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超级增强子驱动致癌转录机制的研究进展

上海交通大学学报（医学版） 2021年第10期41卷 1378-1383页

作者：顾鹏孙星上海交通大学附属第一人民医院普外科上海201620

转录失调是肿瘤发生的核心机制之一。近年来“超级增强子(super-enhancers,SEs)”一词被用来描述基因组中一个极度活跃的转录调节区域。SEs包含一系列复杂的序列成分,对于维持肿瘤细胞功能并促进致癌转录至关重要。SEs富含高密度的转录... 详细信息

转录失调是肿瘤发生的核心机制之一。近年来“超级增强子(super-enhancers,SEs)”一词被用来描述基因组中一个极度活跃的转录调节区域。SEs包含一系列复杂的序列成分,对于维持肿瘤细胞功能并促进致癌转录至关重要。SEs富含高密度的转录因子、辅因子及组蛋白修饰标志等。SEs这些组分可协同作用,使其具有比普通增强子更高的转录活性。该文阐述SEs的基本结构与功能、相分离凝集体的形成,探讨SEs驱动致癌转录的机制及拓扑相关结构域的形成及意义。

关键词：超级增强子转录调控癌症相分离凝集体拓扑相关结构域

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作者：胡鑫贵州医科大学

学位级别：硕士

目的:明确超级增强子相关基因SCARB1在胃癌细胞中表达情况,探究其对胃癌细胞增殖、凋亡、迁移和侵袭的影响,为胃癌治疗和预后分析提供可能的新靶点。方法:1.生物信息学方法(1)利用GEO数据库中胃癌细胞MKN45 Ch IP-seq数据绘制超级增强... 详细信息

目的:明确超级增强子相关基因SCARB1在胃癌细胞中表达情况,探究其对胃癌细胞增殖、凋亡、迁移和侵袭的影响,为胃癌治疗和预后分析提供可能的新靶点。方法:1.生物信息学方法(1)利用GEO数据库中胃癌细胞MKN45 Ch IP-seq数据绘制超级增强子图谱,通过GO分析初步确定超级增强子相关基因SCARB1为研究目标分子;(2)利用KM plotter数据库探索SCARB1表达水平与胃癌预后的关系;(3)利用GEPIA和TNMplot数据库比较SCARB1在胃癌组织和邻近正常组织中表达情况;(4)利用Expression Atlas数据库分析SCARB1在人胃癌细胞AGS、HGC27、MKN45中的表达情况。2.RT-q PCR和Western blot分析和检测SCARB1在人胃黏膜上皮细胞GES1和人胃癌细胞AGS、HGC27、MKN45中的表达。3.将AGS、HGC27、MKN45各随机分为三组:分别为转染SCARB1小干扰RNA的si-SCARB1组(实验组),转染阴性si RNA序列的scramble组(阴性对照组)及不转染si RNA的mock组(空白对照组);对各组细胞进行相应处理48h后验证干扰效率。4.克隆形成实验和CCK-8法检测SCARB1对胃癌细胞增殖的影响。5.流式细胞术检测SCARB1对胃癌细胞凋亡的影响。6.细胞划痕实验和Transwell迁移侵袭实验检测SCARB1对胃癌细胞迁移和侵袭能力的影响,同时Western blot检测MMP2、MMP9蛋白的表达。7.Western blot检测蛋白AKT、p-AKT(ser473)、PI3K的相对表达情况并评估AKT磷酸化水平。结果:1.生信分析结果显示:(1)MKN45细胞的超级增强子总共有489个,超级增强子相关基因总共有892个,SCARB1与超级增强子5＿MACS＿peak＿7443＿loci Stitched相关,GO分析提示SCARB1可能与上皮细胞迁移和增殖有关;(2)KM plotter数据库分析得到,SCARB1高表达的胃癌患者五年总体生存率、五年首次进展生存率和五年进展后生存率均低于相对低表达患者;(3)GEPIA、TNMplot数据库分析得到,胃癌组织中SCARB1的表达高于邻近正常组织;(4)Expression Atlas数据库分析得到,SCARB1在AGS、HGC27、MKN45中高表达。2.RT-q PCR结果显示,AGS、HGC27、MKN45中SCARB1的m RNA相对表达量高于GES1(P0.05)。5.流式细胞术结果显示,下调SCARB1表达后,AGS、HGC27、MKN45细胞凋亡率增加(P0.05)。7.Transwell侵袭实验显示,下调SCARB1表达后,AGS、HGC27、MKN45细胞侵袭数量减少(P0.05)。8.Western blot结果显示,下调SCARB1表达后,AGS、HGC27、MKN45细胞MMP2、MMP9、AKT、p-AKT(ser473)、PI3K(p110)表达均降低,AKT磷酸化水平下降(P超级增强子5＿MACS＿peak＿7443＿loci Stitched相关。2.生物信息学提示SCARB1高表达的胃癌患者预后不良。3.SCARB1在AGS、HGC27、MKN45中高表达,且SC

关键词：胃癌 SCARB1 AKT 增殖迁移侵袭凋亡超级增强子

超级增强子组分抑制剂THZ2在GBM中抑瘤及化疗增敏作用研究

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超级增强子组分抑制剂THZ2在GBM中抑瘤及化疗增敏作用研究

作者：滕欣琪中南大学

学位级别：硕士

背景和目的:术后放疗联合替莫唑胺(Temozolomide,TMZ)化疗是新诊断的成人胶质母细胞瘤(Glioblastoma,GBM)的标准治疗方案,但化疗耐药现象在GBM患者中普遍存在。因此,寻找新的治疗药物并克服化疗耐药性对GBM患者的治疗有非常重要的意义... 详细信息

背景和目的:术后放疗联合替莫唑胺(Temozolomide,TMZ)化疗是新诊断的成人胶质母细胞瘤(Glioblastoma,GBM)的标准治疗方案,但化疗耐药现象在GBM患者中普遍存在。因此,寻找新的治疗药物并克服化疗耐药性对GBM患者的治疗有非常重要的意义。超级增强子(Super enhancers,SEs)是一类具有超强转录激活特性的顺式调控元件,能够在各种肿瘤中激活关键癌基因的过表达,促进肿瘤的进展,并参与化疗耐药性的产生和维持。SEs对其组分BRD4和CDK7功能的阻断特别敏感。本课题目的在于明确SEs组分抑制剂在抑制GBM增殖及克服GBM化疗耐药性中的作用。方法:(1)首先通过CCK-8实验比较了2种常用的SEs组分抑制剂THZ2和JQ1对GBM细胞系的抑制作用,选择抑瘤效果更强的药物进行后续研究。(2)通过Western Blot(WB)实验检测THZ2对细胞转录相关标志物和SEs活性相关标志物表达的影响;通过平板克隆实验、Transwell实验和流式细胞术检测THZ2对GBM细胞系的增殖、迁移和侵袭能力、细胞周期及细胞凋亡的影响。(3)检测THZ2或JQ1与TMZ联用对GBM细胞的抑制作用,并计算两药的联合指数;通过流式细胞术检测THZ2与TMZ联用对细胞凋亡的影响;通过裸鼠皮下成瘤实验检测THZ2与TMZ联用在体内对GBM的治疗效果。(4)构建TMZ耐药的U87MG细胞并命名为U87MG-R,检测THZ2单用或与TMZ联用对U87MG-R细胞的毒性,并检测THZ2对TMZ耐药性的逆转作用。(5)分别检测U87MG和U87MG-R细胞中SEs相关基因Sox9的表达差异,并检测THZ2处理对GBM细胞系及裸鼠皮下肿瘤组织中Sox9基因表达的影响。结果:(1)THZ2对4株GBM细胞(A172、U118MG、U87MG和U251)的IC分别为0.16μM,0.60μM,0.21μM,0.27μM;JQ1对4株GBM细胞的IC分别为42.86μM,63.31μM,48.21μM,48.66μM。与JQ1相比,THZ2对GBM细胞的抑制作用更强,因此我们主要选择THZ2进行后续研究。(2)0.25μM的THZ2处理几乎完全抑制了RNA聚合酶II羧基-末端结构域的起始相关丝氨酸5(S5)和丝氨酸7(S7)以及延伸相关丝氨酸2(S2)的磷酸化,并显著降低了GBM细胞中SEs活性标志物H3k27ac及Med1的表达水平。(3)0.25～0.5μM浓度的THZ2处理显著抑制了4株GBM细胞系的增殖、迁移和侵袭能力。0.25μM的THZ2处理使U87MG和U251细胞周期阻滞在G2/M期,并导致细胞凋亡率显著增加。THZ2或JQ1与TMZ联用协同抑制GBM细胞生长。腹腔注射THZ2 10mg/kg/天能够显著抑制裸鼠皮下GBM生长,与治疗量的TMZ联用可使皮下肿瘤完全消退。(4)与U87MG细胞相比,U87MG-R细胞对THZ2或JQ1的敏感性并未发生显著变化,IC分别为0.30μM和38.85μM。与U87MG细胞相比,THZ2与TMZ对U87MG-R细胞生长有更强的协同抑制效应。(5)U87MG-R细胞中Sox9的m RNA水平高于U87MG细胞,THZ2处理能够显著抑制GBM细胞和皮下肿瘤组织中Sox9的表达。结论:THZ2在体内外抑制GBM,增加GBM对TMZ的化疗敏感性,并可能通过抑制SEs相关基因Sox9的表达发挥作用,有望成为GBM患者新的治疗药物。图26幅,表11个,参考文献60篇

关键词：胶质母细胞瘤胶质瘤超级增强子 CDK7 THZ2 JQ1 化疗耐药 Sox9

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超级增强子在肿瘤研究中的进展

遗传 2019年第1期41卷 41-51页

作者：吴志强米泽云天津医科大学肿瘤医院放射治疗科天津300060 国家肿瘤临床医学研究中心天津市"肿瘤防治"重点实验室天津市恶性肿瘤临床医学研究中心天津300060 天津医科大学基础医学院生物化学与分子生物学系天津300070

超级增强子是由多个相邻近的普通增强子组成的、驱动调控细胞身份基因表达的一个大簇,该区域富集高密度的转录因子、辅因子及增强子相关表观修饰。超级增强子所驱动的异常转录基因对维持肿瘤细胞特性至关重要。肿瘤细胞通过组装自身超... 详细信息

超级增强子是由多个相邻近的普通增强子组成的、驱动调控细胞身份基因表达的一个大簇,该区域富集高密度的转录因子、辅因子及增强子相关表观修饰。超级增强子所驱动的异常转录基因对维持肿瘤细胞特性至关重要。肿瘤细胞通过组装自身超级增强子,显著促进多种癌基因表达,从而增强肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移的能力;抑制超级增强子的活性,则显著抑制肿瘤细胞的生长和存活。本文对目前报道的肿瘤细胞中超级增强子的结构特征和功能调控,以及靶向超级增强子药物研发现状进行了总结,旨在为研发新的针对超级增强子为靶点的抗肿瘤药物提供理论基础和借鉴。

关键词：增强子超级增强子转录癌症

超级增强子调控基因MAB21L2在神经母细胞瘤中的作用及机制研究

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超级增强子调控基因MAB21L2在神经母细胞瘤中的作用及机制研究

作者：潘晶晶苏州大学

学位级别：硕士

研究背景及目的:神经母细胞瘤(Neuroblastoma,NB)是婴幼儿最常见的恶性颅外实体肿瘤之一,该病起源于神经外胚层的神经嵴祖细胞,是胚胎神经内分泌肿瘤。临床上具有原发肿瘤小、不易被发现、恶性程度高、侵袭进展快、易发生转移的特点,且... 详细信息

研究背景及目的:神经母细胞瘤(Neuroblastoma,NB)是婴幼儿最常见的恶性颅外实体肿瘤之一,该病起源于神经外胚层的神经嵴祖细胞,是胚胎神经内分泌肿瘤。临床上具有原发肿瘤小、不易被发现、恶性程度高、侵袭进展快、易发生转移的特点,且治疗特别困难,预后较差。因此,我们期望借助研究神经母细胞瘤的分子机制,发现高效的治疗靶点,具有重要的临床意义。超级增强子可以驱动调控基因转录过程,以此来维持肿瘤细胞的功能。研究神经母细胞瘤中超级增强子调控基因的作用及其机制,可以为神经母细胞瘤的治疗提供新的思路,为提升神经母细胞瘤患者的预后带来希望。本次实验通过寻找神经母细胞瘤中超级增强子的调控基因,研究该基因在神经母细胞瘤中的作用,并尝试探讨其作用机制。研究方法:本研究通过收集和分析生物信息学数据库中神经母细胞瘤细胞株组蛋白H3K27ac的CHIP-Seq结果,筛选出在神经母细胞瘤中超级增强子调控中具有重要意义的基因,并进行鉴定;通过查阅Cancer Cell Line Encyclopedia(CCLE)生物信息学数据库,查询所筛选的MAB21L2基因在不同肿瘤细胞中的表达情况;通过查阅生物信息学数据库R2:Genomics Analysis and Visualization Platform,比较在神经母细胞瘤患儿中MAB21L2基因的表达水平与神经母细胞瘤患儿的临床预后之间的关系。设计并合成MAB21L2基因干扰质粒,慢病毒包装、转染,将已转染MAB21L2低表达慢病毒细胞株细胞培养,获得MAB21L2稳定敲低细胞株。通过RT-PCR技术和Western-Blot技术分别检测MAB21L2基因在基因水平及蛋白水平的敲低效率。通过CCK-8细胞增殖实验、集落形成实验及裸鼠皮下成瘤实验来检测对神经母细胞瘤细胞株增殖能力及体外成瘤能力的影响。利用流式细胞仪的周期和凋亡检测,来了解对神经母细胞瘤细胞周期分布、凋亡水平的变化情况。利用Transwell迁移实验检测神经母细胞瘤细胞迁移能力的变化情况。通过RNA-seq技术检测并筛选出与MAB21L2低表达密切相关的重要基因及富集信号通路。利用蛋白质免疫共沉淀技术(IP)检测MAB21L2与在神经母细胞瘤发生发展过程中的重要蛋白之间是否存在相互作用。研究结果:我们筛选出MAB21L2基因,它是神经母细胞瘤中超级增强子的调控新基因之一。数据显示,在肿瘤细胞的MAB21L2表达量中,MAB21L2基因在神经母细胞瘤细胞株中的表达量明显高于其他肿瘤细胞株,且存在特异性高表达;MAB21L2表达是儿童神经母细胞瘤患者近独立的预后因素。我们通过RNA干扰技术,成功构建MAB21L2基因表达敲低的神经母细胞瘤细胞株,细胞白光、CCK-8细胞增殖实验、集落形成实验均发现,敲低组的细胞数量较对照组明显减少。MAB21L2低表达对神经母细胞瘤的细胞周期产生影响,并可促进细胞凋亡。裸鼠皮下成瘤实验显示MAB21L2敲低组的神经母细胞瘤所成瘤体明显小于对照组。Transwell实验结果显示,MAB21L2基因敲低表达后,神经母细胞瘤细胞的迁移能力明显减弱。MAB21L2低表达的RNA-seq数据显示,MAB21L2低表达与其下游很多基因相关。KEGG信号通路分析显示,MAB21L2基因显著富集于P13K-Akt信号通路、ECM-receptor interaction、Focal adhesion信号通路等,GO信号通路分析示,富集信号主要在细胞外基质组织、细胞外结构组织中有分布,并参与阿米样细胞迁移等生物过程的调控。IP结果显示,MAB21L2蛋白与MYCN、GATA3、PHOX2B、Meis2、TLX2等蛋白在神经母细胞瘤细胞中存在相互作用。结论:MAB21L2作为超级增强子调控基因与神经母细胞瘤密切相关,提示MAB21L2在神经母细胞瘤的发生发展中发挥着重要作用。

关键词：超级增强子神经母细胞瘤 MAB21L2

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作者：古文丽南方医科大学

学位级别：硕士

研究背景超级增强子相关的 lncRNAs(Super enhancer-associated long non-coding RNAs,SE-lncRNAs)通常转录自超级增强子(Super-enhancers,SEs)区域或其邻近区域或与SEs相互作用,这些区域含有激活增强子H3K4me1、H3K27ac和相关辅助因子(如P300等)的特定染色质状态。SE-lncRNAs可通过结合SEs,与SEs一起调控相关的信号通路及靶基因的表达。随着SE-lncRNAs研究的深入,学者们发现SE-lncRNAs通过复杂的信号网络在细胞的发育分化和肿瘤的发生发展中发挥重要作用。然而,SE-lncRNAs在成骨分化中的作用及调控机制尚未明确。因此,在课题组前期通过染色质免疫共沉淀测序(Chromatin Immunoprecipitation-sequencing,ChIP-seq)鉴定的人骨髓间充质干细胞(human bone marrow mesenchymal stem cells,hBMSCs)成骨分化后特异性 SEs 的基础上,本课题探讨成骨分化后特异性SEs相关的lncRNA LINC01485在hBMSCs成骨分化中的作用及分子机制。方法购买hBMSCs细胞扩增传代培养,进行成骨诱导分化,用实时荧光定量PCR(quantitative real-time polymerase chain reaction,qRT-PCR)、Western blot、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)染色、ALP活性测定、茜素红染色鉴定成骨分化,同时qRT-PCR检测LINC01485、miR-619-5p在成骨诱导过程中的动态表达,分析LINC01485和成骨分化因子及miR-619-5p的表达相关性。构建LINC01485过表达和LINC01485干扰慢病毒载体转染hBMSCs,用qRT-PCR、Western blot、ALP染色、ALP活性测定、茜素红染色检测LINC01485对成骨分化的影响。然后,用荧光原位杂交技术(Fluorescence in situ hybridization,FISH)明确LINC01485的细胞定位。通过生物信息学数据库预测与LINC01485结合的miRNA,在预测结果中选择靶基因为成骨相关基因且预测得分较高的miRNA 进行 RNA 反义纯化(RNA antisense purification,RAP)实验,挑选出与LINC01485结合的miR-619-5p,双荧光素酶实验再次验证两者的结合。用生物信息学数据库预测与miRNA结合的靶基因RUNX2,进行实验验证。合成miR-619-5p mimic 和 miR-619-5p inhibitor 转染人骨髓间充质干细胞,qRT-PCR和Western blot实验检测RUNX2的表达水平,Western blot和ALP染色检验miR-619-5p对hBMSCs成骨分化的作用,双荧光素酶实验验证miR-619-5p和RUNX2的结合。最后,采用功能回复实验,即设计合成miR-619-5p inhibitor及miRNA inhibitor NC组转染LINC01485干扰组和干扰对照组hBMSCs细胞,Western blot和ALP染色检测人骨髓间充质干细胞的成骨分化情况,以鉴定LINC0 1485/miR-619-5p/RUNX2 之间的竞争性内源性 RNA(competing endogenous RNA,ceRNA)调控网络。结果与成骨诱导分化前相比,hBMSCs成骨诱导后的成骨相关因子RUNX2、COL1A1、Osterix(OSX)、OPN、OCN均表达上调,诱导后的ALP染色和茜素红染色为阳性,说明人骨髓间充质干细胞发生成骨向分化。在此过程中,LINC01485 与 RUNX2 逐渐上调,miR-619-5p 逐渐降低,miR-619-5p 与LINC01485和RUNX2的表达呈负相关。此外,LINC01485的表达趋势与RUNX2、OCN、OPN一致,提示LINC01485可能与这些基因的功能密切相关。细胞功能实验表明过表达LINC01485促进hBMSCs成骨分化,上调成骨因子RUNX2、COL1A1、OSX、OPN、OCN 的表达,提高 ALP 活性,ALP 染色加深,茜素红染色显示钙盐沉积增加。反之,干扰LINC01485产生相反的结果。为了探讨LINC01485发挥作用的机制,FISH结果表明LINC01485主要在细胞质中表达。结合生物信息学预测结果、RAP和双荧光素酶实验,LINC01485与miR-619-5p 有效结合,确定 miR-619-5p 为 LINC01485 靶标。miR-619-5p 细胞功能实验结果显示miR-619-5p mimics抑制RUNX2的表达,并抑制成

关键词：超级增强子长链非编码RNA LINC01485 miR-619-5p 骨髓间充质干细胞成骨分化

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超级增强子的转录相分离模型与肿瘤研究进展

中国细胞生物学学报 2022年第4期44卷 604-614页

作者：雷鑫星刘强中山大学肿瘤防治中心华南肿瘤学国家重点实验室

超级增强子(super-enhancers,SEs)是驱动高转录水平的增强子簇。SEs驱动的基因网络在决定细胞身份方面发挥着重要作用。最近,在SEs驱动的关键癌基因转录模型中引入了相分离(phase separation,PS)的概念。该文系统地讨论了转录PS模型里... 详细信息

超级增强子(super-enhancers,SEs)是驱动高转录水平的增强子簇。SEs驱动的基因网络在决定细胞身份方面发挥着重要作用。最近,在SEs驱动的关键癌基因转录模型中引入了相分离(phase separation,PS)的概念。该文系统地讨论了转录PS模型里的主要元素,通过分子间的作用力总结归纳了元素之间的关系,并讲述了从SEs形成到转录激活延伸的事件。在表观遗传/基因改变下,SEs驱动的癌基因促进肿瘤的发生、进展、转移和耐药。生物物理学学科重新激发了科学家对肿瘤转录调控的思考。

关键词：超级增强子相分离转录癌症(肿瘤)

超级增强子调控基因表达的生物学作用及其在哺乳动物中的应用前景

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畜牧兽医学报 2021年第12期52卷 3335-3345页

作者：赵磊康晓龙宁夏大学农学院银川750021

超级增强子是一类包含多个普通增强子的大簇,主要富集高密度的转录因子、辅助因子及增强子相关表观修饰位点。与普通增强子相比,超级增强子具有更高的转录激活能力,在细胞类型特异性发育、分化以及肿瘤的发展进程中发挥关键作用。研究... 详细信息

超级增强子是一类包含多个普通增强子的大簇,主要富集高密度的转录因子、辅助因子及增强子相关表观修饰位点。与普通增强子相比,超级增强子具有更高的转录激活能力,在细胞类型特异性发育、分化以及肿瘤的发展进程中发挥关键作用。研究超级增强子在基因转录过程中的作用机制,对于揭示哺乳动物表型性状的分子机理具有十分重要的生物学意义。本文概述了超级增强子的概念、特性及鉴定方法,总结了超级增强子发挥作用的主要机制,最后对超级增强子调控动物重要表型的研究进展进行综述,并且结合超级增强子在哺乳动物方面的最新研究进展,讨论了其在哺乳类动物中的应用前景,旨在为超级增强子在动物重要性状表型研究中提供参考。

关键词：超级增强子转录调控启动子增强子相变非编码RNA

超级增强子相关抑制剂THZ2在骨肉瘤化疗耐药中的作用

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超级增强子相关抑制剂THZ2在骨肉瘤化疗耐药中的作用

作者：李国华中南大学

学位级别：硕士

目的:化疗是骨肉瘤治疗的必要手段,但长期持续性治疗使得化疗耐药的发生率增加,患者的5年生存率降低。在这项研究中,我们将探索一种新型表观遗传调控原件——超级增强子(SE)在原发和获得性化疗耐药骨肉瘤细胞中的作用,并研究SE相关抑制... 详细信息

目的:化疗是骨肉瘤治疗的必要手段,但长期持续性治疗使得化疗耐药的发生率增加,患者的5年生存率降低。在这项研究中,我们将探索一种新型表观遗传调控原件——超级增强子(SE)在原发和获得性化疗耐药骨肉瘤细胞中的作用,并研究SE相关抑制剂THZ2对顺铂疗效的影响,以寻找骨肉瘤化疗更有效的策略。方法:我们筛选了原发和获得性化疗耐药的骨肉瘤细胞,通过q RT-PCR和WB检测细胞中受SE调控的基因的表达和与SE功能相关的基因的表达,并检测THZ2对基因表达的影响。通过CO-IP检测蛋白与H3K27ac(SE相关标记蛋白)的结合,“Compusyn”软件计算THZ2与化疗药物的联用效应,流式细胞术检测药物对细胞凋亡的影响,CCK-8、克隆形成实验、划痕实验和Transwell实验测定药物对细胞功能的干扰。结果:无论是在原发还是获得性化疗耐药的骨肉瘤细胞中,受SE调控的基因Sox9均被上调,且敏感的骨肉瘤细胞长时间暴露于顺铂会增加SOX9的表达;SOX9靶基因的预测结果显示,其下游基因在癌症转录失调和细胞增殖中发挥着重要作用。MED1是SE发挥基因调控功能必不可少的蛋白之一,检测结果表明,尽管耐药细胞中MED1和p-MED1的表达均低于敏感细胞株,但p-MED1/MED1比值在耐药细胞株中更高。THZ2可抑制耐药细胞中SOX9的表达和p-MED1/MED1比值,顺铂和THZ2联合用药的联用指数在敏感骨肉瘤细胞株中绝大多数处于拮抗区域,在获得性耐药的细胞株中大部分处于协同区域,而在原发性耐药的细胞株中均处于协同区域,THZ2部分下调了耐药细胞中顺铂引起的SOX9和p-MED1/MED1比值的升高。结论:在原发和获得性化疗耐药的骨肉瘤细胞中,SE功能相关蛋白MED1的磷酸化比值和受SE调控的基因Sox9的表达被上调,SOX9下游基因在癌细胞的转录失调中发挥着重要作用,THZ2可逆转耐药细胞中MED1磷酸化比值和SOX9含量的升高,且THZ2与顺铂联用的效应在耐药细胞中更倾向于协同。这些发现可能有助于缓解骨肉瘤化疗耐药的困境,寻找更合理的药物治疗策略。图24幅,表5个,参考文献51篇

关键词：骨肉瘤超级增强子化疗耐药 SOX9 MED1