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作者：张翔雁青岛大学

学位级别：硕士

背景与目的结直肠癌(colorectal cancer,CRC)是我国常见的恶性肿瘤,它的发生是多基因、多因素参与的复杂过程,其中错配修复蛋白缺失(mismatch repair,MMR)引起的微卫星不稳定性(microsatellite instability,MSI)是一个重要机制。有研究... 详细信息

背景与目的结直肠癌(colorectal cancer,CRC)是我国常见的恶性肿瘤,它的发生是多基因、多因素参与的复杂过程,其中错配修复蛋白缺失(mismatch repair,MMR)引起的微卫星不稳定性(microsatellite instability,MSI)是一个重要机制。有研究显示,MSI结直肠癌有着独特的临床病理特征,但由于地域和民族的差异,这些结论存在一定的争议。RAS(包括KRAS、NRAS)基因是目前结直肠癌基因靶向治疗研究的热点。尽管关于KRAS的报道较多,但是大部分研究的标本量都不是很大。而且,dMMR与RAS突变的相关性也需要进一步的探讨。BRAF基因是RAF家族成员。BRAF突变准确和快速的检测,对结直肠癌和甲状腺乳头状癌患者的诊断及治疗有着重要的意义。有国外研究显示BRAF VE1免疫组化抗体检测BRAF V600E基因突变也能取得较满意的结果,但是对于结直肠癌和甲状腺乳头状癌组织,具体染色条件及阳性判读标准还存在一定的争议。因此,我们收集原发性结直肠癌病人的临床病理数据,分析dMMR、RAS基因突变与临床病理特征的相关性,探讨dMMR和RAS基因突变对结直肠癌病人预后的影响。同时,本组实验用全自动免疫组化染色仪探索结直肠癌和甲状腺乳头状癌石蜡包埋组织合适的BRAF VE1抗体免疫组化染色条件并评估免疫组化方法的敏感性和特异性。材料与方法1.结直肠癌患者错配修复蛋白缺失及RAS基因突变情况的检测1.1收集原发性结直肠癌样本813例,并对病人进行随访。1.2通过免疫组化方法检测四个错配修复蛋白MLH1、PMS2、MSH2和MSH6的表达情况。1.3通过ARMS-PCR方法检测RAS基因(包括KRAS、NRAS)的突变情况。2.结直肠癌及甲状腺乳头状癌中BRAF V600E突变情况的检测2.1选用8例经测序证实BRAF状态的标本(2例为BRAF V600E突变型结直肠癌,2例为BRAF野生型结直肠癌,2例为BRAF V600E突变型甲状腺乳头状癌,2例为BRAF野生型甲状腺乳头状癌),进行BRAF V600E蛋白检测探索最佳的染色条件。2.2选取最佳的条件,对255例(123例结直肠癌和132例甲状腺乳头状癌)组织用VENTANA全自动染色机进行免疫组化染色。2.3用ARMS-PCR法检测255例肿瘤组织中BRAF V600E突变状态,免疫组化和ARMS-PCR不一致的病例使用Sanger测序方法进行验证。结果1.813例样本中,15.18%(121/797)的样本存在dMMR。dMMR好发于低年龄患者(修复时间分别为32min和64min。5.与ARMS/Sanger测序法比较,免疫组化法检测结直肠癌和甲状腺乳头状癌BRAF V600E基因突变的一致性分别为99.2%(122/123)和96.2%(127/132)。结论1.存在dMMR的结直肠癌有独特的临床病理特征,包括好发于低年龄患者及右半结肠,倾向于低分化及黏液腺癌等。2.KRAS基因突变好发于粘液腺癌、非吸烟患者及结直肠癌家族史的患者,NRAS突变与各临床病理参数无相关性。3.dMMR、KRAS和NRAS基因突变与结直肠癌患者的预后无关。4.应用BRAF VE1抗体免疫组化法检测BRAF V600E突变与基因检测方法具有很高的一致性,值得在临床推广。

关键词：结直肠癌错配修复蛋白缺失 RAS基因突变 BRAF基因突变免疫组化

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探讨错配修复蛋白缺失相关子宫内膜癌的临床病理特征及意义

探讨错配修复蛋白缺失相关子宫内膜癌的临床病理特征及意义

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2019年浙江省病理学术大会

作者：邓茜雷琼李璐俞文英张士岭郭亚男郑时玉李海莉蒙伶俐卢立霞李征夏朝霞宁波市临床病理诊断中心

目的:探讨错配修复蛋白缺失相关子宫内膜癌的临床病理特征及意义。方法:收集2014年6月至2017年6月间294例子宫内膜癌病例,收集临床病例资料,复阅病理切片并分析肿瘤组织形态学特征、组织学类型、肌层浸润、淋巴结转移及肿瘤分级分期等... 详细信息

目的:探讨错配修复蛋白缺失相关子宫内膜癌的临床病理特征及意义。方法:收集2014年6月至2017年6月间294例子宫内膜癌病例,收集临床病例资料,复阅病理切片并分析肿瘤组织形态学特征、组织学类型、肌层浸润、淋巴结转移及肿瘤分级分期等特征。采用免疫组织化学的方法检测肿瘤细胞四个错配修复蛋白(mismatch repair,MMR) MLH1、PMS2、MSH2和MSH6的表达,并分析MMR表达与临床病理特征的关系。结果:MMR蛋白(MLH1、PMS2、MSH2和MSH6)表达缺失62例(21.1%,62/294),其中MLH1和/或PMS2表达缺失40例(13.6%,40/294),MSH2和/或MSH6表达缺失22例(7.5%,22/294)。高级别非Ⅱ型子宫内膜癌患者MMR蛋白缺失率高于II型高级别子宫内膜癌患者(P=0.014)。MMR蛋白表达缺失率不因年龄是否小于50岁、肿瘤是否位于宫体下段、是否浸润深肌层、淋巴结有无转移和不同肿瘤分期等而有差异(P>0.05)。结论:子宫内膜癌常常出现MMR蛋白缺失性表达,我们通过检测子宫内膜癌中MMR蛋白的表达情况,初步探讨子宫内膜癌患者中MMR蛋白的表达情况和缺失率,总结MMR蛋白缺失相关子宫内膜癌的一些临床病理特征,有助于进行Lynch综合征相关的子宫内膜癌的初步筛查工作的开展,有助于将预后不同的高级别子宫内膜癌进行分组,进而指导进一步的治疗和疾病管理。

关键词：子宫内膜癌错配修复蛋白缺失 Lynch综合征

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原发性小肠腺癌38例临床病理特征分析

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临床与实验病理学杂志 2022年第10期38卷 1209-1212页

作者：安晓静石雪迎叶菊香北京大学第三医院病理科/北京大学医学部病理学系北京100191 中国中医科学院西苑医院病理科北京100191

目的探讨原发性小肠腺癌(small bowel adenocarcinoma,SBA)的临床病理学特征及预后。方法收集北京大学第三医院1999~2020年诊断的38例SBA(壶腹癌除外)的临床病理相关资料,对患者进行随访并复习相关文献。结果38例患者中男性20例,女性18... 详细信息

目的探讨原发性小肠腺癌(small bowel adenocarcinoma,SBA)的临床病理学特征及预后。方法收集北京大学第三医院1999~2020年诊断的38例SBA(壶腹癌除外)的临床病理相关资料,对患者进行随访并复习相关文献。结果38例患者中男性20例,女性18例;年龄28~87岁,中位年龄57.5岁。临床表现为间断性腹痛伴进行性加重(55.2%)、腹胀和呕吐(31.0%)、便血/黑便(13.8%)和乏力(6.9%);位于十二指肠11例(28.9%),空肠17例(44.7%),回肠10例(26.3%);肿瘤大体呈溃疡型或隆起型,仅1例(4%)呈浸润性生长;3例(7.9%)高分化,18例(47.4%)中分化,17例(44.7%)低分化(其中伴有黏液分化4例,伴神经内分泌分化1例,肝样腺癌1例);Ⅰ~Ⅱ期肿瘤21例(58.3%),Ⅲ~Ⅳ期肿瘤15例(41.7%),2例分期不详。16例行错配修复蛋白(mismatch repair protein,MMRP)免疫组化检测,缺失率为25%(4/16)。4例行基因突变检测,1例存在NRAS和PIK3CA突变,1例存在KRAS突变,其余2例未检出突变。15例患者获得随访资料,随访时间7~192个月,中位随访时间22.5个月,其中2例分别于术后17个月和24个月内死亡。结论SBA临床表现缺乏特异性,组织学类型与结直肠癌相似,但具有比结直肠癌更高的MMRP缺失率。该组SBA病例发生于空肠者最多见,患者均无炎症性肠病或乳糜泻病史,不排除与样本量较少有关,有待扩大样本进一步探究。

关键词：小肠肿瘤腺癌病理特征错配修复蛋白缺失

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结直肠癌与微卫星不稳定的十个临床问题

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肿瘤综合治疗电子杂志 2020年第3期6卷 75-84页

作者：张琪李健沈琳王晰程北京大学临床肿瘤学院北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所消化肿瘤内科恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室北京100142

微卫星状态检测已成为结直肠癌(colorectal cancer,CRC)诊疗的常规检查项目,在CRC的全程管理中发挥了重要作用。免疫组织化学和一代测序的检测方式已趋于成熟、二代测序技术为患者提供更多选择,循环肿瘤细胞的微卫星检测研究正在火热进... 详细信息

微卫星状态检测已成为结直肠癌(colorectal cancer,CRC)诊疗的常规检查项目,在CRC的全程管理中发挥了重要作用。免疫组织化学和一代测序的检测方式已趋于成熟、二代测序技术为患者提供更多选择,循环肿瘤细胞的微卫星检测研究正在火热进行。目前,微卫星不稳定虽然对林奇综合征筛查、Ⅱ期CRC预后和Ⅳ期CRC免疫治疗的指导作用已基本明确,但对于高危Ⅱ期、Ⅲ期CRC的辅助治疗、Ⅳ期CRC的化疗,以及V-raf鼠肉瘤病毒癌基因同源体B1(V-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1,BRAF)突变的治疗选择目前仍无定论。此外,免疫治疗已经开始了在微卫星不稳定患者辅助治疗和新辅助治疗方面的探索。微卫星不稳定的CRC还存在许多未知和争议,需在临床运用中不断探索。

关键词：结直肠癌微卫星不稳定错配修复蛋白缺失

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