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阿维巴坦类似物的合成及抗菌活性研究

西北大学学报（自然科学版） 2019年第3期49卷 370-375页

作者：叶海伟周丽萍陈云华台州职业技术学院化学制药研究所

研究阿维巴坦类似物的合成及抗菌活性,以(2S, 5R)-6-苄氧基-7-氧-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酸乙酯(2)为原料,经还原和碘代,再与三氮唑缩合反应,经钯碳加氢脱保护和磺化反应后,得到阿维巴坦类似物1,结构经~1H NMR和MS表征确证。生... 详细信息

研究阿维巴坦类似物的合成及抗菌活性,以(2S, 5R)-6-苄氧基-7-氧-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酸乙酯(2)为原料,经还原和碘代,再与三氮唑缩合反应,经钯碳加氢脱保护和磺化反应后,得到阿维巴坦类似物1,结构经~1H NMR和MS表征确证。生物活性测试结果表明,类似物对铜绿假单胞菌和大肠杆菌较阿维巴坦有更好的抑菌活性,其中化合物1i最小抑菌浓度分别达到4和0.25μg/mL。

关键词：阿维巴坦类似物三氮唑抗菌活性

β-内酰胺酶抑制剂阿维巴坦和瑞来巴坦联合不同β-内酰胺类药物对耐多药结核分枝杆菌体外活性研究

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中华结核和呼吸杂志 2023年第8期46卷 797-805页

作者：石洁郑丹薇马晓光苏茹月朱岩昆王少华常文静孙国清孙定勇河南省疾病预防控制中心郑州450016

目的体外评估6种β-内酰胺类药物和3种β-内酰胺酶抑制剂组合对耐多药结核分枝杆菌(MTB)的抗菌活性,以期发现针对耐多药结核病最有效的β-内酰胺类药物和β-内酰胺酶抑制剂组合。方法本研究自2020年1—9月共纳入来自河南省不同地区的10... 详细信息

目的体外评估6种β-内酰胺类药物和3种β-内酰胺酶抑制剂组合对耐多药结核分枝杆菌(MTB)的抗菌活性,以期发现针对耐多药结核病最有效的β-内酰胺类药物和β-内酰胺酶抑制剂组合。方法本研究自2020年1—9月共纳入来自河南省不同地区的105株耐多药MTB分离菌株,使用最低抑菌浓度(MIC)法测定6种β-内酰胺类药物(比阿培南、美罗培南、亚胺培南、多尼培南、厄他培南、泰比培南)单独或联合β-内酰胺酶抑制剂(克拉维酸、阿维巴坦、瑞来巴坦)对105株临床菌株的体外抗菌活性,使用PCR法和DNA测序分析blaC、ldt_(mt1)和ldt_(mt2)的突变情况。使用卡方检验比较不同β-内酰胺类药物的抗菌活性。结果在本研究使用的几种β-内酰胺类药物中,泰比培南对耐多药MTB最为有效,MIC50值为8 mg/L(χ^(2)=123.70,P=0.001)。阿维巴坦和瑞来巴坦与克拉维酸相比,可使大部分β-内酰胺类药物的MIC值明显降低。其中瑞来巴坦使泰比培南MIC50和MIC90均稀释了16倍,使23(21.90%)和41(39.04%)株的MIC稀释了32倍和16倍。共有13.33%(14/105)的菌株存在blaC基因的突变,主要为3种替代突变,AGT333AGG、AAC638ACC和ATC786ATT。与同义突变组相比,克拉维酸-美罗培南组合对BlaC蛋白Ser111Arg和Asn213Thr突变菌株的MIC值明显降低。结论阿维巴坦和瑞来巴坦对β-内酰胺类药物协同作用均优于克拉维酸。泰比培南-瑞来巴坦组合对耐多药MTB具有最强的抗菌活性。BlaC蛋白Ser111Arg和Asn213Thr的突变可能增强了耐多药MTB对克拉维酸-美罗培南组合的敏感性。

关键词：分枝杆菌,结核结核,抗多种药物性 β-内酰胺酶阿维巴坦瑞来巴坦

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阿维巴坦的合成工艺研究

阿维巴坦的合成工艺研究

作者：王帅北京化工大学

学位级别：硕士

β-内酰胺类抗生素的广泛使用导致细菌易产生β-内酰胺酶,从而使细菌产生耐药性,这威胁着人类的生命安全。目前,新型抗生素研发难度较大,而利用β-内酰胺酶抑制剂与β-内酰胺类抗生素联用就成为解决这一难题的重要手段。阿维巴坦是新型... 详细信息

β-内酰胺类抗生素的广泛使用导致细菌易产生β-内酰胺酶,从而使细菌产生耐药性,这威胁着人类的生命安全。目前,新型抗生素研发难度较大,而利用β-内酰胺酶抑制剂与β-内酰胺类抗生素联用就成为解决这一难题的重要手段。阿维巴坦是新型β-内酰胺酶抑制剂,可以有效地抑制A类、C类和部分D类β-内酰胺酶。2015年,阿维巴坦和头孢他啶的复方制剂被美国FDA批准用于治疗具有耐药性细菌引起的严重感染,其作用效果显著高于已上市的克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦。因此,阿维巴坦具有广阔的应用前景,但阿维巴坦合成难度大阻碍了其工业化生产和更广泛应用。本课题旨在改进阿维巴坦的合成工艺。一是选取廉价易得的起始原料L-焦谷氨酸且能原位引入阿维巴坦钠的2位手性碳;二是采用硫叶立德对N-叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸苄酯进行增碳开环,避免了重氮甲烷增碳所造成的安全性问题;三是利用二水草酸拆分异构体,避免了柱层析分离问题;四是使用甲基叔丁基醚对氨解产物打浆,避免了甲苯重结晶造成的产物损失;五是二氯二甲基硅烷替代昂贵的9-芴甲氧基羰基。通过小试工艺对各步反应条件的优化并建立了 HPLC中控标准,逐步从克级到公斤级放大,实现了三批次2.50 kg规模的L-焦谷氨酸投料。该工艺经苄基保护、叔丁氧羰基保护、硫叶立德开环、苄氧氨盐酸盐缩合、脱叔丁氧羰基、合成哌啶环、构建5位手性碳、异构体拆分、氨解、分子内脲化、脱苄基、磺酸酯化、成季铵盐和钠离子交换等15步反应得到阿维巴坦钠,3批公斤级实验平均总收率18.1%,终产品HPLC相对纯度＞99.5%。该路线具有步骤少、收率高、操作简便和适合工业化生产等优点。当前的工作为阿维巴坦工业化生产奠定了基础,对二氮杂二环辛烷类化合物的合成具有一定的启示和借鉴意义,给阿维巴坦钠和其他β-内酰胺类抗生素联合用药进一步的制剂开发、临床前及临床研究提供了保障。

关键词：阿维巴坦 β-内酰胺酶抑制剂工艺优化工业化生产

头孢他啶/阿维巴坦耐药肺炎克雷伯菌的体外抗菌药物治疗方案研究

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中国现代应用药学 2021年第12期38卷 1502-1508页

作者：阙万才程昱赵志常曾晓芳张冰清刘茂柏丘宏强福建医科大学附属协和医院药学部福州350001 福建医科大学药学院福州350108

目的探索对头孢他啶/阿维巴坦耐药的肺炎克雷伯菌体外抗菌药物治疗方案,为临床治疗方案选择提供理论依据。方法采用PCR对2株肺炎克雷伯菌株可能耐药基因进行鉴定,并对扩增产物进行测序。采用体外时间杀菌试验评估不同抗菌药物单药或联... 详细信息

目的探索对头孢他啶/阿维巴坦耐药的肺炎克雷伯菌体外抗菌药物治疗方案,为临床治疗方案选择提供理论依据。方法采用PCR对2株肺炎克雷伯菌株可能耐药基因进行鉴定,并对扩增产物进行测序。采用体外时间杀菌试验评估不同抗菌药物单药或联合用药对耐药菌株生长的影响。结果膜孔蛋白严重缺失和产金属酶分别介导了两菌株对头孢他啶/阿维巴坦耐药;多黏菌素B、亚胺培南、美罗培南和磷霉素单药或两药合并不能显示足够抗菌效果,而多黏菌素B-美罗培南-磷霉素或多黏菌素B-头孢他啶-阿维巴坦三药联合方案可分别对这2株耐药株产生强大持续的杀菌作用。结论多黏菌素B为基础三药联合可能是对抗具有不同机制介导的头孢他啶/阿维巴坦耐药肺炎克雷伯菌的有效方案。

关键词：头孢他啶阿维巴坦耐药肺炎克雷伯菌体外

头孢他啶阿维巴坦联合氨曲南治疗产金属β-内酰胺酶肠杆菌科细菌感染的临床应用进展

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中国医院药学杂志 2022年第9期42卷 971-974,977页

作者：张杰谢星星范小冬骆洪南部县人民医院药学部四川南部637300 雅安市人民医院药剂科四川雅安625000 西充县人民医院药学部四川西充637200

随着细菌耐药问题的日益突出,产金属β-内酰胺酶肠杆菌科细菌感染成为临床的棘手问题。近年来头孢他啶阿维巴坦(ceftazidime-avibactam, CAZ-AVI)联合氨曲南(aztreonam, ATM)治疗产金属β-内酰胺酶肠杆菌科细菌感染显示出良好的临床疗... 详细信息

随着细菌耐药问题的日益突出,产金属β-内酰胺酶肠杆菌科细菌感染成为临床的棘手问题。近年来头孢他啶阿维巴坦(ceftazidime-avibactam, CAZ-AVI)联合氨曲南(aztreonam, ATM)治疗产金属β-内酰胺酶肠杆菌科细菌感染显示出良好的临床疗效。此文纳入了1篇前瞻性观察性研究,1篇回顾性研究,8篇病例报道,共计患者121例,其中前瞻性观察性研究102例,回顾性研究10例,病例报道9例。前瞻性观察性研究显示:头孢他啶阿维巴坦+氨曲南(ceftazidime-avibactam+aztreonam, CZA-AZT)的临床疗效显著优于其他抗感染方案;回顾性研究显示:10例患者中有9例被CZA-AZT成功治愈;病例报道显示:9例患者均被CZA-AZT成功治愈。CZA-AZT有望成为临床治疗产金属β-内酰胺酶肠杆菌科细菌感染性疾病的新选择。

关键词：头孢他啶阿维巴坦氨曲南金属β-内酰胺酶肠杆菌科细菌

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阿维巴坦非对映异构体的合成研究

内蒙古石油化工 2022年第1期48卷 20-22页

作者：张大成冯冲袁哲东赤峰迪生药业有限责任公司内蒙古赤峰024000 杭州森泽医药科技有限公司浙江杭州310000

利用制备阿维巴坦关键中间体(2S,5R)-5-((苄氧基)氨基)哌啶-2-甲酸乙酯草酸盐的结晶母液,经硫酸结晶得到其非对映异构体(2S,5S)-5-((苄氧基)氨基)哌啶-2-甲酸乙酯硫酸盐,然后以此化合物为起始原料经游离,氨化反应,合环反应,氢化磺酰化反... 详细信息

利用制备阿维巴坦关键中间体(2S,5R)-5-((苄氧基)氨基)哌啶-2-甲酸乙酯草酸盐的结晶母液,经硫酸结晶得到其非对映异构体(2S,5S)-5-((苄氧基)氨基)哌啶-2-甲酸乙酯硫酸盐,然后以此化合物为起始原料经游离,氨化反应,合环反应,氢化磺酰化反应,盐交换结晶合成一种阿维巴坦非对映异构体。其结构通过^(1)HNMR和MS表征。

关键词：阿维巴坦非对映异构体杂质合成

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阿维巴坦合成工艺改进

中国药物化学杂志 2016年第4期26卷 297-302页

作者：雷时海王洪强肖军海李松军事医学科学院毒物药物研究所北京100850 吉林大学药学院吉林长春130021

目的改进阿维巴坦的合成方法。方法以(S)-1-(苄氧羰基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酸为起始原料,经亲电加成、亲核取代、环化、还原、脱Cbz、酰化保护、亲核取代、脱保护、分子内脲化、水解、氨解、脱苄基、磺酸酯化、成盐、离子交换共13步反应... 详细信息

目的改进阿维巴坦的合成方法。方法以(S)-1-(苄氧羰基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酸为起始原料,经亲电加成、亲核取代、环化、还原、脱Cbz、酰化保护、亲核取代、脱保护、分子内脲化、水解、氨解、脱苄基、磺酸酯化、成盐、离子交换共13步反应得到阿维巴坦的钠盐,并优化各步反应条件。结果与结论优化后的工艺路线具有收率高、步骤少、操作简便、适合大量制备等优点,13步反应总收率为30.6%[以(S)-1-(苯甲氧基羰基)-5-酮基吡咯啶-2-羧酸计]终产品HPLC纯度99.5%。

关键词： β-内酰胺酶抑制剂阿维巴坦合成工艺改进

HPLC-DAD法同时测定注射用头孢他啶阿维巴坦钠复方制剂的含量

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中国新药杂志 2019年第5期28卷 541-546页

作者：王琰姚尚辰张培培邹文博李进许明哲胡昌勤中国食品药品检定研究院北京102629

目的:首次建立一种HPLC-DAD法用于测定新型抗菌药物复方制剂———注射用头孢他啶阿维巴坦钠中2个组分的含量。方法:采用Kromasil C_(18)(250 mm×4.6 mm,5μm)为色谱柱;流动相A为30mmol·L^(-1)磷酸氢二钠-20 mmol·L^(-1)磷酸二氢钾... 详细信息

目的:首次建立一种HPLC-DAD法用于测定新型抗菌药物复方制剂———注射用头孢他啶阿维巴坦钠中2个组分的含量。方法:采用Kromasil C_(18)(250 mm×4.6 mm,5μm)为色谱柱;流动相A为30mmol·L^(-1)磷酸氢二钠-20 mmol·L^(-1)磷酸二氢钾缓冲液,流动相B为30 mmol·L^(-1)磷酸氢二钠和20 mmol·L^(-1)磷酸二氢钾的缓冲液-乙腈(50∶50),流动相A-流动相B(85∶15);流速为1.0 m L·min^(-1);柱温为40℃;检测波长为200 nm;进样量为10μL。结果:头孢他啶和阿维巴坦分别在0.005～1.0 mg·m L^(-1)(r=0.999 9)和0.006～1.0 mg·m L^(-1)(r=0.999 9)的浓度范围内线性关系良好。头孢他啶和阿维巴坦的平均加样回收率分别为99.2%(RSD=1.2%,n=3)和98.7%(RSD=3.1%,n=3),检测限分别为2μg·m L^(-1)和1μg·m L^(-1),两者的日内和日间精密度均小于1.5%。注射用头孢他啶阿维巴坦钠是由头孢他啶、阿维巴坦和碳酸钠组成的混合物,由于特殊灌装工艺及物理性质上的差异会造成三者在样品瓶中分布不均匀,建议采用整瓶稀释法测定该抗菌药物复方制剂的含量。结论:本研究建立的注射用头孢他啶阿维巴坦钠含量测定方法快速准确且重现性好,可用于常规质控实验室的日常检定。

关键词：抗菌药物复方制剂头孢他啶阿维巴坦高效液相色谱法含量测定

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阿维巴坦和他唑巴坦的合成工艺研究

阿维巴坦和他唑巴坦的合成工艺研究

作者：翟腾飞北京化工大学

学位级别：硕士

本课题研究了首例新型长效p-内酰胺酶抑制剂-阿维巴坦的全合成工艺,并对目前应用最广泛的p-内酰酶抑制剂-他唑巴坦的合成工艺进行了优化。主要工作如下：1、本文完成了阿维巴坦的全合成及初步优化工作。本文以含天然手性的L-焦谷氨酸为... 详细信息

本课题研究了首例新型长效p-内酰胺酶抑制剂-阿维巴坦的全合成工艺,并对目前应用最广泛的p-内酰酶抑制剂-他唑巴坦的合成工艺进行了优化。主要工作如下：1、本文完成了阿维巴坦的全合成及初步优化工作。本文以含天然手性的L-焦谷氨酸为起始原料降低了合成难度;本文用硫叶立德开环增碳避免了重氮甲烷增碳存在的安全隐患;本文用苄氧胺盐酸盐直接氯代缩合,避免盐酸氯代时保护基易酸解的缺陷,使单步收率达到95%;本文采用相转移催化合成哌啶环系的方法有效缩短了反应时间;本文深入研究了酮肟还原核心步骤反应理论及影响因素,同时用三叔丁基氢化铝锂催化还原,使主副异构体比例有所提高,本文给出了新路线解决手性问题,并得以实施;本文采用饱和氨甲醇溶液氨解脱保护,避免了氨水脱保护时水相的部分产品损失问题,使单步收率达到95%;本文用CDI合成缩脲环,解决了三光气合环时的二聚问题,使合环单步收率有所提高;本文用钯碳氢气和三氧化硫-吡啶复合物同时进行脱苄磺化反应缩短了反应周期。2、本文立足他唑巴坦传统工艺,以6-APA为原料对其全合成工艺进行了优化,总收率达16%。本文对卤化、亚砜化、酯化、去卤化反应条进行优化,使四步收率达到66%,本文用双氧水-二氧化硒催化氧化,使亚砜化反应更温和,反应粗收率达到90%以上。本文用溴-亚硝酰正离子两相反应进行合环,解决了卤化铜合环时反应不完全、引入重金属等问题。本文建立了热重排开环、卤化环化及叠氮取代反应的液相条件。同时作者采用添加相转移催化剂的方法使卤化环化反应时间由6h缩短为4 h。本文提出采用叠氮季铵盐进行亲核取代的方法,并得以实施。

关键词：抗生素 β-内酰胺酶抑制剂他唑巴坦阿维巴坦