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口服纳米颗粒在胃肠道中的跨膜转运研究进展

中国实验方剂学杂志 2021年第9期27卷 215-223页

作者：朱卫丰丁权李文栋李佳莉吴文婷江西中医药大学现代中药制剂教育部重点实验室南昌330004

口服纳米颗粒逐渐成为改善生物药剂学分类系统(BCS)Ⅱ,Ⅲ及Ⅳ类药物口服生物利用度的潜在递药手段,其在胃肠道中的跨膜转运机制很大程度上取决于纳米颗粒的理化性质。采取合理的研究模型剖析口服纳米颗粒在胃肠道中的转运机制,揭示纳米... 详细信息

口服纳米颗粒逐渐成为改善生物药剂学分类系统(BCS)Ⅱ,Ⅲ及Ⅳ类药物口服生物利用度的潜在递药手段,其在胃肠道中的跨膜转运机制很大程度上取决于纳米颗粒的理化性质。采取合理的研究模型剖析口服纳米颗粒在胃肠道中的转运机制,揭示纳米颗粒的理化性质与转运机制之间的关系,将有助于指导设计具有更高转运效率的纳米载体,从而有效提高药物的口服生物利用度。笔者归纳了口服纳米颗粒的主要跨膜转运方式,对比分析了常用的细胞模型及其优缺点,并总结了纳米颗粒的理化性质如载体材料、粒径、形状、表面电荷、表面修饰等与跨膜转运机制之间的潜在联系,提出了基于在体肠吸收的纳米颗粒转运机制研究思路,以期为选择适合于不同纳米颗粒转运机制研究的细胞模型提供参考,为反馈调控纳米颗粒设计优化粒子转运性能进而提高药物口服生物利用度提供理论依据,并最终拓展口服纳米颗粒在新药研发中的应用。

关键词：口服纳米颗粒跨膜转运细胞模型理化性质粒子设计生物利用度

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跨膜转运对明串珠菌产甘露醇的影响

跨膜转运对明串珠菌产甘露醇的影响

作者：隋燕妮河北工业大学

学位级别：硕士

甘露醇是一种天然的醇类,存在于自然界的植物、真菌和某些细菌中,具有无毒、热量低、甜度适宜等特点,在食品、化工、医疗和制药等领域被广泛使用。生产甘露醇的方法中,海藻提取、催化加氢、酶法转化等均存在诸多不足之处;乳酸菌、酵母... 详细信息

甘露醇是一种天然的醇类,存在于自然界的植物、真菌和某些细菌中,具有无毒、热量低、甜度适宜等特点,在食品、化工、医疗和制药等领域被广泛使用。生产甘露醇的方法中,海藻提取、催化加氢、酶法转化等均存在诸多不足之处;乳酸菌、酵母、霉菌等微生物发酵产甘露醇,不产生副产物山梨醇,但发酵成本较高,有待于进一步改进。明串珠菌的染色体基因组只有2 Mb,所以发酵周期较短,并能以蔗糖、果糖等为底物发酵生产甘露醇。本课题组的前期工作表明,改变代谢途径而提高甘露醇产量的幅度有限。本研究欲探讨甘露醇外排转运蛋白(mannitol efflux pump,MEP)对明串珠菌产甘露醇的影响,MEP属于ABC(ATP-binding cassette)转运蛋白,由2个亚基组成,它们的编码基因在染色体上以操纵子形式排列,并且2个编码基因序列间有重叠。通过两次同源重组得到打破重叠基因(含有mep表达盒)的突变菌株,发酵结果表明此突变菌株甘露醇产量明显提高,底物蔗糖浓度90 g/L时甘露醇产量达到34.46g/L,比原始菌株提升2.98 g/L。选定乳酸脱氢酶0373-ldh、0503-ldh、乙醇脱氢酶adh基因作为基因敲入位点,经过两次同源重组将mep表达盒定点插入到明串珠菌的染色体上,构建了表达三个拷贝的突变菌株。分别进行20 h发酵,结果表明底物蔗糖浓度为120 g/L时突变菌株甘露醇产量达到56.68 g/L,与原始菌株相比产量明显提高。又以前期构建的高产菌株(L):L.mesenteroidesΔdts1ΔD-ldhΔpat::mdhΔstpk::mdhΔfk::mdhΔaldh::(mt1d-m1p)为受体菌,通过两次同源重组得到含有mep的突变菌株,发酵结果表明底物蔗糖浓度为90 g/L时甘露醇产量为50.21 g/L,比前期构建的菌株产量提升了2.95 g/L,促进作用明显。

关键词：甘露醇明串珠菌甘露醇外排转运蛋白同源重组跨膜转运

去氧胆酸修饰的聚合物胶束的构建及其跨膜转运的研究

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Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences 2021年第1期30卷 17-26页

作者：刘琦王乐淇胡新平周楚杭唐颖蔚马翊宁王骁潇刘艳北京大学药学院分子药剂学与新释药系统北京市重点实验室北京100191

口服给药是患者顺应性最好的给药方式,而小肠上皮是口服药物吸收的主要屏障。为了克服小肠上皮屏障口服递送难溶性药物,本研究设计合成了小肠胆酸转运体的底物脱氧胆酸偶联的聚(2-乙基-2-噁唑啉)-聚(D,L-乳酸)(DA-PEOz-PLA),并基于小肠... 详细信息

口服给药是患者顺应性最好的给药方式,而小肠上皮是口服药物吸收的主要屏障。为了克服小肠上皮屏障口服递送难溶性药物,本研究设计合成了小肠胆酸转运体的底物脱氧胆酸偶联的聚(2-乙基-2-噁唑啉)-聚(D,L-乳酸)(DA-PEOz-PLA),并基于小肠胆酸特殊的转运途径构建了由DA-PEOz-PLA和mP EG-PLA组成的聚合物胶束以包载模型药物香豆素6(C6)。用核磁共振氢谱和薄层色谱对DA-PEOz-PLA的结构进行了确证,用凝胶渗透色谱测得其分子量为10034(PDI=1.51)。载C6的聚合物胶束的粒径和PDI分别为40.11 nm和0.212,载药量为0.085%。透射电镜观察胶束呈现较规则的球形。另外,与未修饰胶束相比,去氧胆酸修饰的聚合物胶束能进一步增强胶束的跨膜转运效率。跨膜转运机制的研究结果表明去氧胆酸的修饰丰富了胶束的跨膜转运途径。因此,所制备的去氧胆酸修饰的聚合物胶束在难溶性药物的口服递送方面具有潜在的优势。

关键词：去氧胆酸小肠胆酸转运体聚合物胶束口服纳米给药系统跨膜转运

P-糖蛋白抑制剂tariquidar对黄芪甲苷在bEND.3细胞上跨膜转运的影响及机制

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中国药学杂志 2021年第3期56卷 204-209页

作者：张伟朱全刚上海市皮肤病医院Ⅰ期临床试验中心上海200443

目的研究P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)抑制剂N-[2-[[4-[2-(6,7-二甲氧基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)乙基]苯基]氨基甲酰基]-4,5-二甲氧基苯基]喹啉-3-甲酰胺(tariquidar)对黄芪甲苷(astragalosideⅣ,ASI)跨膜转运的影响及机制。方法采用bEND.3细胞模型评价P-gp抑制剂tariquidar对bEND.3细胞摄取ASI的影响,以及P-gp抑制剂tariquidar对ASI跨膜转运的影响。结果ASI浓度在10~100μmol·L^(-1)内对bEND.3细胞活性无影响。P-gp抑制剂tariquidar能够明显增加ASI在bEND.3细胞内摄取含量(P跨膜转运受到转运蛋白P-gp的外排作用。结论ASI跨膜转运机制为被动转运,兼有外排蛋白参与。P-gp抑制剂可以减少ASI外排进而增加ASI在组织中的渗透和吸收。

关键词：黄芪甲苷 P-糖蛋白小鼠脑微血管内皮细胞跨膜转运

脂肪酸移位酶CD36/SR-B2及其介导的长链脂肪酸跨膜转运

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动物营养学报 2019年第6期31卷 2552-2559页

作者：骆东梅汪水平赵雪莉韩雪峰西南大学动物科学学院重庆402460 中国科学院亚热带农业生态研究所亚热带农业生态过程重点实验室畜禽养殖污染控制与资源化技术国家工程实验室湖南省畜禽健康养殖工程技术研究中心农业部中南动物营养与饲料科学观测实验站长沙410125 习水富兴牧业有限公司习水556400 白玉县牧旺农业科技有限公司白玉627150 白玉玉牧丰源畜牧科技有限公司白玉627150

长链脂肪酸是维持机体正常代谢的重要营养素,其吸收、转运和代谢对动物的健康、生长和生产具有重要意义。近年来,研究发现一些脂肪酸转运蛋白介导长链脂肪酸的跨膜转运。脂肪酸移位酶CD36/SR-B2是一种整合膜蛋白,能特异性介导脂肪酸在... 详细信息

长链脂肪酸是维持机体正常代谢的重要营养素,其吸收、转运和代谢对动物的健康、生长和生产具有重要意义。近年来,研究发现一些脂肪酸转运蛋白介导长链脂肪酸的跨膜转运。脂肪酸移位酶CD36/SR-B2是一种整合膜蛋白,能特异性介导脂肪酸在多种细胞中的跨膜转运。本文对CD36/SR-B2的由来、亚细胞定位、功能调控及其介导的长链脂肪酸跨膜转运进行概述,探讨其对脂质代谢的调控机制。

关键词：脂肪酸移位酶 CD36/SR-B2 长链脂肪酸跨膜转运

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锌在人体内跨膜转运与稳态平衡

锌在人体内跨膜转运与稳态平衡

黄芩苷及其磷脂复合物、自微乳的Caco-2细胞跨膜转运研究

中国食品科学技术学会第十八届年会

作者：段茂坪尹术华张拓中国农业大学食品科学与营养工程学院

矿物微量元素铁、锌、锰等在人体内起到稳定功能蛋白质结构,催化酶活性,传导信号,调节人体免疫系统等功能活性,是人体内必须的营养元素。锌是人体内第二大微量元素,缺锌会造成一系列的疾病,影响人类生活品质与健康,但是过多的锌离子也... 详细信息

矿物微量元素铁、锌、锰等在人体内起到稳定功能蛋白质结构,催化酶活性,传导信号,调节人体免疫系统等功能活性,是人体内必须的营养元素。锌是人体内第二大微量元素,缺锌会造成一系列的疾病,影响人类生活品质与健康,但是过多的锌离子也会有毒副作用,因此锌离子必须经过精密的调节来维持在人体内稳态平衡。锌离子在人体内转运主要通过ZIP家族以及ZnT家族进行调控,这两个蛋白家族分别控制锌离子从相反方向进行跨膜转运,其中ZIP4位与小肠绒膜上皮细胞上,负责食物中锌离子的吸收。我们通过解析了ZIP4胞外可溶区域以及跨膜区域的结构,结合ZIP在细胞内跨膜转运活性研究,揭示了ZIP蛋白家族在人体内进行锌离子跨膜转运的分子机理;通过对ZIP跨膜转运通道上双金属结合位点的研究,明确了ZIP蛋白进行锌离子跨膜转运的路径与调节方式,为功能性食品开发以及针对ZIP的药物开发研究提供了依据。

关键词：锌元素跨膜转运稳态平衡 ZIP蛋白

来源： cnki会议评论

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cnki会议

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中药材 2012年第5期35卷 757-761页

作者：陈莉龙晓英黄嗣航吴慧仪潘素静广东药学院药科学院广东广州510006 广东药学院中药学院广东广州510006

目的:比较黄芩苷(BA)、黄芩苷磷脂复合物(BA-PC)及黄芩苷磷脂复合物的两种自微乳给药系统(BA-PC-SMEDDS),即BA-PC-NS-SMEDDS(不含天然乳化剂)、BA-PC-NE-SMEDDS(含天然乳化剂)的吸收特性,预测其提高药物生物利用度的能力。方法:采用Cac... 详细信息

目的:比较黄芩苷(BA)、黄芩苷磷脂复合物(BA-PC)及黄芩苷磷脂复合物的两种自微乳给药系统(BA-PC-SMEDDS),即BA-PC-NS-SMEDDS(不含天然乳化剂)、BA-PC-NE-SMEDDS(含天然乳化剂)的吸收特性,预测其提高药物生物利用度的能力。方法:采用Caco-2细胞模型进行BA、BA-PC及BA-PC-SMEDDS的转运研究,HPLC色谱法测定BA含量。结果:BA的转运速率和Papp值随着浓度的增加而增加,表明药物很可能为被动吸收机制;随着时间的延长各浓度的转运速率和Papp值呈下降趋势。当加入P-gp抑制剂后,BA外排率(ER)由2.07降为0.48,减少了76.8%,证明BA为P-gp底物。BA、BA-PC及BA-PC-SMEDDS在90 min以前转运量无明显增加(P>0.05),而90 min之后,BA-PC及BA-PC-SMEDDS的转运量较BA有显著性增加(P转运3 h时,累积转运量及Papp值的大小依次为:BA-PC-NS-SMEDDS>BA-PC-NE-SMEDDS>BA-PC>BA,并呈现显著性差异(P跨膜转运,PC-SMEDDS相结合使转运效果进一步增强(P<0.05),其中,BA-PC-NS-SMEDDS促吸收的效果较BA-PC-NE-SMEDDS更显著(P<0.05)。

关键词：黄芩苷磷脂复合物自微乳 Caco-2细胞模型跨膜转运

Caco-2/EAhy926细胞串联复合模型用于Fe_3O_4纳米粒跨膜转运机制的研究（英文）

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Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences 2018年第7期27卷 478-489页

作者：杨岸蒲卫备宋佳芳郭相孚成羽溪何冰张华王学清张强北京大学医学部药学院天然药物及仿生药物国家重点实验室北京100191 北京大学医学部药学院分子药剂学北京市重点实验室北京100191

为了模拟肠道小肠上皮-血管屏障,我们建立了一个基于肠道生理结构的Caco-2/EAhy926串联复合模型。基于此模型,我们对纳米粒的跨膜转运进行了研究,并且与传统小肠上皮细胞模型做了比较。本研究中,使用粒径为30 nm左右的Fe_3O_4纳米粒作... 详细信息

为了模拟肠道小肠上皮-血管屏障,我们建立了一个基于肠道生理结构的Caco-2/EAhy926串联复合模型。基于此模型,我们对纳米粒的跨膜转运进行了研究,并且与传统小肠上皮细胞模型做了比较。本研究中,使用粒径为30 nm左右的Fe_3O_4纳米粒作为模式制剂开展研究,它有着均匀的粒径分布和很好的单分散性。在孵育浓度下,此制剂对Caco-2细胞和EAhy926细胞几乎没有毒性。Caco-2/EAhy926串联复合模型是通过将Caco-2细胞单层和EAhy926细胞单层连接建立的。基于FD4渗透和跨膜电阻(TEER)的研究表明,在一定的培养时间范围内,所有的细胞模型都能保持完整。使用Claudin-4和VE Cadherin,验证了紧密连接的存在。F-actin微丝蛋白的完整性表明了存在着良好的细胞内连接。研究表明,与Caco-2模型和EAhy926模型相比,串联模型对FD4和Fe_3O_4纳米粒的转运造成了更大的阻碍。并且发现,EAhy926细胞单层有着很好的渗透性,串联模型对纳米材料的阻碍主要是由于Caco-2细胞单层。总的来说,此串联复合模型使我们能够同时对纳米粒在小肠上皮层和内皮层的转运进行评价,提供了一个研究小肠生物-纳米相互作用的好方法。

关键词： Caco-2细胞 EAhy926细胞串联细胞模型四氧化三铁纳米粒跨膜转运转运机制

水孔蛋白协助玉米副卫细胞中H_2O_2的跨膜转运

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西北农林科技大学学报（自然科学版） 2017年第5期45卷 34-40页

作者：王巧艳李思张莉姚雅琴西北农林科技大学生命科学学院陕西杨凌712100 中国科学院水利部水土保持研究所陕西杨凌712100

【目的】探索玉米气孔副卫细胞中H_2O_2的来源,以阐明禾本科植物气孔运动过程中保卫细胞和副卫细胞协同调节的机理。【方法】采用细胞化学方法对H_2O_2进行亚细胞荧光定位,以Tubulin和GAPDH为内参基因,利用qPCR技术,对玉米水孔蛋白基因Z... 详细信息

【目的】探索玉米气孔副卫细胞中H_2O_2的来源,以阐明禾本科植物气孔运动过程中保卫细胞和副卫细胞协同调节的机理。【方法】采用细胞化学方法对H_2O_2进行亚细胞荧光定位,以Tubulin和GAPDH为内参基因,利用qPCR技术,对玉米水孔蛋白基因ZmPIP2;4、ZmPIP2;5和ZmPIP2;6表达量进行分析,从而确定水孔蛋白协助玉米副卫细胞中H_2O_2的跨膜转运。【结果】光暗处理组,加水孔蛋白抑制剂AgNO_3与不加AgNO_3副卫细胞中的H_2O_2积累相反;外源H_2O_2引起副卫细胞中H_2O_2积累,先加入水孔蛋白抑制剂AgNO_3再加外源H_2O_2处理后副卫细胞中H_2O_2不积累;短细胞发生后,副卫细胞中的H_2O_2开始积累,同时ZmPIP2;5基因的相对表达量上调;随着水分胁迫程度增加,ZmPIP2;4、ZmPIP2;5、ZmPIP2;6基因的相对表达量随短细胞发生上调。【结论】水孔蛋白具有转运H_2O_2的功能,玉米叶片下表皮副卫细胞中的H_2O_2是外源的,其积累和清除可能与水孔蛋白ZmPIP2;5的转运有关。

关键词：副卫细胞水孔蛋白 H2O2 跨膜转运