阿维巴坦和他唑巴坦的合成工艺研究

作     者：翟腾飞 

作者单位：北京化工大学 

学位级别：硕士

导师姓名：乔仁忠

授予年度：2016年

学科分类：1007[医学-药学(可授医学、理学学位)] 10[医学] 100701[医学-药物化学] 

主      题：抗生素 β-内酰胺酶抑制剂 他唑巴坦 阿维巴坦 

摘      要：本课题研究了首例新型长效p-内酰胺酶抑制剂-阿维巴坦的全合成工艺,并对目前应用最广泛的p-内酰酶抑制剂-他唑巴坦的合成工艺进行了优化。主要工作如下：1、本文完成了阿维巴坦的全合成及初步优化工作。本文以含天然手性的L-焦谷氨酸为起始原料降低了合成难度;本文用硫叶立德开环增碳避免了重氮甲烷增碳存在的安全隐患;本文用苄氧胺盐酸盐直接氯代缩合,避免盐酸氯代时保护基易酸解的缺陷,使单步收率达到95%;本文采用相转移催化合成哌啶环系的方法有效缩短了反应时间;本文深入研究了酮肟还原核心步骤反应理论及影响因素,同时用三叔丁基氢化铝锂催化还原,使主副异构体比例有所提高,本文给出了新路线解决手性问题,并得以实施;本文采用饱和氨甲醇溶液氨解脱保护,避免了氨水脱保护时水相的部分产品损失问题,使单步收率达到95%;本文用CDI合成缩脲环,解决了三光气合环时的二聚问题,使合环单步收率有所提高;本文用钯碳氢气和三氧化硫-吡啶复合物同时进行脱苄磺化反应缩短了反应周期。2、本文立足他唑巴坦传统工艺,以6-APA为原料对其全合成工艺进行了优化,总收率达16%。本文对卤化、亚砜化、酯化、去卤化反应条进行优化,使四步收率达到66%,本文用双氧水-二氧化硒催化氧化,使亚砜化反应更温和,反应粗收率达到90%以上。本文用溴-亚硝酰正离子两相反应进行合环,解决了卤化铜合环时反应不完全、引入重金属等问题。本文建立了热重排开环、卤化环化及叠氮取代反应的液相条件。同时作者采用添加相转移催化剂的方法使卤化环化反应时间由6h缩短为4 h。本文提出采用叠氮季铵盐进行亲核取代的方法,并得以实施。