注、肝动脉碘油混悬液注入、肝动脉灌注后明胶海绵栓塞给药的药动学情况。方法将40只VX2肝肿瘤模型新西兰兔按雷替曲塞不同给药方式随机分成股静脉灌注(A)组、肝动脉灌注(B... 详细信息

目的通过兔肝VX2肿瘤模型,考察雷替曲塞经股静脉灌注、肝动脉灌注、肝动脉碘油混悬液注入、肝动脉灌注后明胶海绵栓塞给药的药动学情况。方法将40只VX2肝肿瘤模型新西兰兔按雷替曲塞不同给药方式随机分成股静脉灌注(A)组、肝动脉灌注(B)组、肝动脉碘油混悬液灌注(C)组、肝动脉灌注后明胶海绵栓塞(D)组,用LC-MS/MS法测定血浆中雷替曲塞的浓度,并计算药动学参数。结果 A,B,C,D 4组给药后,t_(max)均为5 min;t_(1/2)分别为(5.88±1.39),(7.31±2.60),(9.86±5.10),(7.19±2.27),其中C组t_(1/2)最长,与A组相比差异有统计学意义(P雷替曲塞经肝动脉灌注、肝动脉碘油混悬液注入、肝动脉灌注后明胶海绵栓塞有可能使药物更多沉积在肿瘤区,增加局部药物浓度,可能增强其疗效,同时降低血浆中药物浓度,减轻副作用。

关键词：兔肝癌模型,VX2 雷替曲塞 LC-MS/MS 肝动脉灌注药动学

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雷替曲塞抗肿瘤作用的基础及临床研究

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中国老年学杂志 2022年第2期42卷 502-505页

作者：徐利本周菊英江苏大学附属人民医院江苏镇江212000 苏州大学附属第一医院

雷替曲塞是新型的细胞毒药物,为喹啉叶酸盐类似物,是胸甘酸合成酶(TS)特异性水溶性抑制剂,1996年在英国研发成功上市,随后欧洲多个国家和地区批准上市用于肿瘤治疗,雷替曲塞也获得了中国国家食品药品监督管理局的批准,治疗不适合5-氟尿... 详细信息

雷替曲塞是新型的细胞毒药物,为喹啉叶酸盐类似物,是胸甘酸合成酶(TS)特异性水溶性抑制剂,1996年在英国研发成功上市,随后欧洲多个国家和地区批准上市用于肿瘤治疗,雷替曲塞也获得了中国国家食品药品监督管理局的批准,治疗不适合5-氟尿嘧啶(FU)的晚期肠癌患者。

关键词：雷替曲塞抗肿瘤作用结直肠癌胃癌胰腺癌

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雷替曲塞联合伊立替康治疗晚期结直肠癌的超说明书用药循证评价

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中国现代应用药学 2018年第6期35卷 920-925页

作者：叶云马光晔张幸国宁波市北仑区人民医院浙江宁波315800

目的系统评价雷替曲塞联合伊立替康治疗晚期结直肠癌的超说明书用药合理性。方法查询国内外网站雷替曲塞、伊立替康的最新版药品说明书、权威指南和诊疗规范,收集雷替曲塞、伊立替康的全部适应证。计算机检索Pub Med、EMbase、Cochrane ... 详细信息

目的系统评价雷替曲塞联合伊立替康治疗晚期结直肠癌的超说明书用药合理性。方法查询国内外网站雷替曲塞、伊立替康的最新版药品说明书、权威指南和诊疗规范,收集雷替曲塞、伊立替康的全部适应证。计算机检索Pub Med、EMbase、Cochrane library、Epistemonikos、CBM、CNKI、VIP和万方数据库,检索时限为从建库至2016年10月,收集雷替曲塞联合伊立替康治疗晚期结直肠癌的超说明书用药研究文献,对该方案治疗晚期结直肠癌的有效性和安全性进行系统性评价。结果伊立替康用于治疗晚期结直肠癌在CFDA说明书中属于超说明书用药;国内外未有指南推荐雷替曲塞联合伊立替康治疗晚期结直肠癌,只有2014年发表的系统评价1篇,包括2个随机试验和10个前瞻性队列研究,样本量为735,AMSTAR评分为6分,该研究认为雷替曲塞联合奥沙利铂和雷替曲塞联合伊立替康治疗晚期结直肠癌在有效率、总体生存时间、疾病无进展生存时间方面无统计学差异。结论目前有关雷替曲塞联合伊立替康治疗晚期结直肠癌的推荐证据等级较低,需大样本的随机对照试验证实联合治疗的有效性,且该方案在治疗过程中存在潜在的安全性问题。

关键词：雷替曲塞伊立替康晚期结直肠癌超药品说明书循证评价

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雷替曲塞联合奈达铂对复发性子宫颈癌的疗效及不良反应初探

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实用妇产科杂志 2019年第12期35卷 932-936页

作者：严丽梅乔佳明高嵩中国医科大学附属盛京医院妇产科辽宁省母胎医学重点实验室辽宁省高校妇产科重点实验室

目的:探讨复发性子宫颈癌采用雷替曲塞与奈达铂联合治疗的临床效果及不良反应。方法:选择2016年6月至2018年12月在中国医科大学附属盛京医院妇产科收治的复发性子宫颈癌患者39例进行回顾性分析,按照化疗方案不同分为观察组(采用雷替曲... 详细信息

目的:探讨复发性子宫颈癌采用雷替曲塞与奈达铂联合治疗的临床效果及不良反应。方法:选择2016年6月至2018年12月在中国医科大学附属盛京医院妇产科收治的复发性子宫颈癌患者39例进行回顾性分析,按照化疗方案不同分为观察组(采用雷替曲塞联合奈达铂方案化疗)9例和对照组(采用紫杉醇联合顺铂或卡铂方案化疗)30例,比较两组临床疗效及不良反应情况。结果:①观察组和对照组客观有效率(ORR)分别为77.8%(7/9)和76.7%(23/30),疾病控制率(DCR)分别为88.9%(8/9)和86.7%(26/30),无进展生存期(PFS)中位数分别为12.3±2.2个月和11.3±1.4个月,生活质量改善率分别为88.9%和83.3%,两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。②在不良反应分级中,观察组白细胞发生Ⅲ~Ⅳ级下降率(0)明显低于对照组(6.7%),观察组均出现轻度白细胞下降,而对照组40.0%出现下降,两组白细胞下降率的分布比较,差异有统计学意义(P0.05)。结论:雷替曲塞联合奈达铂治疗复发性子宫颈癌安全、有效,其疗效与紫杉醇联合顺铂或卡铂化疗疗效相近,但白细胞下降增多,其他不良反应无差异。

关键词：复发性子宫颈癌雷替曲塞奈达铂疗效不良反应

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雷替曲塞经TACE治疗原发性肝癌的临床疗效分析

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介入放射学杂志 2019年第2期28卷 175-178页

作者：文军刘丽徐向贤曹建民许健徐州医科大学医学影像学院江苏221004 东部战区总医院医学影像科

目的探究单药雷替曲塞经TACE治疗原发性肝癌的疗效及安全性方法选取2013年1月—2015年12月收治的原发性肝癌患者59例,分为雷替曲塞组(A组,n=24),表柔比星组(B组,n=35)。A组行单药雷替曲塞(3 mg/m^2)TACE治疗,B组行单药表柔比星(40 mg/m^... 详细信息

目的探究单药雷替曲塞经TACE治疗原发性肝癌的疗效及安全性方法选取2013年1月—2015年12月收治的原发性肝癌患者59例,分为雷替曲塞组(A组,n=24),表柔比星组(B组,n=35)。A组行单药雷替曲塞(3 mg/m^2)TACE治疗,B组行单药表柔比星(40 mg/m^2)TACE治疗。1个月为1个疗程,术后分别根据改良的实体瘤疗效评价标准(mRECIST)和美国国立癌症研究院常见不良反应术语评定标准(NCI-CTCAE)V4.0分别进行疗效评价和不良反应评估,并且比较两组中位无进展生存期(mPFS)。结果两组都无完全缓解(CR)病例,其中A组治疗有效率(RR)37.5%,疾病控制率(DCR)87.5%;B组分别为25.7%,80.5%,两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。两组不良反应主要有白细胞减少、红细胞减少、血小板下降、呕心呕吐、发热、肝区疼痛、转氨酶升高等,差异均无统计学意义(P>0.05)。A、B两组mPFS分别为181 d、71 d,差异有统计学意义(P=0.042)。结论雷替曲塞单药方案经TACE治疗原发性肝癌的疗效和不良反应与表柔比星相当,但能显著延长患者mPFS。

关键词：雷替曲塞原发性肝癌肝动脉化疗栓塞

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