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阿糖胞苷通过调控miR-126表达抑制急性髓系白血病细胞增殖及诱导细胞凋亡的分子机制研究

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中国免疫学杂志 2022年第9期38卷 1053-1057页

作者：林晓媛王波涛党惠兵河南省南阳医学高等专科学校第一附属医院血液内科南阳473000

目的:探讨阿糖胞苷是否可通过调控微小RNA-126(miR-126)表达抑制急性髓系白血病细胞增殖及诱导细胞凋亡。方法:体外培养急性髓系白血病细胞HL-60,分别加入不同浓度的阿糖胞苷处理;采用甲基噻唑基四唑(MTT)检测细胞增殖;流式细胞术检测... 详细信息

目的:探讨阿糖胞苷是否可通过调控微小RNA-126(miR-126)表达抑制急性髓系白血病细胞增殖及诱导细胞凋亡。方法:体外培养急性髓系白血病细胞HL-60,分别加入不同浓度的阿糖胞苷处理;采用甲基噻唑基四唑(MTT)检测细胞增殖;流式细胞术检测细胞凋亡;实时荧光定量聚合酶链反应(qRT-PCR)检测miR-126的表达量;分别将miR-126 mimics、antimiR-126转染至HL-60细胞,采用上述方法检测细胞增殖及凋亡;Western blot检测增殖标记蛋白细胞增殖核抗原67(Ki67)、活化的含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶3(Cleaved-caspase-3)与磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)信号通路相关蛋白磷酸化磷脂酰肌醇-3-激酶(p-PI3K)、磷酸化蛋白激酶B(p-AKT)的表达量。结果:阿糖胞苷可显著降低细胞增殖率(P阿糖胞苷对HL-60细胞增殖及凋亡的作用,并可促进p-PI3K、p-AKT的表达(P阿糖胞苷可能通过上调miR-126表达及抑制PI3K/AKT信号通路的活化从而抑制急性髓系白血病细胞增殖及诱导细胞凋亡。

关键词：阿糖胞苷 miR-126 急性髓系白血病增殖凋亡

中剂量阿糖胞苷治疗儿童难治性高危朗格罕细胞组织细胞增生症的效果及安全性分析

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中华儿科杂志 2023年第12期61卷 1118-1123页

作者：王雯倩葛健马宏浩廉红云崔蕾张莉李志刚王天有张蕊国家儿童医学中心首都医科大学附属北京儿童医院血液病中心儿童血液病与肿瘤分子分型北京市重点实验室儿科学国家重点学科儿科重大疾病研究教育部重点实验室北京100045 国家儿童医学中心首都医科大学附属北京儿童医院北京市儿科研究所血液疾病研究室北京100045

目的:分析中剂量阿糖胞苷治疗儿童难治性危险器官受累朗格罕细胞组织细胞增生症(LCH)的效果、安全性及远期预后。方法:回顾性分析2013年1月至2016年12月北京儿童医院血液病中心收治的多系统危险器官受累、一线治疗失败且选用中剂量阿糖... 详细信息

目的:分析中剂量阿糖胞苷治疗儿童难治性危险器官受累朗格罕细胞组织细胞增生症(LCH)的效果、安全性及远期预后。方法:回顾性分析2013年1月至2016年12月北京儿童医院血液病中心收治的多系统危险器官受累、一线治疗失败且选用中剂量阿糖胞苷[250 mg/(m^(2)·次),2次/d]治疗的17例LCH患儿临床资料。患儿共接受2种治疗方案:在长春地辛和地塞米松的基础上,方案A为中剂量阿糖胞苷联合克拉屈滨,方案B为单纯中剂量阿糖胞苷。分析两种方案的治疗效果、安全性及预后。结果:17例LCH患儿中男11例、女6例,诊断年龄2.1(1.6,2.7)岁。10例患儿接受了方案A治疗,所有患儿在诱导治疗8个疗程后评估疾病好转,疾病活动评分(DAS)从治疗前的5.5(3.0,9.0)分下降至1.0(0,2.3)分。7例患儿接受了方案B治疗,6例患儿在诱导治疗8个疗程后评估疾病好转,DAS从治疗前的4.0(2.0,4.0)分下降至1.0(0,2.0)分。A组及B组患儿分别随访6.2(4.9,7.2)年及5.2(3.7,5.8)年。A组及B组患儿5年总体生存率均为100.0%,5年无事件生存率分别为(88.9±10.5)%及(85.7±13.2)%。8例A组患儿及2例B组患儿出现了3、4级骨髓抑制。结论:中剂量阿糖胞苷(联合或不联合克拉屈滨)对于难治性高危LCH患儿是一种有效且安全的化疗方案,远期预后较好。

关键词：组织细胞增多症郎格尔汉斯细胞儿童阿糖胞苷

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阿糖胞苷的合成工艺研究

化学研究与应用 2023年第4期35卷 990-996页

作者：丁振艳黄静贵州医科大学药学院贵州贵阳550025 贵州省化学合成药物研发利用工程技术研究中心贵州贵阳550004

本文报道了一条新的阿糖胞苷合成路线。以氰乙酸乙酯、尿素、原甲酸三乙酯为原料,经缩合、环化、水解和脱羧合成胞嘧啶,其与四乙酰基核糖进行Silyl反应,后水解得到胞苷,胞苷在氯化亚砜、二甲基亚砜(DMSO)作用下生成环胞苷,环胞苷水解得... 详细信息

本文报道了一条新的阿糖胞苷合成路线。以氰乙酸乙酯、尿素、原甲酸三乙酯为原料,经缩合、环化、水解和脱羧合成胞嘧啶,其与四乙酰基核糖进行Silyl反应,后水解得到胞苷,胞苷在氯化亚砜、二甲基亚砜(DMSO)作用下生成环胞苷,环胞苷水解得到产物阿糖胞苷。总收率21.35%,产物结构经1HNMR、13CNMR和ESI-MS确证,HPLC纯度检测为99.8%。

关键词：阿糖胞苷合成工艺优化

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阿糖胞苷致非心源性肺水肿

药物不良反应杂志 2024年第3期26卷 186-188页

作者：杜虎陈晓东胡晓黄文祺重庆医科大学附属第二医院重症医学科重庆400010 重庆医科大学附属第二医院血液内科重庆400010

1例30岁女性急性髓系白血病患者接受阿糖胞苷(200 mg/m2静脉滴注、1次/d,共7 d)联合伊达比星(10 mg/m2静脉滴注、1次/d,共3 d)方案(IA方案)化疗。治疗第5天,患者出现呼吸困难,呼吸35次/min,指脉血氧饱和度92%。给予高流量吸氧等治疗,当... 详细信息

1例30岁女性急性髓系白血病患者接受阿糖胞苷(200 mg/m2静脉滴注、1次/d,共7 d)联合伊达比星(10 mg/m2静脉滴注、1次/d,共3 d)方案(IA方案)化疗。治疗第5天,患者出现呼吸困难,呼吸35次/min,指脉血氧饱和度92%。给予高流量吸氧等治疗,当日夜间患者呼吸困难加重,心率160次/min,呼吸50次/min,指脉血氧饱和度50%;次日胸部CT示双肺肺泡性肺水肿合并间质性肺水肿。考虑为阿糖胞苷所致非心源性肺水肿。停用化疗药物,给予糖皮质激素、利尿、肺保护性通气、俯卧位通气等治疗,但患者相关症状未改善,10 d后出现继发性气胸并因呼吸衰竭死亡。

关键词：白血病,髓样阿糖胞苷肺水肿死亡

阿糖胞苷通过AMPK/PINK1/Parkin通路促进线粒体自噬对帕金森病模型的作用及机制研究

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阿糖胞苷通过AMPK/PINK1/Parkin通路促进线粒体自噬对帕金森病模...

作者：李兰馨青岛大学

学位级别：硕士

选题背景:帕金森病(Parkinson’s disease,PD)已成为发病率仅次于阿尔茨海默病第二大的神经退行性疾病。目前针对帕金森病的治疗策略旨在缓解疾病的症状特征,而不改变其潜在的多因素病理学。因此,寻求对PD进展具有多管齐下作用的治疗药... 详细信息

选题背景:帕金森病(Parkinson’s disease,PD)已成为发病率仅次于阿尔茨海默病第二大的神经退行性疾病。目前针对帕金森病的治疗策略旨在缓解疾病的症状特征,而不改变其潜在的多因素病理学。因此,寻求对PD进展具有多管齐下作用的治疗药物被设想为一种有效的策略。阿糖胞苷(cytarabine)在临床上主要应用于白血病的治疗。长期以来已表明,非神经毒性浓度的阿糖胞苷可防止多巴胺能神经元死亡,有望成为治疗帕金森病的潜在药物。我们推测阿糖胞苷可能对帕金森病有潜在的治疗价值。目的:利用鱼藤酮(rotenone,ROT)诱导SH-SY5Y细胞模拟构建PD体外模型,观察阿糖胞苷对ROT诱导的SH-SY5Y细胞损伤保护作用,探讨阿糖胞苷对PD的影响及其潜在作用机制。方法:(1)用不同浓度的阿糖胞苷处理SH-SY5Y细胞,刃天青法评价其对神经细胞的活性作用。(2)用不同浓度的ROT处理SH-SY5Y细胞24 h建立PD体外模型,刃天青法确定ROT的最佳作用浓度。(3)设置对照组、ROT模型组、阿糖胞苷低、中、高剂量组,刃天青法检测不同组别的细胞活力,并用显微镜观察细胞形态;YO-PRO-1/PI试剂盒评价不同组别的凋亡和坏死情况。(4)评价阿糖胞苷对ROT的诱导SH-SY5Y细胞的氧化应激状态的影响:用试剂盒测定不同组别细胞的总抗氧化能力、SOD含量、GSH含量、MDA含量和NAD/NADH比值。(5)评价阿糖胞苷对ROT诱导的SH-SY5Y细胞线粒体功能障碍作用的影响:Mito-Tracker Red CMXRos检测线粒体活力和线粒体形态;JC-1检测线粒体膜电位(MMP);Seahorse XF细胞线粒体压力测试试剂盒评估线粒体功能。(6)评价阿糖胞苷对ROT诱导的SH-SY5Y细胞线粒体自噬途径作用的影响:Western blotting法测定不同组别细胞的AMPK、p-AMPK、PINK1、Parkin、VADC1和DJ-1的蛋白相对表达量。结果:(1)刃天青检测结果表明,2.5μM至80μM浓度范围的阿糖胞苷对SH-SY5Y细胞几乎无毒性作用(P阿糖胞苷可提高ROT诱导的细胞活力(P阿糖胞苷改善了ROT对SH-SY5Y细胞数目的影响和形态改变;YO-PRO-1/PI试剂盒结果显示,阿糖胞苷也改善了ROT诱导的细胞凋亡和坏死。(4)氧化应激相关试剂盒结果显示,阿糖胞苷可显著改善ROT诱导的SH-SY5Y细胞中的总抗氧化能力、SOD含量、GSH含量、NAD/NADH降低和MDA含量升高(P阿糖胞苷通过抗氧化应激来减轻ROT诱导的SH-SY5Y细胞损伤。(5)JC-1、Mito-Tracker Red CMXRos荧光染色结果和Seahorse XF细胞线粒体压力测试试剂盒结果显示,阿糖胞苷可显著改善ROT诱导的SH-SY5Y细胞中的MMP损耗、线粒体活力减低(P阿糖胞苷通过抑制线粒体功能障碍来减轻ROT诱导的SH-SY5Y细胞损伤。(5)Western blotting结果显示,阿糖胞苷可显著升高ROT诱导的SH-SY5Y细胞中的p-AMPK、PINK1、Parkin、DJ-1、VDAC1的蛋白含量(P阿糖胞苷其余的保护作用也相应消减。结论:我们的研究证实阿糖胞苷对PD具有潜在的神经保护作用。它能够通过激活AMPK/PINK1/Parkin信号通路增强线粒体自噬,从而拮抗ROT诱导的氧化应激和粒体功能障碍,实现其神经保护作用。作为一种有价值的替代治疗方法,阿糖胞苷有可能在不久的将来转移到PD的临床实践进程中。

关键词：阿糖胞苷帕金森病氧化应激线粒体自噬 AMPK

阿糖胞苷对姜黄素诱导的人急性髓系白血病细胞自噬的影响

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中国病理生理杂志 2019年第8期35卷 1409-1415页

作者：马翠白天鸽陈雅琳魏虹石河子大学医学院组织胚胎学教研室

目的:观察化疗药物阿糖胞苷作用下姜黄素是否诱导人急性髓系白血病KG1a细胞产生自噬及可能的机制。方法:体外培养KG1a细胞,透射电镜观察不用药物处理后细胞超微结构的变化;用吖啶橙染色检测细胞内酸性自噬泡的变化;MTT法检测细胞活力变... 详细信息

目的:观察化疗药物阿糖胞苷作用下姜黄素是否诱导人急性髓系白血病KG1a细胞产生自噬及可能的机制。方法:体外培养KG1a细胞,透射电镜观察不用药物处理后细胞超微结构的变化;用吖啶橙染色检测细胞内酸性自噬泡的变化;MTT法检测细胞活力变化;流式细胞术检测细胞周期的变化;RT-qPCR和Western blot检测自噬相关因子beclin-1和LC3 mRNA及蛋白的表达。结果:姜黄素对KG1a细胞的活力有明显抑制作用(P阿糖胞苷组细胞活力抑制率明显高于单药组,且两组均高于对照组(P阿糖胞苷能使姜黄素诱导的自噬小体增加。吖啶橙染色发现联合用药组能提高姜黄素诱导的细胞自噬,细胞内酸性自噬泡及含有自噬泡的细胞数均增加。细胞周期结果显示细胞主要被阻滞在G0/G1期。RT-qPCR结果显示联合用药组beclin-1和LC3的mRNA表达水平均比单药组及对照组明显升高(P阿糖胞苷能促进姜黄素诱导的细胞自噬,作用优于姜黄素单用组,可能与两药联合上调beclin-1和LC3-Ⅱ的表达有关。

关键词：姜黄素自噬阿糖胞苷 KG1a细胞急性髓系白血病

阿糖胞苷诱导的凋亡小体通过传递IGF2BP3促进受体细胞耐药的研究

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阿糖胞苷诱导的凋亡小体通过传递IGF2BP3促进受体细胞耐药的研究

作者：勾俊杰西北大学

学位级别：硕士

阿糖胞苷（Ara-C）是治疗急性髓系白血病（acute myeloid leukemia,AML）和骨髓增生异常综合征（myelodysplasia syndrome,MDS）的最常见的化疗药物之一。常用的AML“3+7”化疗方案是指3天蒽环类药物+7天阿糖胞苷联用。MDS和AML对阿糖... 详细信息

阿糖胞苷（Ara-C）是治疗急性髓系白血病（acute myeloid leukemia,AML）和骨髓增生异常综合征（myelodysplasia syndrome,MDS）的最常见的化疗药物之一。常用的AML“3+7”化疗方案是指3天蒽环类药物+7天阿糖胞苷联用。MDS和AML对阿糖胞苷耐药是影响患者预后的重要因素。因此,研究有关耐药的机制有助于改进治疗策略,改善患者生存,提高患者愈后。凋亡小体（apoptotic bodies,ABs）属于细胞外囊泡（extracellular vesicles,EVs）中的一员,是细胞凋亡晚期产生的直径在1-4.5μm的大囊泡。EVs已经被证实可以传递蛋白、核酸等物质,在细胞信号转导及细胞生理进程中发挥重要作用。EVs可通过多种途径介导细胞耐药表型传递,主要包括:1、EVs转移“药泵蛋白”到受体细胞中,促进受体细胞对摄入的化疗药物加速外排,从而降低药物的有效浓度,逃避药物的杀伤;2、EVs转移干扰免疫细胞结合的膜蛋白到受体细胞表面,从而逃逸了免疫细胞的结合与杀伤;3、EVs传递micro RNA、circ RNA、lnc RNA到受体细胞中,增强部分耐药相关蛋白的表达,从而引发受体细胞耐药。本文研究了阿糖胞苷处理MDS/AML细胞产生的凋亡小体通过传递耐药相关蛋白介导受体细胞耐药的机制,为凋亡小体介导肿瘤耐药增加一种新的思路。本文首先检测了KG1a、OCI-AML3、SKM1以及ML-1四种MDS/AML细胞系对阿糖胞苷的敏感程度,选取对阿糖胞苷耐受程度最高的KG1a和OCI-AML3作为供体细胞,分别利用血清饥饿处理和无血清培养条件下阿糖胞苷诱导处理的方式获得两种来源的凋亡小体。将这两种凋亡小体分别处理受体细胞SKM1和ML-1,发现来源于阿糖胞苷诱导的凋亡小体能促进受体细胞增殖并抵抗由阿糖胞苷引起的凋亡;利用蛋白组学鉴定了两种来源凋亡小体的差异表达蛋白,根据GO分析、KEGG分析以及蛋白聚类分析筛选出蛋白IGF2BP3。蛋白免疫印记实验表明IGF2BP3在阿糖胞苷诱导的凋亡小体中含量显著高于由血清饥饿诱导的凋亡小体。通过细胞生物学和分子生物学手段进一步发现凋亡小体能传递IGF2BP3到受体细胞中,激活受体细胞的PI3K/AKT及P42-44 MAPK信号通路,提高受体细胞的增殖及抗凋亡能力;而使用IGF2BP3的抑制剂JQ-1则能显著降低受体细胞PI3K/AKT及P42-44MAPK信号通路的表达,从一定程度上逆转由凋亡小体传递的IGF2BP3对受体细胞的影响。最后,通过BALB/c裸鼠体内成瘤实验发现,阿糖胞苷诱导产生的凋亡小体通过激活PI3K/AKT及P42-44 MAPK信号通路的表达从而促进SKM1细胞在小鼠体内成瘤。同时,分析临床样本发现高水平表达的IGF2BP3与MDS/AML患者的生存质量及愈后呈负相关。提取非耐药和耐药患者的骨穿样本血浆凋亡小体处理受体细胞发现,来源于耐药患者的凋亡小体增强了受体细胞促增殖和抗凋亡能力。综上,本文得到以下结论:阿糖胞苷诱导产生的凋亡小体中含有大量的IGF2BP3,凋亡小体通过传递IGF2BP3影响受体细胞的耐药性,这可能成为针对MDS/AML耐阿糖胞苷治疗的潜在靶点。

关键词：凋亡小体胰岛素样生长因子2mRNA结合蛋白3 阿糖胞苷急性髓系白血病骨髓增生异常综合征

阿糖胞苷联合柔红霉素与伊达比星治疗成人急性髓系白血病疗效观察

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新乡医学院学报 2021年第2期38卷 146-151页

作者：丁洁程辉高磊倪雄陈洁杨建民章卫平王健民陈莉中国人民解放军海军军医大学第一附属医院血液科上海200433

目的探讨阿糖胞苷联合柔红霉素与伊达比星治疗成人急性髓系白血病(AML)的临床效果。方法选择2007年1月至2019年11月中国人民解放军海军军医大学第一附属医院收治的200例初治AML成人患者为研究对象,根据治疗方法将患者分为柔红霉素联合... 详细信息

目的探讨阿糖胞苷联合柔红霉素与伊达比星治疗成人急性髓系白血病(AML)的临床效果。方法选择2007年1月至2019年11月中国人民解放军海军军医大学第一附属医院收治的200例初治AML成人患者为研究对象,根据治疗方法将患者分为柔红霉素联合阿糖胞苷(简称DA方案)组(DA组,n=121)和伊达比星联合阿糖胞苷(简称IA方案)组(IA组,n=79)。DA组患者给予柔红霉素45~60 mg·m^(-2)·d^(-1)静脉滴注,第1~3天;阿糖胞苷100~200 mg·m^(-2)·d^(-1)分2次静脉滴注3~5 h,第1~7天。IA组患者给予伊达比星10~12 mg·m^(-2)·d^(-1)静脉滴注,第1~3天;阿糖胞苷100~200 mg·m^(-2)·d^(-1)分2次静脉滴注3~5 h,第1~7天。1个诱导治疗疗程后获得部分缓解(PR)或原始细胞下降≥60%的患者再重复原方案1个疗程,如果第2个诱导治疗疗程结束后仍未获得完全缓解(CR),换用其他化学治疗方案;获得CR的患者继续应用原方案再巩固治疗1个疗程。对2组患者临床疗效、生存状况及治疗期间的不良反应进行比较。结果第1个诱导治疗疗程后,IA组患者CR率显著高于DA组(P0.05)。根据细胞遗传学危险度分层,2组低危、中危、高危患者临床疗效比较差异均无统计学意义(P>0.05)。根据综合预后分层,IA组预后良好患者的CR率、ORR显著高于DA组(P0.05)。2组≥60岁患者的CR率、PR率、未缓解(NR)率及ORR比较差异均无统计学意义(P>0.05);IA组0.05)。IA组患者中枢神经浸润发生率低于DA组(P0.05)。IA组患者的中位总体生存期(OS)、无疾病进展期(PFS)分别为29.30、19.16个月,DA组患者的中位OS、PFS分别为18.68、11.82个月,IA组患者的中位OS、PFS均显著长于DA组(P<0.05)。第1个诱导治疗疗程获得CR的IA组患者的中位OS、PFS分别为33.05、21.87个月,DA组患者的中位OS、PFS分别为20.12、12.79个月;IA组第1个诱导治疗疗程获得CR的患者的中位OS、PFS均显著长于DA组(P<0.05)。第2个诱导治疗疗程获得CR的IA组患者的中位OS、PFS分别为27.97、17.27个月,DA组患者中位OS、PFS分别为17.92、10.78个月;第2个诱导治疗疗程后达到CR的IA组患者的中位OS、PFS均显著长于DA组(P<0.05)。2组第2个诱导治疗疗程后达到CR的患者的中位OS、PFS均短于第1个诱导治疗疗程获得CR的患者(P<0.05)。结论与DA方案相比,IA方案治疗AML见效快,尤其对较年轻患者疗效更显著,且中枢神经毒性较小,安全性更好,可一定程度延长AML患者的生存期。

关键词：急性髓细胞性白血病柔红霉素伊达比星阿糖胞苷

阿糖胞苷与顺铂联用对耐药鼻咽癌细胞的生长抑制作用增强且细胞凋亡增加

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细胞与分子免疫学杂志 2015年第3期31卷 379-382,386页

作者：陈建军刘世喜李启军彭杰内江市第一人民医院医务科四川内江641000 四川大学华西医院耳鼻喉科四川成都610065

目的研究抗肿瘤药物阿糖胞苷(Ara-C)与顺铂(DDP)联用,或单独使用抗肿瘤药物,作用于具有顺铂耐药性的TW03/DDP鼻咽癌细胞,探讨细胞生长抑制和凋亡的差异及可能机制。方法体外培养TW03/DDP细胞,运用实时定量PCR和Western blot法检测细胞... 详细信息

目的研究抗肿瘤药物阿糖胞苷(Ara-C)与顺铂(DDP)联用,或单独使用抗肿瘤药物,作用于具有顺铂耐药性的TW03/DDP鼻咽癌细胞,探讨细胞生长抑制和凋亡的差异及可能机制。方法体外培养TW03/DDP细胞,运用实时定量PCR和Western blot法检测细胞中肺耐药相关蛋白(LRP)的表达;Ara-C与DDP联用或单独使用处理TW03/DDP细胞和不具耐药性的TW03鼻咽癌细胞后,运用CCK-8法检测其生长抑制率,流式细胞术检测其凋亡率。结果相对于TW03细胞,TW03/DDP细胞中LRP蛋白表达升高;Ara-C与DDP单独使用均能抑制TW03/DDP细胞和TW03细胞的生长并诱导凋亡,但DDP对TW03/DDP细胞作用弱;Ara-C与DDP联用可抑制以上两种细胞的生长,抑制率和凋亡率均大于二者单独应用的效果。结论Ara-C与DDP联用可以增强对耐药性鼻咽癌细胞的生长抑制作用和凋亡诱导作用。

关键词：阿糖胞苷顺铂鼻咽肿瘤多药耐药相关蛋白