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代谢网络模型简化算法开发及指导途径设计

代谢网络模型简化算法开发及指导途径设计

作者：张日钊天津科技大学

学位级别：硕士

基于约束的基因组尺度代谢网络模型是指导理性代谢途径设计、细胞表型预测等的重要工具。随着基因组数据以及生化反应数据的不断增长,基因组尺度代谢网络模型的规模以及复杂度不断增加,导致模型的分析变得原来越困难。因此,对代谢网络... 详细信息

基于约束的基因组尺度代谢网络模型是指导理性代谢途径设计、细胞表型预测等的重要工具。随着基因组数据以及生化反应数据的不断增长,基因组尺度代谢网络模型的规模以及复杂度不断增加,导致模型的分析变得原来越困难。因此,对代谢网络进行简化,得到一个方便计算同时不丢失代谢信息的“无损”化代谢网络变得十分重要。本研究开发了自动化并且不破坏代谢网络结构的模型简化方法,构建的简化模型适用于目前所有的模型计算方法,不仅节省了大量计算时间,同时也提供了便于理解的简单化模型。首先,确定简化规则,以代谢物的碳氮分子个数表示该代谢物（如C1N2或C2N5）,将反应方程代谢物替换为碳氮分子简化的代谢物,并对反应方程进行简化合并。根据该规则开发了代谢网络简化算法slimGEM,同时开发了将简化模型计算结果还原成目标代谢物合成途径的多可行解的算法。然后,利用slimGEM对大肠杆菌的iML1515基因组尺度代谢网络模型（2712个反应,1877个代谢物）进行简化,得到了简化模型ECslim656模型（656个简化反应,556个简化代谢物）,进一步分析了简化后的反应网络并从中筛选出缺少直接合成分解反应的低碳代谢物组合,经过计算并还原后得到两条可行的循环途径乙醛2-3-4合成循环和乙酰辅酶A4-6-5分解循环,表明在大肠杆菌代谢网络中有两个缺少的代谢物转化反应（C1+C1=＞C2和C2=＞C1+C1）可通过循环途径实现。简化后的反应可对应一或多个原反应,在计算中,我们通过还原ECslim656模型计算得到的简化途径,获得了目标代谢物合成途径的多个可行解。最后,基于MetaCyc数据库构建了复合代谢网络模型（18600个反应和20744个代谢物）,并利用slimGEM对此模型进行了简化,得到了 MCslim1422模型（1422个简化反应和6552个简化代谢物）,利用此模型计算了无碳损的固碳循环途径并筛选出一条可行的简化循环途径c2+c1/c3+c1（1）类循环,还原后得到了新的可行固碳循环途径草酸2-3-4合成循环途径。借助简化后的代谢网络可以从新的角度分析代谢途径和计算循环途径,这为生物学家提供了新的研究思路和工具,为设计新的代谢改造提供了指导。

关键词：模型简化基因组尺度代谢网络模型通量平衡分析循环途径途径设计

化学品体外生物合成途径设计、元件组装和应用

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合成生物学 2021年第6期2卷 886-901页

作者：万逸尘许孔亮郑仁朝郑裕国浙江工业大学生物工程学院生物有机合成技术研究浙江省重点实验室浙江杭州310014 浙江工业大学生物工程学院生物转化与生物净化教育部工程研究中心浙江杭州310014

随着合成生物技术的发展,体外生物合成逐渐成为化学品合成的重要方式之一,具有环境友好、催化效率高、原子经济性好、可控性强等优点。途径设计是构建整个体外生物合成系统的关键所在,本文分析总结了体外生物合成中应遵循的两个重要原则... 详细信息

随着合成生物技术的发展,体外生物合成逐渐成为化学品合成的重要方式之一,具有环境友好、催化效率高、原子经济性好、可控性强等优点。途径设计是构建整个体外生物合成系统的关键所在,本文分析总结了体外生物合成中应遵循的两个重要原则,包括原子经济性原则和能量最优原则。利用生物大分子将酶元件组装构建成多酶复合体,可提高体外生物合成的反应速率、减少副反应的发生,本文介绍了用于酶元件组装的3类常见生物大分子,包括连接肽、蛋白支架、DNA等。通过近年来体外生物合成在大宗化学品(糖类化学品、有机酸类化学品以及醇类化学品等)生产中的应用案例的介绍,展示了体外生物合成在化学品合成中的应用前景。随着体外生物合成设计能力的不断提高,体外生物合成的途径设计将朝着智能化、高效化发展,化学品体外生物合成的效率也将逐步提高,有望涵盖所有化学品的生物合成,成为未来化学品合成的主要方式之一。

关键词：体外生物合成化学品制造途径设计蛋白质工程酶元件

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基于反应规则的生物合成途径设计

基于反应规则的生物合成途径设计

中国化学会第30届学术年会-第二十五分会：化学信息学与...

作者：吴玲邓喆涂伟忠丁邵珍胡黔楠中国科学院天津工业生物技术研究所

在合成生物学的理性设计中,生物合成途径的设计是非常关键性的一个环节。一条完整的生物合成途径往往涉及了多个复杂的生物合成反应,每一个生物合成反应又对应了一种化学结构之间的转化方式,涉及到不同元件和功能模块。化合物的生物合... 详细信息

在合成生物学的理性设计中,生物合成途径的设计是非常关键性的一个环节。一条完整的生物合成途径往往涉及了多个复杂的生物合成反应,每一个生物合成反应又对应了一种化学结构之间的转化方式,涉及到不同元件和功能模块。化合物的生物合成几乎都是从简单的小分子前体开始,经由一系列顺序协作的酶催化反应而最终形成。组装一条全新的生物合成途径需要结合目标化合物的结构特征,根据已有的一些反应规则来推测其可能的合成前体化合物,确定相应的生化反应类型,寻找相关的元件和功能模块来实现。我们拟汇报在基于反应规则来设计生物合成途径过程中,反应规则的挖掘,反应类型的分类以及反应催化酶的预测方面取得的一些研究进展。相关工作细节可参见课题组网站:http://***/.

关键词：反应规则化学结构转化生物合成途径设计

来源： cnki会议评论

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职工岗位创新的难点分析与途径设计

冶金经济与管理 2012年第5期 42-43页

作者：丁宁宝钢集团梅山矿业公司南京210041

职工岗位创新,是实现职工岗位价值、推进现场技术创新、提升企业运作效率的根本途径,是实现职工与企业共同发展的重要载体。要推进岗位创新,首先要开展岗位创新的障碍分析,客观面对职工岗位创新发动难、辨识难、总结难等问题,开展有针... 详细信息

职工岗位创新,是实现职工岗位价值、推进现场技术创新、提升企业运作效率的根本途径,是实现职工与企业共同发展的重要载体。要推进岗位创新,首先要开展岗位创新的障碍分析,客观面对职工岗位创新发动难、辨识难、总结难等问题,开展有针对性的途径设计和制度安排,真正调动起职工岗位创新的积极性、主动性和创造性,满足职工的岗位发展需求,提升职工的岗位创造价值,服务职工成长,凝聚职工力量,推进企业的现场改善和科技创新。

关键词：岗位创新障碍分析途径设计

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浅谈小学校本音乐课程建设的途径与设计

基于天然产物生物合成途径的酵母大片段DNA的设计与组装

文理导航·教育研究与实践 2016年第6期 15-15页

作者：廖强重庆市九龙坡区玉清寺小学

校本课程的开发是当下新课程改革的热点,也是我们教育发展过程中的一个重要节点.长期以来,小学音乐都是以国家教育研究部门统一制定的教材为课程资源.在音乐实践课程的建设中,让教师的教育特长得到发挥,改变陈旧的音乐教学方法,实现让... 详细信息

校本课程的开发是当下新课程改革的热点,也是我们教育发展过程中的一个重要节点.长期以来,小学音乐都是以国家教育研究部门统一制定的教材为课程资源.在音乐实践课程的建设中,让教师的教育特长得到发挥,改变陈旧的音乐教学方法,实现让学生的情感体验更真切、音乐兴趣更浓厚,审美与创造能力更高的音乐教育目的.

关键词：小学校本音乐课程途径设计

来源：评论

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基于天然产物生物合成途径的酵母大片段DNA的设计与组装

作者：陈阜天津科技大学

学位级别：硕士

生物合成正在医药、化学品、食品、生物燃油等领域不同程度的改变着世界工业的格局,开创经济实现绿色增长的新纪元。酵母细胞作为最重要的微生物生物催化合成的底盘细胞工厂之一,是实现生物合成的关键场所,也是生物科技革命和产业关注... 详细信息

生物合成正在医药、化学品、食品、生物燃油等领域不同程度的改变着世界工业的格局,开创经济实现绿色增长的新纪元。酵母细胞作为最重要的微生物生物催化合成的底盘细胞工厂之一,是实现生物合成的关键场所,也是生物科技革命和产业关注与竞争的焦点。酵母能够利用多种底物原料,采用代谢工程和发酵的方式生产不同类型的目标化合物,例如生物燃料、食物、药物和饲料等。与传统方法相比,代谢工程的主要吸引力在于许多具有商业价值和利益的化合物可以通过生物途径以更环保、更具成本效益和可持续的方式进行生产。利用代谢工程的方法可以将酵母细胞原有的代谢过程加以改造、加强某些代谢产物的产量,或者是赋予酵母细胞生产新的代谢产物的能力。在本项研究中,为了探索并挖掘酿酒酵母当作细胞工厂的生物合成能力,本课题建立了一个基于天然产物生物合成途径的酵母大片段DNA的设计组装平台—GenomeDesigner。这个平台使用野生型Saccharomyces cerevisiae S288C的两个代谢网络模型iMM904和iND750中的内源反应,整合了 KEGG反应库与Rhea中的反应作为外源反应数据来源。利用概率路径算法计算获得在特定情况下酵母细胞合成的目标化合物的合成途径。使用平衡流量分析方法对合成途径进行评估,根据评估结果,计算挑选将被激活的内源反应所需要的全部基因序列片段进行在线组装,组装的序列结果通过可视化工具呈现。GenomeDesigner使用计算机方法,可以全面系统得到在指定培养情况下,菌株细胞整体的代谢情况、目标产物的合成途径、途径量化情况、内源基因序列等信息提供并展示出来。这些基于理性计算分析获得的信息可以为研究者的细胞工厂实验方案设计提供一定的参考和建议。

关键词：合成生物学生物信息学酵母合成潜力挖掘途径设计大片段DNA组装

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非细胞生物合成海藻糖的途径构建与优化

非细胞生物合成海藻糖的途径构建与优化

作者：郑一文华南理工大学

学位级别：硕士

海藻糖能够在逆性环境中保护生物大分子,被广泛的应用于医药、化妆品、食品、农作物育种等领域。非细胞生物合成体系可以通过体外游离酶催化来实现复杂的生化反应,目前已被用于生物能源、食品、生化产品和保健品的低成本生物制造行业。... 详细信息

海藻糖能够在逆性环境中保护生物大分子,被广泛的应用于医药、化妆品、食品、农作物育种等领域。非细胞生物合成体系可以通过体外游离酶催化来实现复杂的生化反应,目前已被用于生物能源、食品、生化产品和保健品的低成本生物制造行业。作为农业、工业和森林残余物的纤维素占世界上存在的总生物质的大部分,利用纤维素合成高附加值的产品可以缓解环境恶化,提高经济和社会发展可持续性。本研究构建了一条以纤维素为底物合成海藻糖的反应途径,实现了海藻糖的非细胞生物合成。其主要研究结果如下:1.利用Path Comp和Metabolic Route Explorer搜索引擎以纤维素为起始底物,海藻糖为终产物,对反应途径进行模拟预测,筛选出一条反应途径。纤维素通过内切葡聚糖酶(EG)和纤维二糖水解酶(CBH)水解成纤维二糖,纤维二糖在纤维二糖磷酸化酶(CBP)的磷解成葡萄糖和葡萄糖-1-磷酸、之后在海藻糖磷酸化酶(TP)的作用下合成海藻糖。2.反应体系中酶元件通过大肠杆菌异源表达及诱导条件优化,利用亲和层析获得了纯化的酶蛋白。测得EG、CBH、CBP、TP的比活性分别为0.09、0.08、0.55、0.69 U/mg。3.探讨了途径中间体纤维二糖到海藻糖的合成,并优化反应条件,确定了最佳反应温度为40℃,p H为6;磷酸根离子浓度为20 m M,纤维二糖磷酸化酶与海藻糖磷酸化酶的酶活添加比例为2:1,经过优化后,纤维二糖合成海藻糖的转化率达到53.2%。4.研究了纤维素到海藻糖的非细胞生物合成体系,并对反应体系中酶的添加量进行了优化。在1 m L反应体系中,初始底物无定形纤维素10 g/L,酶的添加量分别为0.015 U内切葡聚糖酶、0.015 U纤维二糖水解酶、0.15 U纤维二糖磷酸化酶、0.1U海藻糖磷酸化酶,反应48h后,海藻糖产量达到3.9g/L,转化率为0.39 g/g。

关键词：非细胞生物合成途径设计纤维素纤维二糖海藻糖

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数字细胞模型的研究及应用

生物工程学报 2022年第11期38卷 4146-4161页

作者：袁倩倩毛志涛杨雪廖小平马红武中国科学院天津工业生物技术研究所天津300308 国家合成生物技术创新中心天津300308 中国科学院天津工业生物技术研究所生物设计中心天津300308

组学分析技术的发展推动生物学逐渐成为一门以数据分析为中心的科学。依托生物数据在细胞整体系统水平建立数字细胞模型,对于理解细胞系统组织原理和生命产生进化规律,预测各种环境和基因扰动对细胞功能的影响并指导设计人工生命具有重... 详细信息

组学分析技术的发展推动生物学逐渐成为一门以数据分析为中心的科学。依托生物数据在细胞整体系统水平建立数字细胞模型,对于理解细胞系统组织原理和生命产生进化规律,预测各种环境和基因扰动对细胞功能的影响并指导设计人工生命具有重要意义,因此数字细胞的构建模拟设计已成为合成生物学的核心研究内容与底层支撑技术。本文重点对天津工业生物技术研究所创立十年来在数字细胞研究方面的进展进行回顾介绍,重点包括基因组尺度代谢网络模型的构建、质控以及其在途径设计和指导菌种代谢工程改造方面的应用,进一步结合近年来细胞模型研究的前沿趋势,对整合多种约束的模型的构建和分析研究方面的最新成果进行了介绍,最后对数字细胞研究的未来发展方向进行展望。数字细胞技术将与基因组测序、合成和编辑等合成生物学前沿技术一起提升人们对生命进行读写改创的能力。

关键词：数字细胞基因组尺度代谢网络途径设计多约束模型代谢工程

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甲酸生物利用的研究进展

生物工程学报 2020年第6期36卷 1031-1040页

作者：徐蓉邓王姝颖姜卫红顾阳中国科学院分子植物科学卓越创新中心植物生理生态研究所合成生物学重点实验室上海200032 中国科学院大学北京100039

利用微生物细胞工厂实现高效的原料利用和目标物质合成是合成生物学的重要研究方向之一。传统工业微生物主要以糖基类原料作为发酵底物,而发掘更为廉价的碳资源并实现其高效利用,值得探究。甲酸是重要的有机一碳资源,亦是基本有机化工... 详细信息

利用微生物细胞工厂实现高效的原料利用和目标物质合成是合成生物学的重要研究方向之一。传统工业微生物主要以糖基类原料作为发酵底物,而发掘更为廉价的碳资源并实现其高效利用,值得探究。甲酸是重要的有机一碳资源,亦是基本有机化工原料之一,广泛应用于农药、皮革、染料、医药和橡胶等工业。近年来受产业需求波动的影响,甲酸生产面临产能过剩的困境,亟待发展新的转化路径来拓展和延伸相关产业链,而生物路线是重要方向之一。然而,天然的甲酸利用微生物普遍存在生长缓慢、甲酸代谢效率低以及分子工具匮乏造成遗传改造困难等问题,亟待改造和优化;而人工构建甲酸利用微生物的研究尚处于起始阶段,存在极大的发展空间,值得关注。文中对近年来甲酸生物利用的研究进展进行了梳理和总结,并对今后的研究重点和方向提出建议。

关键词：甲酸生物利用微生物细胞工厂途径设计