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阿片受点不可逆部分激动剂A-α-CAM的药理作用机理

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中国医学科学院学报 1991年第1期13卷 39-45页

作者：叶菜英李灵源李翊李建国索彩玲金荫昌刘懋勤中国医学科学院基础医学研究所上海医科大学药学院

N-烯丙基-7α二(β-氯乙基)胺甲基-6,14-乙烯撑四氢奥利文(A-α-CAM)是阿片受点不可逆部分激动剂,与大鼠脑P_2膜及离体组织(GPI,MVD,RVD和RbVD)均表现为不可逆结合反应。A-α-CAM对豚鼠回肠(GPI)呈完全激剂效应,IC_(50)为2.6μmol/L,反... 详细信息

N-烯丙基-7α二(β-氯乙基)胺甲基-6,14-乙烯撑四氢奥利文(A-α-CAM)是阿片受点不可逆部分激动剂,与大鼠脑P_2膜及离体组织(GPI,MVD,RVD和RbVD)均表现为不可逆结合反应。A-α-CAM对豚鼠回肠(GPI)呈完全激剂效应,IC_(50)为2.6μmol/L,反复冲洗激剂效应不消失,亦不能被纳洛酮(Nx)翻转;对小鼠输精管(MVD)呈部分激剂效应,Ke值为0.153μmol/L,对大鼠输精管(RVD)和兔输精管(RbVD)呈抗剂效应。PA_2值分别为7.4和7.7,且此抗剂效应不易冲洗除去。巯基烷化剂-N-乙基顺丁烯二酰亚胺(NEM)可使阿片受点的结合能力降低,表明其结合活性与巯基有关。用吗啡预处理P_2膜以保护其阿片受点内巯基不被NEM烷化,再反复冲洗以暴露阿片受点内巯基,A-α-CAM仍可与之形成不可逆的结合反应,表明A-χ-CAM与阿片受点内巯基形成共价结合可能是其不可逆药理作用的生化机理之一。

关键词：阿片受点部分激动剂药理作用

新型阿片受体部分激动剂——噻吩诺啡及其衍生物的构效关系研究

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药学学报 2009年第7期44卷 726-730页

作者：俞纲柳用绍颜玲娣温泉宫泽辉北京药理毒理研究所北京100850

为了探讨新型阿片受体部分激动剂——噻吩诺啡药理作用的结构基础,本研究在大鼠热辐射甩尾和小鼠热板致痛模型上,评价了噻吩诺啡镇痛作用的强度与有效时间,并通过其与一系列衍生物的相互比较,分析该类化合物的构效关系。结果显示,噻吩... 详细信息

为了探讨新型阿片受体部分激动剂——噻吩诺啡药理作用的结构基础,本研究在大鼠热辐射甩尾和小鼠热板致痛模型上,评价了噻吩诺啡镇痛作用的强度与有效时间,并通过其与一系列衍生物的相互比较,分析该类化合物的构效关系。结果显示,噻吩诺啡为强效、长效的阿片受体部分激动剂;N位上的环丙甲基决定了噻吩诺啡部分激动剂的特性;改变噻吩环与侧链的连接位点对镇痛活性没有显著影响;侧链中含有噻吩环的衍生物有效时间均较长,用吡啶环、苯环替换侧链中的噻吩环,使化合物的有效时间明显缩短,提示噻吩环可能与长效作用密切相关。本研究为新结构类型的长效阿片化合物的开发提供了一些线索。

关键词：噻吩诺啡长效部分激动剂构效关系

5-HT1A受体部分激动剂与焦虑障碍：5-HT1A受体部分激动剂的临床应用进展

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中华精神科杂志 2016年第5期49卷 344-346页

作者：吴文源张明园方贻儒季建林许秀峰李惠春同济大学附属同济医院精神医学科上海200065 上海交通大学医学院附属精神卫生中心临床流行病学研究室上海交通大学医学院附属精神卫生中心心境障碍科复旦大学附属中山医院心理医学科昆明医科大学第一附属医院精神科浙江大学医学院附属第二医院精神科

精神疾病患病率高、社会负担重,已成为全社会的共识,焦虑障碍是其中较为常见的疾病之一,我国目前的月患病率为5.63％.常用的焦虑障碍的治疗药物有新型抗抑郁药、苯二氮（艹卓）类和5-HT1A受体部分激动剂等.相较于前两类药物,临床医生对... 详细信息

精神疾病患病率高、社会负担重,已成为全社会的共识,焦虑障碍是其中较为常见的疾病之一,我国目前的月患病率为5.63％.常用的焦虑障碍的治疗药物有新型抗抑郁药、苯二氮（艹卓）类和5-HT1A受体部分激动剂等.相较于前两类药物,临床医生对于5-HT1A受体部分激动剂所知可能相对较少.临床上,除抗焦虑作用外,5-HT1A受体部分激动剂因其独特的药理学活性,还可用于其他精神疾病的强化治疗、共患焦虑的联合治疗或躯体疾病伴焦虑症状的治疗,并在特殊人群中也有实践应用.本文对5-HT1A受体部分激动剂在精神专科领域的临床实践进行介绍.

关键词： 5-HT1A受体部分激动剂焦虑障碍临床应用苯二氮(艹卓)类精神疾病病患病率治疗药物

5-HT1A受体部分激动剂与焦虑障碍：焦虑障碍药物治疗研究进展

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中华精神科杂志 2016年第5期49卷 341-343页

作者：司天梅北京大学第六医院北京大学精神卫生研究所卫生部精神卫生学重点实验室(北京大学)国家精神心理疾病临床医学研究中心(北京大学第六医院) 100191

焦虑障碍（anxiety disorders）是一组常见疾病,临床表现复杂,受环境因素、遗传因素及其相互作用的影响.焦虑障碍发病机制目前仍无定论,可能与脑内生理结构异常（如杏仁核、海马、下丘脑及额叶皮质病变）或神经递质系统神经传递异常、... 详细信息

焦虑障碍（anxiety disorders）是一组常见疾病,临床表现复杂,受环境因素、遗传因素及其相互作用的影响.焦虑障碍发病机制目前仍无定论,可能与脑内生理结构异常（如杏仁核、海马、下丘脑及额叶皮质病变）或神经递质系统神经传递异常、神经营养因子功能异常及某些人格特质等相关.目前治疗焦虑障碍有效的药物为与发病机制相关的化合物,包括常用的5-HT能类药、苯二氮（艹卓）类药等.笔者将对焦虑障碍药物治疗进展进行介绍.

关键词：焦虑障碍药物治疗 5-HT1A受体部分激动剂苯二氮(艹卓) 神经递质系统神经营养因子发病机制

原料药5-HT4R部分激动剂SL-65.0155合成工艺优化

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原料药5-HT4R部分激动剂SL-65.0155合成工艺优化

作者：周绍银复旦大学

学位级别：硕士

老年痴呆症又称为“阿尔茨海默氏病”(Alzheimer's disease AD),它是一种慢性进行性疾病,其患病结果是大脑神经细胞功能逐渐丧失,最终造成记忆力、判断决策力、方位感、注意力和语言能力的损伤,病程维持在5-10年左右而死亡。经过近10年... 详细信息

老年痴呆症又称为“阿尔茨海默氏病”(Alzheimer's disease AD),它是一种慢性进行性疾病,其患病结果是大脑神经细胞功能逐渐丧失,最终造成记忆力、判断决策力、方位感、注意力和语言能力的损伤,病程维持在5-10年左右而死亡。经过近10年的临床研究表明,乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂对AD具有一定的治疗作用,并已成为AD的一线治疗药物,但近来血清素5-HT4R激动剂已被公认对治疗阿尔茨海默氏症有着特别的疗效,业内认为它是一种很有前途的治疗阿尔茨海默氏症的新型药物的代表。已进入治疗AD的临床二期的药物SL-65.0155(赛诺菲-安万特制药)便是其中的代表。虽然SL-65.0155的合成及药理试验已有专利报道,然而其合成方法主要局限于实验室规模,在工业化的应用上存在着不足。本文对SL-65.0155的目标分子结构进行分析后,首先对其专利合成路线中的不易获得的原料苯并二嗯烷氨基酸(4)进行了合成研究,以其关键中间体噁二唑酮(8)为起点进行了结构改造研究和工艺的工业化优化,使其收率更高和更适合工业化应用。随后对其目标分子的结构重新拆分后的新片段羟基哌啶衍生物(19)进行了全新的合成,汇聚型合成路线改造提高总体收率实验结果表明,以低廉的代价、易行的工艺、高收率的成功完成了原料苯并二噁烷氨基酸(4)的合成。新片段羟基哌啶衍生物(19)也成功采用新的高收率的合成路线完成。另外,关键中间体噁二唑酮(8)的合成工艺也进行了工业优化,适合一定规模的工业化生产。总体而言,一定规模的工业化生产应用是本论文的研究目的,特别是采用了工业上常用的纯化方法,避免了专利中不适合工业的实验室纯化手段。且由更低廉价格的原料成功高收率的得到了目标产物。

关键词：阿尔茨海默氏病部分激动剂 SL-65.0155 工业优化

α7-nAChR与部分激动剂的分子模拟研究

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α7-nAChR与部分激动剂的分子模拟研究

作者：史彩娟天津大学

学位级别：硕士

α7型乙酰胆碱受体（α7-nAChR）作为攻克帕金森、重症肌无力、神经性疼痛等疾病的靶点，已经受到越来越多的重视。目前关于其激动剂的研究是比较成熟的，但激动剂具有成瘾性大，副作用大等缺点。相比较而言，α7-nAChR的部分激动剂不... 详细信息

α7型乙酰胆碱受体（α7-nAChR）作为攻克帕金森、重症肌无力、神经性疼痛等疾病的靶点，已经受到越来越多的重视。目前关于其激动剂的研究是比较成熟的，但激动剂具有成瘾性大，副作用大等缺点。相比较而言，α7-nAChR的部分激动剂不仅具有激动剂的功效，且和激动剂相比，兼有成瘾性小，毒副作用小，剂量依赖性小等优点。由于α7-nAChR高分辨率的晶体结构目前尚未获得，相关的实验难以进行，因此对α7-nAChR的部分激动剂进行分子模拟的研究具有重要的意义。本文中，我们采用本课题组之前由同源模建方法构建的α7-nAChR模型作为受体，选取了4-OH-DMXBA、S24795、JN403、Tropisetron四种部分激动剂和激动剂ACh为配体，使用AutoDock软件进行分子对接研究，对接得到的复合物采用Amber软件进行分子动力学模拟，并采用MM/GBSA的方法计算复合物体系的结合自由能。通过对分子动力学模拟得到的轨迹文件进行分析，以及与文献报道的乙酰胆碱结合蛋白（AChBP）和部分激动剂的晶体复合物结构进行对比和讨论，确定了对α7-nAChR与部分激动剂的结合起重要作用的氨基酸。这些关键氨基酸的确定，一方面，对于确定α7-nAChR和部分激动剂的结合模式和作用机制起到了重要的作用，另一方面也证实了本课题研究的必要性。通过结合自由能的计算，确定了促进受体结合与部分激动剂的主要驱动力为分子间的范德华力。最后，探讨了影响部分激动剂效力的几个可能的因素，包括：α7-nAChR复合物中C-loop的开度、配体的体积大小、配体的结合自由能高低等。

关键词： α7-nAChR 部分激动剂分子对接分子动力学结合自由能

部分激动剂存在时的激动剂量效曲线存在一共同交点的通俗解释

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山西医科大学学报（基础医学教育版） 2000年第1期2卷 46-47页

作者：孙莉莎雷林生杨淑琴第一军医大学药理学教研室

本文用通俗语言和简易推导法解释了在不同浓度部分激动剂存在时激动剂的量效曲线存在一共同交点的现象，比纯数学推导容易理解。可作为教师教学和学生自学时的参考。

关键词：激动剂部分激动剂量效曲线药理学教学

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多巴胺受体部分激动剂的临床应用评价

中国医院用药评价与分析 2005年第2期5卷 89-91页

作者：吉中孚北京回龙观医院北京市100096

目的:评价多巴胺受体部分激动剂临床应用的疗效与安全性。方法:复习国内外近年文献,对多巴胺受体部分激动剂的研究进展与临床试验作一概述。结果与结论:多巴胺受体部分激动剂治疗精神分裂症是有效、安全的。具有D2和5-HT1A受体部分激动... 详细信息

目的:评价多巴胺受体部分激动剂临床应用的疗效与安全性。方法:复习国内外近年文献,对多巴胺受体部分激动剂的研究进展与临床试验作一概述。结果与结论:多巴胺受体部分激动剂治疗精神分裂症是有效、安全的。具有D2和5-HT1A受体部分激动活性的阿立哌唑的发展,证实了部分激动剂治疗精神分裂症的价值。与安慰剂相比,阿立哌唑对阳性和阴性症状更有效,其疗效与氟哌啶醇和利培酮相当。此外,其安全性和耐受性较好,很少引起锥体外系反应和催乳素水平升高。

关键词：部分激动剂多巴胺受体临床应用评价阳性和阴性症状精神分裂症锥体外系反应阿立哌唑临床试验氟哌啶醇其安全性国内外安慰剂利培酮耐受性催乳素疗效治疗

α7烟碱型乙酰胆碱受体与阿尔茨海默病的关系

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中国组织工程研究 2025年第18期29卷 3915-3924页

作者：张松江李龙洋周春光河南中医药大学医学院河南省郑州市450046

背景:α7烟碱型乙酰胆碱受体在大脑皮质和海马高度表达,并在阿尔茨海默病的病理发展过程中起重要调控作用,是阿尔茨海默病治疗的潜在靶点。目的:总结α7烟碱型乙酰胆碱受体和阿尔茨海默病的密切关系和相互作用机制。方法:检索中国知网、... 详细信息

背景:α7烟碱型乙酰胆碱受体在大脑皮质和海马高度表达,并在阿尔茨海默病的病理发展过程中起重要调控作用,是阿尔茨海默病治疗的潜在靶点。目的:总结α7烟碱型乙酰胆碱受体和阿尔茨海默病的密切关系和相互作用机制。方法:检索中国知网、PubMed数据库中相关文献,中文检索词为“α7烟碱型乙酰胆碱受体,阿尔茨海默病,β-淀粉样蛋白,激动剂,正变构调节剂,拮抗剂”;英文检索词为“alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor,Alzheimer’s disease,beta amyloid protein,agonist,positive allosteric modulator,antagonist”,文献检索时限为各数据库建库至2024年7月,依据入选标准对检索结果进行录用或排除,最终纳入符合标准的83篇文献进行综述。结果与结论:α7烟碱型乙酰胆碱受体通过与β-淀粉样蛋白的相互作用减轻β-淀粉样蛋白的神经毒性,如促进阿尔茨海默病的突触可塑性和胆碱能突触的快速传递、减轻β-淀粉样蛋白诱导的神经中枢炎症反应、抵抗神经细胞凋亡,从而对阿尔茨海默病患者的脑具有保护作用等。α7烟碱型乙酰胆碱受体作为阿尔茨海默病治疗靶标具有很大的潜能,但是又存在一系列问题有待解决,比如α7烟碱型乙酰胆碱受体的脱敏性、适度活性稳定性及基因多态性等问题。筛选高特异、安全性和以α7烟碱型乙酰胆碱受体为核心的多靶点结合作用的药物,将成为未来阿尔茨海默病治疗研究的一个方向。

关键词： 7烟碱型乙酰胆碱受体阿尔茨海默病 β-淀粉样蛋白完全激动剂部分激动剂沉默激动剂正变构调节剂拮抗剂工程化组织构建