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选择性酪氨酸激酶2抑制剂治疗常见皮肤病的研究进展

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中国皮肤性病学杂志 2024年第5期38卷 579-584页

作者：程大鹏刘智毕新岭海军军医大学第一附属医院皮肤科上海200433

近年来小分子Janus激酶抑制剂被广泛用于皮肤病治疗及研究中,第一代非选择性抑制剂存在治疗指数狭窄及广泛免疫抑制相关的安全性问题。而酪氨酸激酶2作为Janus激酶家族的重要成员,参与白细胞介素6、12、23和Ⅰ型干扰素的信号传导。研究... 详细信息

近年来小分子Janus激酶抑制剂被广泛用于皮肤病治疗及研究中,第一代非选择性抑制剂存在治疗指数狭窄及广泛免疫抑制相关的安全性问题。而酪氨酸激酶2作为Janus激酶家族的重要成员,参与白细胞介素6、12、23和Ⅰ型干扰素的信号传导。研究发现选择性酪氨酸激酶2抑制剂在有效治疗相关疾病的同时能够减少非选择性抑制剂潜在的不良反应,和其他Janus激酶抑制剂相比在临床上更有优势。本文对酪氨酸激酶2在相关皮肤病发病机制中的作用,以及选择性酪氨酸激酶2抑制剂用于银屑病、特应性皮炎、斑秃等皮肤病治疗的临床研究现状进行综述,为拓宽其临床应用提供更多思路。

关键词： Janus激酶酪氨酸激酶2 抑制剂治疗银屑病

酪氨酸激酶2基因与麻风免疫相关性的初步研究

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酪氨酸激酶2基因与麻风免疫相关性的初步研究

作者：于文君济南大学

学位级别：硕士

背景:麻风是由麻风分枝杆菌感染所致的一种慢性皮肤和神经系统疾病,可导致不可逆性的神经功能损害和慢性畸残。家族聚集性研究、双生子研究及HLA表型的研究等均表明麻风具有遗传易感性。目前全基因组连锁分析及GWAS（genome-wide associ... 详细信息

背景:麻风是由麻风分枝杆菌感染所致的一种慢性皮肤和神经系统疾病,可导致不可逆性的神经功能损害和慢性畸残。家族聚集性研究、双生子研究及HLA表型的研究等均表明麻风具有遗传易感性。目前全基因组连锁分析及GWAS（genome-wide association study,全基因组关联研究）等已经对麻风病的遗传易感性有了深入研究,并已定位的麻风易感位点约26个。课题组前期发现基因酪氨酸激酶2（Tyrosine kinase 2,Tyk2）为麻风易感基因（数据尚未发表）。该基因编码蛋白TYK2,该蛋白是两面神激酶家族重要成员,参与多种细胞因子信号转导。近几十年的生物学研究发现TYK2在感染性疾病的免疫中有重要作用,但TYK2是否与麻风相关未有报道。目的:1.研究TYK2基因在麻风患者和健康对照皮肤组织中转录水平是否有表达差异;2.研究TYK2蛋白在麻风患者和健康对照皮肤组织中是否有表达差异;3.研究TYK2通路相关基因在麻风患者和健康对照皮肤组织中转录水平是否有表达差异;4.研究海鱼分枝杆菌感染小鼠巨噬细胞后TYK2转录水平的表达是否有变化;5.研究海鱼分枝杆菌感染诱导为巨噬细胞后的人THP-1细胞后TYK2蛋白翻译水平的表达是否有变化。方法:1.为研究TYK2基因和其免疫通路相关基因在麻风患者和健康对照皮肤组织中转录水平的表达差异,选取我院门诊就诊,经临床和病理学确诊并有完整信息资料的病例共27例（其中多菌型19例,少菌型8例）及健康志愿者18例的皮肤组织,进行RNA-SEQ实验;选取额外的11例（其中多菌型9例,少菌型2例）患者及5例健康志愿者皮肤进行QPCR实验;2.为研究TYK2蛋白在麻风患者和健康对照皮肤组织中是否有表达差异,选取10例（其中多菌型5例,少菌型5例）麻风患者及健康志愿者5例的皮肤蜡块组织进行免疫组化实验,用CD68标记巨噬细胞作为组织内对照。3.为研究海鱼分枝杆菌刺激巨噬细胞后TYK2mRNA表达量是否有差异,我们用不同剂量的海鱼分枝杆菌（MOI=0,MOI=1,MOI=20,MOI=50）刺激RAW264.7细胞,共培养,分别在不同时间点（0小时,6小时,12小时,24小时）收集细胞,通过qPCR测定TYK2mRNA表达量;4.为研究海鱼分枝杆菌刺激诱导为巨噬细胞的THP-1细胞TYK2蛋白翻译水平表达量是否有差异,我们用不同剂量的海鱼分枝杆菌（MOI=0,MOI=1）刺激诱导为巨噬细胞的THP-1细胞,分别在不同时间点（0小时,1小时,3小时,6小时,12小时）收集细胞通过western-blot测TYK2蛋白表达量。结果:1.RNA-SEQ实验、qPCR实验中麻风组织中TYK2转录水平TYK2mRNA表达量均明显高于正常组织（P＜0.01）,但TYK2表达量在多菌性（MB）和少菌型（PB）麻风患者组织中并无差异（P＞0.05）;2.免疫组化示麻风患者组织中TYK2蛋白表达量明显高于健康对照组织,其表达部位与巨噬细胞的聚集相一致,且表达量在MP、BP中并没有明显差异（P＜0.01）;3.与TYK2通路相关的多个基因在麻风组织中的表达量明显高于健康对照组（P＜0.01）4.海鱼分枝杆菌刺激RAW264.7细胞后TYK2mRNA表达量明显升高,且表达量与菌量成正相关;5.海鱼分枝杆菌刺激诱导为巨噬细胞的THP-1细胞,TYK2蛋白表达量明显升高,且与刺激时间成正相关。结论:本次实验首次报道基因TYK2与麻风的可能相关性,其可能是通过参与巨噬细胞对麻风分枝杆菌的吞噬作用参与到麻风的免疫反应过程。

关键词：麻风酪氨酸激酶2 巨噬细胞

酪氨酸激酶2、caspase3在结直肠癌中的表达及与临床特征的关系

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癌症进展 2020年第9期18卷 917-919,972页

作者：俞淼王艳平北京市第一中西医结合医院检验科北京100026

目的探讨结直肠癌组织中caspase 3蛋白、酪氨酸激酶2(TYK2)的表达及与临床特征的关系。方法将86例结直肠癌组织标本作为结直肠癌组,43例癌旁组织作为对照组。采用免疫组化染色检测两组标本中TYK2、caspase 3的表达情况,分析不同临床特... 详细信息

目的探讨结直肠癌组织中caspase 3蛋白、酪氨酸激酶2(TYK2)的表达及与临床特征的关系。方法将86例结直肠癌组织标本作为结直肠癌组,43例癌旁组织作为对照组。采用免疫组化染色检测两组标本中TYK2、caspase 3的表达情况,分析不同临床特征的结直肠癌患者结直肠癌组织中的TYK2、caspase 3表达差异。结果结直肠癌组织中caspase 3蛋白阳性表达率明显低于癌旁组织,TYK2蛋白阳性表达率明显高于癌旁组织,差异均有统计学意义(P﹤0.01)。不同年龄、性别、TNM分期、分化程度、浸润深度及是否发生淋巴结转移的结直肠癌患者的结直肠癌组织中caspase 3蛋白阳性表达率比较,差异均无统计学意义(P﹥0.05)。不同年龄、性别的结直肠癌患者的结直肠癌组织中TYK2蛋白阳性表达率比较,差异均无统计学意义(P﹥0.05);TNM分期为Ⅲ+Ⅳ期、低分化、浸润深度达到肌层、发生淋巴结转移的结直肠癌患者的结直肠癌组织中TYK2蛋白阳性表达率分别高于TNM分期为Ⅰ+Ⅱ期、高+中分化、浸润未达肌层、未发生淋巴结转移患者,差异均有统计学意义(P﹤0.05)。结论结直肠癌组织中TYK2蛋白表达上调、caspase 3蛋白表达下调,TYK2蛋白与结直肠癌的发展有一定的关系。

关键词：结直肠癌 caspase 3 酪氨酸激酶2 临床特征

酪氨酸激酶2与P53在乳腺癌中表达的相关性及与临床病理特征之间的关系

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临床和实验医学杂志 2019年第8期18卷 818-822页

作者：周蕾张敏宋平王飞四川省眉山市人民医院普外二科四川眉山620000

目的探究酪氨酸激酶2(TYK2)与P53在乳腺癌(MC)中表达的相关性及与临床病理特征之间的关系。方法回顾性选择2014年11月至2017年11月眉山市人民医院收治并确诊的87例乳腺癌患者的癌组织及癌旁正常乳腺组织,另收集42例乳腺纤维腺瘤患者的... 详细信息

目的探究酪氨酸激酶2(TYK2)与P53在乳腺癌(MC)中表达的相关性及与临床病理特征之间的关系。方法回顾性选择2014年11月至2017年11月眉山市人民医院收治并确诊的87例乳腺癌患者的癌组织及癌旁正常乳腺组织,另收集42例乳腺纤维腺瘤患者的腺瘤组织。采用免疫组化法检测TYK2、P53在MC组织、乳腺纤维腺瘤组织及癌旁正常乳腺组织中表达水平;分析TYK2、P53在乳腺癌中表达的相关性;比较TYK2、P53表达水平与各临床病理特征的关系。结果 TYK2在MC组织、乳腺纤维腺瘤组织、癌旁正常乳腺组织中阳性表达率分别为57. 47%(50/87)、6. 90%(6/87)、2. 38%(1/42),P53在MC组织、乳腺纤维腺瘤组织、癌旁正常乳腺组织中阳性表达率分别为40. 23%(35/87)、3. 45%(3/87)、2. 38%(1/42),TYK2和P53在MC组织中阳性表达率明显高于乳腺纤维腺瘤组织、癌旁正常乳腺组织,差异均具有统计学意义(P 2阳性表达率略高于HER-2过表达型、Luminal B型及Luminal A型乳腺癌,差异无统计学意义(P> 0. 05);三阴性乳腺癌中P53阳性表达率显著高于HER-2过表达型、Luminal B型及Luminal A型乳腺癌,差异具有统计学意义(P 2表达水平差异具有统计学意义(P 2与P53在乳腺癌中的表达呈正相关(P 2与P53在乳腺癌中呈高表达趋势;且TYK2的表达水平与肿瘤直径、临床分期有关; P53的表达水平与乳腺癌分子分型、淋巴结转移有关; TYK2与P53在乳腺癌中的表达呈正相关。

关键词：乳腺癌酪氨酸激酶2 P53

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选择性酪氨酸激酶2抑制剂的研究进展

药学进展 2022年第5期46卷 379-387页

作者：王力勋朱佩钰周金培张惠斌中国药科大学新药研究中心江苏南京210009 中国药科大学药物化学教研室江苏南京210009

Janus激酶(JAK)通过JAK-信号转导和转录激活因子(STAT)信号通路调控白细胞介素(IL)、干扰素(IFN)等细胞因子的信号传导,在免疫调节中发挥重要作用。JAK家族抑制剂可以用于治疗自身免疫性疾病,然而存在治疗指数狭窄、免疫抑制等安全性问... 详细信息

Janus激酶(JAK)通过JAK-信号转导和转录激活因子(STAT)信号通路调控白细胞介素(IL)、干扰素(IFN)等细胞因子的信号传导,在免疫调节中发挥重要作用。JAK家族抑制剂可以用于治疗自身免疫性疾病,然而存在治疗指数狭窄、免疫抑制等安全性问题。酪氨酸激酶2(TYK2)是JAK家族的成员,参与IL-23、IL-12和I型IFN的信号传导。选择性抑制TYK2能够尽可能减少潜在的副作用,在临床上更加安全有效,选择性TYK2抑制剂在自身免疫性疾病的研究也越来越深入。对TYK2的结构特点、作用机制、信号通路及其抑制剂的研究进展进行综述,以期为代谢性疾病药物的研究提供参考。

关键词： Janus激酶酪氨酸激酶2 抑制剂自身免疫性疾病

组氨酸对体外培养奶牛乳腺上皮细胞β-酪蛋白及酪氨酸激酶2-信号转导与转录激活子5/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路相关磷酸化蛋白表达的影响

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动物营养学报 2016年第3期28卷 916-925页

作者：王珊珊高海娜赵圣国郑楠张养东王加启闫素梅内蒙古农业大学动物科学学院呼和浩特010018 农业部奶及奶制品质量监督检验测试中心(北京) 北京100193 中国农业科学院北京畜牧兽医研究所动物营养学国家重点实验室北京100193

本试验旨在研究不同浓度的组氨酸对体外培养奶牛乳腺上皮细胞β-酪蛋白及酪氨酸激酶2（JAK2）-信号转导与转录激活子5（STAT5）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（m TOR）信号通路相关磷酸化蛋白表达的影响。将原代奶牛乳腺上皮细胞进行体外培养... 详细信息

本试验旨在研究不同浓度的组氨酸对体外培养奶牛乳腺上皮细胞β-酪蛋白及酪氨酸激酶2（JAK2）-信号转导与转录激活子5（STAT5）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（m TOR）信号通路相关磷酸化蛋白表达的影响。将原代奶牛乳腺上皮细胞进行体外培养,分为对照组和7个试验组,采用无必需氨基酸的培养基,对照组不添加组氨酸,试验组是在对照组基础上分别添加0.15、0.60、1.20、2.40、4.80、9.60、19.20 mmol/L的组氨酸。采用噻唑蓝比色法检测原代奶牛乳腺上皮细胞12 h增殖情况;运用蛋白质免疫印迹检测β-酪蛋白和8个信号通路相关磷酸化蛋白表达。结果表明：1）当组氨酸浓度为0.15~9.60 mmol/L时,与对照组相比,奶牛乳腺上皮细胞数量均增加。2）β-酪蛋白表达量随组氨酸浓度的增加出现先升高后降低的趋势,但试验组均极显著高于对照组（P〈0.01）。3）与对照组相比,组氨酸的添加可极显著促进各信号通路相关磷酸化蛋白的表达（P〈0.01）;试验组中,随着组氨酸浓度的升高,磷酸化哺乳动物雷帕霉素靶蛋白[P-m TOR（Ser2481）]和磷酸化真核细胞翻译延伸因子2[P-e EF2（Thr56）]蛋白的表达量下降,而磷酸化核糖体S6蛋白激酶1[P-S6K1（Thr389）]的蛋白表达增加;当组氨酸浓度为2.40 mmol/L时,磷酸化酪氨酸激酶2[P-JAK2（Tyr1007/1008）]、磷酸化真核细胞始动因子4E结合蛋白1[P-4EBP1（Thr37）]和磷酸化真核细胞起始因子2α[P-e IF2α（Ser51）]蛋白的表达量最高,磷酸化信号转导与转录激活子5[P-STAT5（Tyr694）]、磷酸化m TOR调控蛋白[P-raptor（Ser863）]和m TOR复合物1中的绑定蛋白（GβL）蛋白在组氨酸浓度为9.60 mmol/L时表达量最高。综合可知,组氨酸的添加可通过促进JAK2-STAT5信号通路中P-JAK2（Tyr1007/1008）和PSTAT5（Tyr694）蛋白的表达来进而调控β-酪蛋白表达。最适浓度（0.15～9.60 mmol/L）范围内的组氨酸还可通过m TORC1的P-raptor（Ser863）蛋白作用于下游靶点P-4EBP1（Thr37）来促进β-酪蛋白表达,最终调控乳蛋白合成。

关键词：组氨酸细胞增殖酪氨酸激酶2 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 β-酪蛋白

全身免疫炎症指数及酪氨酸激酶2水平预测脑胶质瘤术后患者预后的临床价值

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国际检验医学杂志 2021年第16期42卷 1958-1960,1965页

作者：朱奕儒白西民姚胜冯毅鲍刚西安交通大学第一附属医院神经外科陕西西安714000

目的探讨血清全身免疫炎症指数(SII)、酪氨酸激酶2(DDR2)水平预测脑胶质瘤术后患者预后的临床价值。方法选取2015年3月至2017年10月在该院进行脑胶质瘤术的73例术后患者作为研究组,另选取同期54例健康者作为对照组,分析两组及研究组不... 详细信息

目的探讨血清全身免疫炎症指数(SII)、酪氨酸激酶2(DDR2)水平预测脑胶质瘤术后患者预后的临床价值。方法选取2015年3月至2017年10月在该院进行脑胶质瘤术的73例术后患者作为研究组,另选取同期54例健康者作为对照组,分析两组及研究组不同临床特点及预后情况的患者血清SII、DDR2水平差异。结果研究组患者血清SII、DDR2水平均高于对照组,差异均有统计学意义(P2水平均明显高于Ⅰ~Ⅱ级患者,差异均有统计学意义(P2水平均低于死亡组,差异均有统计学意义(P2水平与预后情况均呈正相关(P2水平可预测脑胶质瘤术后患者预后状况,患者预后越差,血清SII、DDR2水平越高。

关键词：全身免疫炎症指数酪氨酸激酶2 脑胶质瘤预后

术后放疗联合替莫唑胺化疗对高级别脑胶质瘤临床疗效及酪氨酸激酶2和血管内皮细胞生长因子表达的影响

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药品评价 2019年第3期16卷 57-61页

作者：刘沛涛漯河市第二人民医院神经外科河南漯河462000

目的:探究术后放疗联合替莫唑胺化疗对高级别脑胶质瘤临床疗效及酪氨酸激酶2(DDR2)和血管内皮细胞生长因子(VEGF)表达的影响。方法:抽取2012年10月至2014年4月我院64例高级别脑胶质瘤患者,随机数表法分组,各32例。对照组采用放疗联合静... 详细信息

目的:探究术后放疗联合替莫唑胺化疗对高级别脑胶质瘤临床疗效及酪氨酸激酶2(DDR2)和血管内皮细胞生长因子(VEGF)表达的影响。方法:抽取2012年10月至2014年4月我院64例高级别脑胶质瘤患者,随机数表法分组,各32例。对照组采用放疗联合静脉注射尼莫司汀化疗治疗,研究组采用放疗联合替莫唑胺,连续服用4～6个周期,1、2年后进行随访。疗程结束时统计两组临床疗效、不良反应发生率及1、2年生存率,分析治疗前后认知功能(MMSE)与日常生活能力(ADL)评分及DDR2与VEGF吸光度值(OD值)变化情况。结果:研究组治疗有效率(65.63%)、疾病控制率(87.50%)高于对照组(40.63%、65.63%),差异有统计学意义(P0.05),治疗后两组各指标评分均较治疗前增高,且研究组MMSE及ADL评分高于对照组,差异有统计学意义(P2及VEGF OD值比较,差异无统计学意义(P>0.05),治疗后研究组DDR2及VEGF OD值优于对照组,差异有统计学意义(P0.05);研究组2年生存率(65.63%)高于对照组(40.63%),差异有统计学意义(P酪氨酸激酶2和血管内皮细胞生长因子表达水平,改善患者认知功能及日常生活能力,提高治疗效果及生存率,且安全性较高。

关键词：放疗替莫唑胺高级别脑胶质瘤酪氨酸激酶2 血管内皮细胞生长因子

酪氨酸激酶抑制剂AG490抗过氧化氢对血管内皮细胞的保护作用及其机制

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中华实验外科杂志 2014年第4期31卷 719-722页

作者：梁振兴杨阳金振晓易定华段维勋陈文生第四军医大学附属西京医院心血管外科西安710032

目的探讨酪氨酸激酶（JAK）抑制剂AG490对血管内皮细胞抗过氧化氢（H2O2）损伤的保护作用及其机制。方法分别用不同浓度H2O2（100、200、400μmol/L）处理体外培养的人脐静脉内皮细胞（HUVECs）2、4、6h，噻唑蓝（MTT）法测定内皮细胞... 详细信息

目的探讨酪氨酸激酶（JAK）抑制剂AG490对血管内皮细胞抗过氧化氢（H2O2）损伤的保护作用及其机制。方法分别用不同浓度H2O2（100、200、400μmol/L）处理体外培养的人脐静脉内皮细胞（HUVECs）2、4、6h，噻唑蓝（MTT）法测定内皮细胞活力；H2O2（400μmol/L）建立HUVECs损伤模型，实验分4组：对照组、H：O：组、H：02＋AG490（20p,mol／L）组、AG490（20μmol/L）组。各组细胞处理4h，MTr法检测各组细胞存活率；原位末端转移酶标记（TUNEL）法测定各组细胞凋亡率；Westernblot法检测各组细胞中磷酸化酪氨酸蛋白激酶2（p-JAK2）、磷酸化信号传导与转录激活因子-3（p-STAT3）、B细胞淋巴瘤/白血病-2相关x蛋白（bax）和B细胞淋巴瘤／白血病-2（bcl-2）的表达。结果经不同浓度的H，O：（100、200、400μmol/L）处理内皮细胞2、4、6h后，内皮细胞的存活率明显降低（P〈0．01）；AG490能明显提高H2O2损伤的内皮细胞存活率，降低细胞凋亡率（存活率H202组：0．637±0．030、H202＋AG20μmoL/I。组：0．847±0．030；凋亡率H202组：59．1044-1．572、H202＋AG20μmol/L组：36．454±1．403，P〈0．01）；经AG490和H202共处理的内皮细胞与H：O：损伤组比较，p-JAK2和p-STAT3的表达显著降低（P〈0．01）；凋亡相关蛋白bax的表达显著降低，但是抗凋亡蛋白bel-2的表达显著升高（P〈0．01）。结论AG490对内皮细胞抗过氧化氢损伤有保护作用，其抗氧化能力可能和抑制JAK2/STAT3信号通路及抗凋亡有关。

关键词：脐静脉内皮细胞酪氨酸激酶激酶抑制剂酪氨酸激酶2 信号传导与转录激活因子-3信号通路