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中华中医药杂志 2023年第3期38卷 1222-1226页

作者：徐斌李盛华西安市中医医院西安710021 甘肃中医药大学兰州730000 甘肃省中医院兰州730050

目的:探讨通痹健骨方水提物对脂多糖(LPS)诱导人软骨细胞的影响及作用机制。方法:提取人软骨细胞及传代培养,采用甲苯胺蓝染色法和Ⅱ型胶原蛋白免疫荧光染色法对细胞进行鉴定,LPS诱导软骨细胞模拟膝骨关节炎(KOA)软骨细胞模型,设对照组... 详细信息

目的:探讨通痹健骨方水提物对脂多糖(LPS)诱导人软骨细胞的影响及作用机制。方法:提取人软骨细胞及传代培养,采用甲苯胺蓝染色法和Ⅱ型胶原蛋白免疫荧光染色法对细胞进行鉴定,LPS诱导软骨细胞模拟膝骨关节炎(KOA)软骨细胞模型,设对照组,模型组,通痹健骨方低、中、高剂量组,ELISA法检测肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL)-10、IL-1β的水平;Western Blot、qRT-PCR法检测肌球蛋白样BCL2结合蛋白(Beclin-1)、微管相关蛋白1轻链3Ⅱ(LC3Ⅱ)、泛素结合蛋白P62(P62)蛋白及mRNA表达情况。结果:提取的细胞符合软骨细胞特征。与模型组比较,通痹健骨方中剂量组TNF-α、IL-1β、P62蛋白及mRNA显著降低(P通痹健骨方水提物可通过调节软骨细胞自噬,提高软骨细胞的抗应激能力和生存能力,抑制炎症反应,可能是通痹健骨方治疗KOA的机制之一。

关键词：通痹健骨方人软骨细胞自噬膝骨关节炎机制

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通痹健骨方联合正骨调衡手法治疗早中期膝骨关节炎临床疗效观察

通痹健骨方联合正骨调衡手法治疗早中期膝骨关节炎临床疗效观察

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作者：王玉磊甘肃中医药大学

学位级别：硕士

目的:观察通痹健骨方联合正骨调衡手法治疗早中期膝骨关节炎的临床有效性及安全性,为中医内服外治治疗早中期膝骨关节炎提供科学证据与理论支持。方法:选取2020年11月至2022年1月甘肃省中医院骨科门诊符合纳入标准的早中期膝骨关节炎患... 详细信息

目的:观察通痹健骨方联合正骨调衡手法治疗早中期膝骨关节炎的临床有效性及安全性,为中医内服外治治疗早中期膝骨关节炎提供科学证据与理论支持。方法:选取2020年11月至2022年1月甘肃省中医院骨科门诊符合纳入标准的早中期膝骨关节炎患者120例,随机分为4组:通痹健骨方组(A组),正骨调衡手法组(B组),通痹健骨方联合正骨调衡手法治疗组(C组),双氯芬酸钠缓释胶囊组(D组),每组各30例。四组均采用以健康宣教为主基础治疗的情况下,A组给予通痹健骨方,每日1剂,早晚各1次;B组给予正骨调衡手法,每日1次;C组给予通痹健骨方联合正骨调衡手法;D组给予双氯芬酸钠缓释胶囊,1天1次,每次100mg。以上4组均每7天为1个疗程,连续治疗2疗程。治疗前、后进行视觉模拟量表评分(VAS评分)、西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数评分(WOMAC评分)、计时起-立行走测试、6分钟行走测试及关节主被动活动度测量以及安全性指标检测,并在治疗结束后第(28±3)天进行随访,评估VAS评分,WOMAC评分。所有数据统计均使用SPSS26.0软件进行统计学分析。结果:1、本次试验共收集127例患者,脱落8例,最终119例完成观察与随访。2、四组患者一般资料年龄、性别、病程、影像学等级统计学无差异(P>0.05),具有可比性。治疗前四组VAS评分、WOMAC评分、计时起立-行走测试、6分钟行走测试、关节屈伸活动度比较无统计学差异(P>0.05),具有可比性。四组治疗前后比较有统计学差异(P0.05),A组与B组比较无统计学差异(P>0.05);治疗后膝关节屈曲活动度比较,C组与A组、B组比较无统计学差异(P>0.05),与D组比较有统计学差异(P0.05),A组与B组比较无统计学差异(P>0.05);治疗后膝关节主动伸直活动度比较各组之间无统计学差异(P>0.05);治疗后膝关节被动伸直活动比较,C组与A组比较有统计学差异(P0.05)。A组、B组与D组比较无统计学意义(P>0.05)。B组与A组比较无统计学差异(P>0.05)。3、临床有效率:A组有效率为77.4%,B组有效率为74.1%,C组有效率为93.5%,D组有效率为90.0%。四组总有效率分布无差异(P>0.05)。两两比较,C组与A组、B组比较有差异(P0.05),A组与B组比较无差异(P>0.05)。4、安全性评估:A组不良反应发生率为9.6%;B组未出现不良反应;C组不良反应发生率为9.6%。D组不良反应发生率为26.6%。5、第(28±3)天随访:C组与A组、B组、D组比较有统计学意义(P0.05),B组与D组比较无统计学意义(P>0.05)。结论:1、通痹健骨方、正骨调衡手法治疗早中期KOA临床疗效确切,安全性高,能够改善患者疼痛及日常活动功能。2、通痹健骨方联合正骨调衡手法治疗早中期KOA疗效优于单一中药口服与手法治疗,且复发率低,并可能发挥协同增效作用。

关键词：膝骨性关节炎通痹健骨方正骨调衡手法疗效观察

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通痹健骨方的毒理学实验研究

通痹健骨方的毒理学实验研究

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作者：岳百川甘肃中医药大学

学位级别：硕士

目的:通过通痹健骨方急性毒性实验和长期毒性实验,评价通痹健骨方的安全性,确定药物的安全剂量范围,判断是否存在毒性作用及其表现、程度和可逆性,明确该方药物毒性作用的靶器官,确定是否存在延迟毒性,为该方临床推广和成药制备提供安... 详细信息

目的:通过通痹健骨方急性毒性实验和长期毒性实验,评价通痹健骨方的安全性,确定药物的安全剂量范围,判断是否存在毒性作用及其表现、程度和可逆性,明确该方药物毒性作用的靶器官,确定是否存在延迟毒性,为该方临床推广和成药制备提供安全性依据。方法:（1）急性毒性实验:选取SPF级昆明鼠12只（体重20±2g,雌雄各半）,在最大浓度、最大体积的灌胃条件下进行预实验,结果无法测得通痹健骨方对昆明鼠的半数致死量,正式实验采用最大给药量实验方法。选择SPF级昆明鼠40只（体重20±2g,雌雄各半）,根据性别按随机数字表法随机分为通痹健骨方组和对照组,中药组按最大浓度3.65g生药/ml、最大给药体积（0.4ml/g体重）灌胃,对照组给予最大体积饮用水。灌胃3次/24h,每次间隔5小时。给药当天全天在实验室观察昆明鼠一般表现、中毒反应及死亡情况。此后每天观察一次,共14天。观察期结束后,将所有小鼠颈椎脱臼处死后,肉眼观察小鼠主要脏器,计算小鼠口服通痹健骨方的最大给药量,确定小鼠最大给药量与成人临床常用剂量的倍数关系。（2）长期毒性实验:SPF级SD大鼠80只（体重120±20g,雌雄各半）,根据性别、体重按随机数字表法随机分为高、中、低剂量组和对照组。给药组分别按2ml/100g体重的灌胃体积给予通痹健骨方77.6g生药/kg体重（32.88倍）、38.8g生药/kg体重（12.44倍）、19.4g生药/kg体重（6.22倍）剂量,对照组给予等量饮用水灌胃。每周给药6天,每天1次,连续灌胃3个月。每天观察大鼠的一般表现、中毒反应及死亡情况。灌胃3个月后每组随机选择10只大鼠（雌雄各半）进行取材,麻醉后心脏采血检测血常规和血生化指标。剖取脑、肺、胸腺、心、肝、肾（双侧）、脾、胃、肾上腺（双侧）、空肠、膀胱、睾丸（雄双侧）、子宫（雌）、卵巢（雌双侧）称重并计算脏器系数,对上述脏器进行肉眼观察并做病理切片观察。剩余大鼠停止灌胃14天后同样进行上述操作,评价通痹健骨方的长期毒性作用。结果:（1）急性毒性实验:在通痹健骨方最大浓度、最大体积、3次/24h灌胃的情况下,2周内观察未见明显急性毒性及药物致死情况亡,最大给药量为402.76 g生药/kg体重,相当于成人临床剂量的170.66倍。（2）长期毒性实验:1)通痹健骨方高剂量组大鼠体重在第4、5周至给药结束增长较缓,但在给药结束2周内即可恢复;通痹健骨方会引起部分大鼠亢奋而打斗撕咬;高剂量药物灌胃初期对大鼠精神状态有一定影响,但在适应数周后可恢复。2)给药期通痹健骨方中、低剂量组MCH、MPV、MCHC较空白组高,差异有统计学意义（P0.05）;中、低剂量组HCT较空白组低,差异有统计学意义（P0.05）;高、中、低剂量组HGB较空白组高,差异有统计学意义（P0.05）;高、中剂量组PLT较空白组高,差异有统计学意义（P0.05）;低剂量组PCT较空白组高,差异有统计学意义（P0.05）。3)给药期结束通痹健骨方中、低剂量组Na浓度较空白组高,差异有统计学意义（P>0.05）,中、低剂量组间比较差异无统计学意义（P>0.05）;高剂量组Mg浓度较空白组高,差异有统计学意义（P0.05）。恢复期结束后通痹健骨方中剂量组P浓度较空白组高,差异有统计学意义（P0.05）。4)通痹健骨方给药期和恢复期,高、中、低剂量组大鼠脑、胸腺、心、肺、肝、脾、胃、空肠、肾、肾上腺、子宫、卵巢、睾丸脏器系数与对照组相比差异无统计学意义（P>0.05）。给药期中药组三个剂量组均有大鼠双侧或单侧肾脏表面包膜形成1-2个乳白色类球形隆起,为脂肪组织。恢复期中剂量组3号双侧肾实质一端长有黄白色肿物,大小不一,质硬韧,侵占肾脏约2/3体积,表面血管丰富,病理检查疑似为肿瘤组织。中剂量组21号大鼠子宫体明显增粗、血管丰富。中剂量组大鼠脑组织小胶质细胞增多,少量皮层神经元坏死。中药组大鼠部分存在少量肝细胞脂肪变性。中药组雌鼠存在子宫细胞坏死、淋巴细胞浸润的情况。结论:1.通痹健骨方急性毒性实验在最大给药量为402.76 g生药/kg,相当于成人临床用药倍数的170.66倍的情况下,未见急性毒性。2.在通痹健骨方低剂量（19.4 g生药/kg）下连用3个月,无长期毒性。3.高剂量（77.6g生药/kg）下持续服用下服用1月后使大鼠

关键词：膝骨关节炎通痹健骨方毒性安全性

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基于网络药理学和分子对接技术探析通痹健骨方治疗膝骨关节炎的作用机制

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中国实验方剂学杂志 2022年第3期28卷 180-186页

作者：王雷李盛华周明旺王晓萍徐斌魏长浩甘肃中医药大学兰州730000 甘肃省中医院兰州730050

目的:基于网络药理学和分子对接技术探析通痹健骨方治疗膝骨关节炎(KOA)的作用机制,并进一步运用细胞实验进行验证。方法:依据中药系统药理学数据库与分析平台(TCMSP)筛选出通痹健骨方活性成分及其对应的靶点;通过检索GeneCards数据库,... 详细信息

目的:基于网络药理学和分子对接技术探析通痹健骨方治疗膝骨关节炎(KOA)的作用机制,并进一步运用细胞实验进行验证。方法:依据中药系统药理学数据库与分析平台(TCMSP)筛选出通痹健骨方活性成分及其对应的靶点;通过检索GeneCards数据库,在线人类孟德尔遗传数据库(OMIM)及DrugBank数据库获取KOA靶点;将通痹健骨方活性成分靶点与KOA靶点取交集,所得靶点即为通痹健骨方治疗KOA靶点。采用Cytoscape 3.7.2软件构建活性成分-靶点网络及蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)网络;使用STRING数据库进行PPI网络分析;运用DAVID数据分析平台进行基因本体(GO)富集分析及京都基因与基因组百科全书(KEGG)富集分析;选取关键靶点及核心活性成分,使用AutoDock软件进行分子对接。细胞实验验证网络药理学结果并进行药效学观察。结果:网络药理学预测显示通痹健骨方治疗KOA活性成分有111个,核心活性成分为槲皮素,山柰酚,β-谷甾醇,关键靶点为白细胞介素-1β(IL-1β),基质金属蛋白酶-3(MMP-3),肿瘤坏死因子-α(TNF-α)。GO分析中生物过程(BP)主要涉及到炎症反应、对脂多糖的反应、凋亡信号通路和DNA结合转录因子活性的调节等生物过程。细胞组成(CC)则包括了质膜蛋白复合物,RNA聚合酶Ⅱ转录因子复合物,膜筏,丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶复合物等方面。分子功能(MF)主要富集在细胞因子受体结合、核受体活性、蛋白质结构域特异性结合、丝氨酸水解酶活性、趋化因子受体结合、一氧化氮合酶调节剂的活性等方面。KEGG分析获取相关信号通路为核转录因子(NF)-κB,两面神激酶(JAK)/信号传导及转录激活蛋白(STAT)及Wnt信号通路;分子对接结果显示,核心活性成分与关键靶点具有较好的结合活性。实验验证结果表明,通痹健骨方能够下调IL-1β,MMP-3,TNF-α,NF-κB p65表达水平(P通痹健骨方治疗KOA的作用机制在于应用槲皮素,山柰酚,β-谷甾醇等活性成分,以IL-1β,MMP-3及TNF-α为关键靶点,通过NF-κB,JAK/STAT及Wnt信号通路发挥治疗膝骨关节炎的作用。

关键词：通痹健骨方网络药理学膝骨关节炎分子对接作用机制

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基于TLR4/NF-κB信号通路探讨通痹健骨方治疗膝骨关节炎的作用机制

基于TLR4/NF-κB信号通路探讨通痹健骨方治疗膝骨关节炎的作用机制

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作者：朱保红甘肃中医药大学

学位级别：硕士

目的:基于TLR4/NF-κB信号通路探讨通痹健骨方对KOA模型大鼠及人FLS的影响,明确通痹健骨方治疗KOA的作用机制,为临床上使用通痹健骨方治疗KOA提供理论依据。方法1.50只SD大鼠,10只作为空白组,剩余40只采用改良Hulth法造KOA模型。造模成... 详细信息

目的:基于TLR4/NF-κB信号通路探讨通痹健骨方对KOA模型大鼠及人FLS的影响,明确通痹健骨方治疗KOA的作用机制,为临床上使用通痹健骨方治疗KOA提供理论依据。方法1.50只SD大鼠,10只作为空白组,剩余40只采用改良Hulth法造KOA模型。造模成功后随机分为模型组、通痹健骨方低、中、高剂量组。干预后行膝关节滑膜HE染色;ELISA检测各组大鼠血清中TNF-α、IL-6、LEP含量表达;免疫组化检测各组大鼠滑膜组织中TNF-α、IL-6蛋白表达;RT-PCR测定各组大鼠滑膜组织中TLR4、My D88、NF-κB、TNF-α、IL-6、LEP、NLRP3基因表达。2.体外培养成纤维细胞样滑膜细胞,倒置显微镜下观察细胞形态;用免疫荧光染色法对成纤维细胞样滑膜细胞进行鉴定;脂多糖诱导成纤维细胞样滑膜细胞构建体外KOA模型;CCK-8法检测通痹健骨方冻干粉对KOA成纤维细胞样滑膜细胞活性的影响。将已造模的软骨细胞分为模型组、通痹健骨方低、中、高剂量组,未造模的设为空白组;采用ELISA、免疫组化、和RT-PCR从炎症、蛋白与基因层面检测各组指标表达情况,探索通痹健骨方治疗KOA的作用机制。结果1.体内动物实验中KOA大鼠膝关节解剖大体观察从膝关节肿胀及滑膜表面光泽等方面进行比较;空白组大鼠膝关节无肿胀,滑膜平滑光亮呈淡红色;与空白组相比,模型组大鼠膝关节肿胀,滑膜组织颜色暗淡,有赘生物形成;高、中、低药物组与模型组相比,膝关节肿胀轻微,滑膜有光泽,透明光滑。HE染色:对照组大鼠滑膜表面光滑平整,内膜层细胞排列整齐,层次清晰,无充血、增生表现;模型组大鼠滑膜组织充血肿胀、炎性细胞浸润明显,大量表层滑膜细胞迁移至滑膜的内膜下层并伴有明显的增生肥大,黏液样增生提示滑膜细胞的分泌功能增强,炎性细胞浸润情况明显;与模型组比较,通痹健骨方各剂量组大鼠滑膜表面相对光滑,内膜层细胞排列较为有序,组织充血水肿程度较模型组减轻,未见明显黏液样增生,有少量炎性细胞浸润。ELISA结果表明,与空白组比较,模型组血清中IL-6、TNF-α、LEP含量均显著升高,有统计学意义(P通痹健骨方各剂量组血清中IL-6、TNF-α、LEP含量均降低,有统计学意义(P通痹健骨方各剂量组均可降低IL-6、TNF-α,有统计学意义(P通痹健骨方各剂量组TLR4、My D88、NF-κBp65、TNF-α、IL-6、NLRP3、LE P表达均降低,有统计学意义(P通痹健骨方冻干粉对K OA FLS最佳干预时间和浓度分别为48h和150μg/m L;ELISA、RT-PCR从炎症、蛋白、基因层面检测TLR4/NF-κB信号通路与其下游炎性因子,结果与动物实验相一致。免疫组化检测TNF-α、IL-6、TLR4、NF-κBp65结果显示,与空白组比较,模型组TNF-α、IL-6、TLR4、NF-κBp65蛋白含量均升高(P通痹健骨方各剂量组均可降低TNF-α、IL-6、TLR4、NF-κBp65(P通痹健骨方可通过改善KOA大鼠关节滑膜组织炎性细胞浸润,减轻滑膜炎症反应,并减少IL-6、TNF-α、LEP的分泌,从而缓解KOA,其机制可能与通痹健骨方对TLR4/NF-κB信号通路的调控有关,具体表现为抑制TLR4、My D88、NF-κBp65、TNF-α、IL-6、NLRP3、LEP基因表达,下调TNF-α、IL-6蛋白表达,

关键词：膝骨关节炎滑膜炎症 TLR4/NF-κB信号通路通痹健骨方成纤维细胞样滑膜细胞

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