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X-连锁迟发性脊椎骨骺发育不良基因剪接受体突变对mRNA加工的影响

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遗传 2005年第4期27卷 544-548页

作者：罗强高超王怀立周建华高铁铮郑州大学第一附属医院儿科郑州450052 郑州市儿童医院郑州450053

X连锁迟发性脊椎骨骺发育不良(spondyloepiphysealdysplasiatarda,SEDL)是一种少见的由SEDL基因突变引起的骨软骨发育障碍性疾病,病变主要累及腰椎和近端承重大关节。为研究SEDL基因剪接受体突变(IVS22A→C)对mRNA加工的影响,从该突变所... 详细信息

X连锁迟发性脊椎骨骺发育不良(spondyloepiphysealdysplasiatarda,SEDL)是一种少见的由SEDL基因突变引起的骨软骨发育障碍性疾病,病变主要累及腰椎和近端承重大关节。为研究SEDL基因剪接受体突变(IVS22A→C)对mRNA加工的影响,从该突变所致SEDL患者,以及健康对照者外周血中提取总RNA,逆转录合成cDNA,以此为模板进行聚合酶链式反应(polymerasechainreaction,PCR),对PCR扩增产物采用双向直接测序和非变性聚丙烯酰胺凝胶电泳(polyacrylamidegelelectrophoresis,PAGE)方法进行分析。测序结果发现IVS22A→C突变患者的一种cDNA外显子2与外显子4直接拼接,显示外显子3全部丢失;另一种cDNA外显子1与外显子4拼接,显示外显子2和外显子3均缺失;在健康对照者也发现了外显子2缺失的cDNA。PAGE发现患者和对照者都存在两种RTPCR产物,长度分别为567bp、425bp以及679bp、537bp,证实了测序结果。这说明SEDL基因第二内含子剪接受体突变(IVS22A→C)导致其外显子3在mRNA加工过程中全部丢失,由于SEDL基因的翻译起始位点位于外显子3,它的缺失可能使生成的mRNA不能被翻译,从而引起SEDL发生;外显子2位于5′UTR,它的缺失提示SEDL基因存在选择性剪接,正常人也存在缺失外显子2的cDNA,说明这种选择性剪接对临床表型的影响似乎并不大,它对基因表达水平和表达调控是否有影响还需要进一步研究。

关键词：迟发性脊椎骨骺发育不良 SEDL基因选择性剪接逆转录剪接受体

X连锁迟发性脊椎骨骺发育不良家系TRAPPC2基因缺失突变的高通量测序分析

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上海交通大学学报（医学版） 2024年第3期44卷 407-411页

作者：刘宇王环环肖冰唐利芳上海交通大学医学院附属新华医院儿科医学研究所上海200092 上海市儿童医院上海交通大学医学院附属儿童医院医学遗传研究所上海200040 复旦大学附属中山医院青浦分院儿科上海201700

目的·研究一个X连锁迟发性脊椎骨骺发育不良(spondyloepiphyseal dysplasia tarda,SEDT)家系的致病基因及突变类型。方法·提取一个SEDT家系6名成员外周血基因组DNA。应用Clearseq遗传性疾病试剂盒靶向捕获先证者基因组样本中与罕见遗... 详细信息

目的·研究一个X连锁迟发性脊椎骨骺发育不良(spondyloepiphyseal dysplasia tarda,SEDT)家系的致病基因及突变类型。方法·提取一个SEDT家系6名成员外周血基因组DNA。应用Clearseq遗传性疾病试剂盒靶向捕获先证者基因组样本中与罕见遗传性疾病相关的致病区域,并进行高通量测序,过滤去除高频突变。采用外显子组隐马尔科夫模型(exome hidden Markov model,XHMM)分析拷贝数变异(copy number variant,CNV),并进一步对6名家系成员基因缺失片段的拷贝数进行实时定量PCR分析。结果·高通量测序分析结果显示,先证者X染色体存在2.5 kb缺失(chrX:13732385~13734927),该区域覆盖转运蛋白复合体亚单位2(transport protein particle complex subunit 2,TRAPPC2)基因的第4~6个外显子。定量PCR结果证实先证者及其表哥均存在该缺失,先证者母亲为杂合缺失,先证者父亲、姐姐和表型正常的舅舅拷贝数均正常。结论·TRAPPC2基因第4~6个外显子片段的缺失为SEDT的致病性突变;同时高通量测序分析中运用XHMM算法可检测到致病基因多个外显子的缺失。

关键词：迟发性脊椎骨骺发育不良高通量测序转运蛋白复合体亚单位2基因

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迟发性脊椎骨骺发育不良一家系报告

中国综合临床 2000年第8期16卷 612-613页

作者：王怀立罗强高建波高铁铮郝磊河南医科大学第一附属医院儿科郑州450052 河南医科大学第一附属医院放射科郑州450052

迟发性脊椎骨骺发育不良(spondy epiphyseal dysplasia tarda),是一种少见的由脊柱发育障碍引起的短躯干性侏儒,智力正常,头颅面部无畸性,属X连锁隐性遗传性疾病.本文报告一家系共有14名男性发病.

关键词：迟发性脊椎骨骺发育不良家系诊断 X线

X连锁迟发性脊椎骨骺发育不良家系SEDL基因突变分析

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中华医学遗传学杂志 2008年第2期25卷 150-153页

作者：林婴饶绍琴杨洋黄文芳周瀚刘晓琦张天鲁芳王跃王俊妨常晋霞詹新刘兵杨正林四川省医学科学院·四川省人民医院人类疾病基因研究四川省重点实验室成都610072 四川省医学科学院放射科成都610072 四川省医学科学院放射科骨科成都610072

目的鉴定中国西南地区一个4代迟发性脊椎骨骺发育不良大家系的分子遗传缺陷。方法采用X染色体荧光标记微卫星标记物进行连锁分析，并通过直接序列分析筛查SEDL基因突变。结果DXS987与DXS8051之间呈现连锁（最大LOD值：3．82；θ=0），... 详细信息

目的鉴定中国西南地区一个4代迟发性脊椎骨骺发育不良大家系的分子遗传缺陷。方法采用X染色体荧光标记微卫星标记物进行连锁分析，并通过直接序列分析筛查SEDL基因突变。结果DXS987与DXS8051之间呈现连锁（最大LOD值：3．82；θ=0），致病基因定位于Xp22．2-Xp23．1；序列分析发现SEDL基因第4外显子发生点突变（c．239A〉G），导致在第80位编码氨基酸由组氨酸置换为精氨酸（H80R）。结论SEDL基因与此中国迟发性脊椎骨骺发育不良大家系表型完全连锁，并发现该基因新的致病突变（H80R）。

关键词：迟发性脊椎骨骺发育不良 SEDL基因连锁分析基因突变

X连锁迟发性脊椎骨骺发育不良家系的基因检测及其产前诊断

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中华妇产科杂志 2015年第8期50卷 614-616页

作者：黄欢王珏洪蕾孙丽洲南京医科大学第一附属医院产科 210029

迟发性脊椎骨骺发育不良（spondyloepiphyseal dysplasia tarda，SEDT）是一类以脊柱畸形和长骨骨骺不规则改变为特征的软骨发育不良性疾病，具有明显的遗传异质性[1]。已报道的遗传方式包括常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传及X连锁... 详细信息

迟发性脊椎骨骺发育不良（spondyloepiphyseal dysplasia tarda，SEDT）是一类以脊柱畸形和长骨骨骺不规则改变为特征的软骨发育不良性疾病，具有明显的遗传异质性[1]。已报道的遗传方式包括常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传及X连锁隐性遗传[2]。其中，X连锁SEDT又称为晚发性脊椎骨骺发育不良，较常染色体遗传方式的SEDT发病晚，侏儒明显，椎骨病变以腰椎明显，遗传方式为男性发病，女性传递。SEDT的发病率为1.7/100万[3]，超过9%的需要矫形治疗的骨骼发育不良患者为SEDT，其中22%为X连锁SEDT。X连锁SEDT的主要病理改变为软骨内骨生成异常和关节软骨退行性病变，临床特点表现为非匀称性矮小，椎体畸形，早发的大关节骨关节炎，尤其在髋部，特征为躯干短，上部量/下部量〈1[4]。该病发病年龄较晚，3～10岁出现生长迟缓，10～14岁之间最明显，SEDT致病基因为位于Xp22.2的SEDL基因[5]。南京医科大学第一附属医院近期收治1例X连锁SEDT患者，现对其临床表现、影像学特点及SEDL基因突变类型进行家系分析，并将结果报道如下。

关键词：迟发性脊椎骨骺发育不良 X连锁隐性遗传家系分析产前诊断基因检测南京医科大学第一附属医院常染色体显性遗传常染色体隐性遗传

1个X-连锁迟发性脊椎骨骺发育不良家系的TRAPPC2基因突变分析

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临床检验杂志 2018年第5期36卷 396-398页

作者：徐贵江李茜刘明艳韦文莉张坡胡苏玮扬州大学医学院附属医院&扬州市妇幼保健院医学遗传中心江苏扬州225002

目的确定1个迟发性脊椎骨骺发育不良(spondyloepiphyseal dysplasia tarda,SEDT)家系的致病基因。方法收集先证者及家系的临床资料,提取先证者及亲属外周血DNA,用高通量测序技术对先证者的COL2A1、COL1A1、MATN3、TRAPPC2、FGFR3等189... 详细信息

目的确定1个迟发性脊椎骨骺发育不良(spondyloepiphyseal dysplasia tarda,SEDT)家系的致病基因。方法收集先证者及家系的临床资料,提取先证者及亲属外周血DNA,用高通量测序技术对先证者的COL2A1、COL1A1、MATN3、TRAPPC2、FGFR3等189个骨骼相关基因的外显子编码区测序,对发现的致病突变进行Sanger测序验证,并对家系其他成员进行该突变的检测。结果在先证者TRAPPC2基因第5外显子上发现了1个移码突变c.271_275del CAAGA半合子缺失,为X-SEDT的致病性突变,同时发现患者母亲为该突变的携带者,而患者父亲和妹妹未检测到该突变。结论用靶向二代测序和Sanger测序结合的方法确定了1个X-SEDT家系的移码突变c.271_275del CAAGA半合子缺失,为临床遗传咨询提供了分子依据。

关键词：迟发性脊椎骨骺发育不良基因突变靶向二代测序产前诊断

连锁分析在X-连锁迟发性脊椎骨骺发育不良诊断中价值

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中华实用诊断与治疗杂志 2012年第11期26卷 1138-1139页

作者：高超周明锦陈楠段佳丽郑州市儿童医院康复中心 450053

目的探讨微卫星连锁分析方法对X-连锁迟发性脊椎骨骺发育不良(X-linked spondyloepiphyseal dysplasia tarda,SEDL)家系症状前患者实施间接基因诊断的可行性。方法应用聚合酶链反应、变性聚丙烯酰胺凝胶电泳及银染色技术检测微卫星DXS1... 详细信息

目的探讨微卫星连锁分析方法对X-连锁迟发性脊椎骨骺发育不良(X-linked spondyloepiphyseal dysplasia tarda,SEDL)家系症状前患者实施间接基因诊断的可行性。方法应用聚合酶链反应、变性聚丙烯酰胺凝胶电泳及银染色技术检测微卫星DXS16的片段长度多态性,通过连锁分析对4个SEDL家系中11例年幼待诊对象进行SEDL症状前患者或携带者的诊断。结果 11例中2例为症状前患者,3例女性为致病基因携带者,其余6例基本排除SEDL症状前患者或致病基因携带者。结论微卫星连锁分析方法对SEDL症状前患者有较高诊断价值。

关键词：迟发性脊椎骨骺发育不良连锁分析微卫星基因诊断

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罕见遗传性骨病大家系调查

中华骨科杂志 2014年第8期34卷 880-882页

作者：郭奕斌李荣中山大学中山医学院医学遗传室广州510080

遗传性骨病是一大类具有广泛遗传异质性的骨软骨发育不良性疾病，大多是发病率很低的罕见病。根据2010年修订的国际遗传性骨病的最新分类标准，共分为40组456种[1-2]。临床相对常见的为软骨发育不全（achondroplasia，ACH）、致死性侏... 详细信息

遗传性骨病是一大类具有广泛遗传异质性的骨软骨发育不良性疾病，大多是发病率很低的罕见病。根据2010年修订的国际遗传性骨病的最新分类标准，共分为40组456种[1-2]。临床相对常见的为软骨发育不全（achondroplasia，ACH）、致死性侏儒症（thanatophoric dysplasia，TD）、软骨发育低下（hypochondmplasia，HCH）、假性软骨发育不全（pseudoa-chondroplasia，PSACH）、多发性骨骺发育不良（multipleepiphysealdysplasia，MED）、先天性脊柱骨骺发育不良（spon-dyloepiphyseal dysplasiacongenita，SEDC）、迟发性脊椎骨骺发育不良（spondyloepiphysealdysplasiatarda，SEDT）、X连锁低血磷性佝偻病（X-linkedhyphosphatemicrickets，XLH）、黏多糖贮积症（mucopolysaccharidosis，MPS，分为7大型17种亚型）、干骺端软骨发育不良（metaphysealchondrodysplasiaschmidtype）、软骨生成不全（achondrogenesis，ACG）、软骨外胚层发育不良（Ellis-VanCreveldsyndrome，EVC）、窒息性胸廓发育不良（asphxiatingthoracicdyaplasia，ATD）、短肋-多指（趾）综合征（short-ribpolydactyliasyndrome）、致密性骨发育障碍（pyenodysostosis）[3-4]及成骨不全（osteogenesisimperfec-ta，OI，分为I～XV共15型）”。等30多种。

关键词：遗传性假性软骨发育不全骨病家系调查先天性脊柱骨骺发育不良迟发性脊椎骨骺发育不良多发性骨骺发育不良窒息性胸廓发育不良

SEDL基因重组腺病毒的构建及其对hFOB1.19细胞相关基因和蛋白表达的研究

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SEDL基因重组腺病毒的构建及其对hFOB1.19细胞相关基因和蛋白表达...

作者：王旭荣重庆医科大学

学位级别：硕士

目的构建含SEDL基因的重组腺病毒质粒，收获高滴度的重组腺病毒。采用SEDL基因重组腺病毒增强人SV40转染成骨细胞（hFOB1.19）中SEDL mRNA及sedlin蛋白的表达，为探讨SEDL基因及sedlin蛋白在骨骼代谢中的作用奠定基础。方法采用定向克... 详细信息

目的构建含SEDL基因的重组腺病毒质粒，收获高滴度的重组腺病毒。采用SEDL基因重组腺病毒增强人SV40转染成骨细胞（hFOB1.19）中SEDL mRNA及sedlin蛋白的表达，为探讨SEDL基因及sedlin蛋白在骨骼代谢中的作用奠定基础。方法采用定向克隆的方法将SEDL基因插入穿梭质粒pAdtrace-TO4，酶切及基因测序鉴定后命名为pAdtrace-SEDL;然后采用同源重组方法将pAdtrace-SEDL与腺病毒骨架质粒pAdEasy-l连接，构建重组腺病毒质粒pAd5-SEDL。酶切鉴定pAd5-SEDL后，用PolyJet将其导入HEK293包装细胞，乒乓感染后获得高滴度的重组腺病毒pAd5-SEDL。应用Ad5-SEDL感染hFOB1.19细胞，实验分两组：实验组（hFOB1.19/Ad5-SEDL）、空白对照组（hFOB1.19）。通过MTT法检测hFOB1.19细胞增殖;RT-PCR方法分别检测hFOB1.19细胞内SEDLmRNA表达;Western Blot法检测hFOB1.19细胞内sedlin蛋白表达。结果（1）酶切及基因测序证实重组腺病毒质粒pAd5-SEDL构建成功。(2)荧光显微镜证实重组腺病毒pAd5-SEDL成功导入HEK293包装细胞。（3）收获高滴度重组腺病毒pAd5-SEDL，病毒滴度约为4.3×l011pfu/ml。（4）两组细胞中均有SEDLmRNA及sedlin蛋白的表达。（5）实验组SEDL mRNA表达量为（0.79±0.12）与空白对照组（0.11±0.04）相比明显增加，差异有统计学意义（p<0.01）。（6）实验组sedlin蛋白表达量为（0.93±0.30），与空白对照组（0.12±0.04）相比也明显增加（p<0.01）。结论（1）成功构建了携带SEDL基因的重组腺病毒质粒，收获高滴度重组腺病毒pAd5-SEDL，并成功感染hFOB1.19细胞。（2）hFOB1.19细胞表达SEDL mRNA及sedlin蛋白。（3）携带SEDL基因的重组腺病毒Ad5-SEDL可明显增强hFOB1.19细胞SEDL mRNA及sedlin蛋白的表达。

关键词：重组腺病毒迟发性脊椎骨骺发育不良 SEDL 转染 hFOB1.19细胞