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陆军军医大学学报 2024年第6期46卷 578-586页

作者：王哲芬尹靓陈韬吴静琳郑颖昆明医科大学第一附属医院神经内科昆明650032 云南省神经系统疾病临床医学研究中心昆明650032

目的探讨β-毒素(Hlb)在金黄色葡萄球菌通过血脑屏障(blood-brain barrier, BBB)中的作用。方法通过血琼脂平板划线筛选金葡菌MW2的Hlb高产菌株,验证其对hCMEC/D3模拟BBB细胞模型通透性的影响。采用生物信息学分析筛选hlb基因完整的... 详细信息

目的探讨β-毒素(Hlb)在金黄色葡萄球菌通过血脑屏障(blood-brain barrier, BBB)中的作用。方法通过血琼脂平板划线筛选金葡菌MW2的Hlb高产菌株,验证其对hCMEC/D3模拟BBB细胞模型通透性的影响。采用生物信息学分析筛选hlb基因完整的金葡菌菌株,利用同源重组的方法构建hlb敲除株,血琼脂平板法检测溶血活性改变。利用BBB细胞模型比较不同菌株对其通透性的影响,再将野生株与hlb敲除株经尾静脉注射构建小鼠血源性脑膜炎/脑微脓肿模型并比较感染72 h脑组织中菌载量。结果金葡菌MW2的Hlb高产菌株对BBB细胞模型破坏导致BBB细胞模型通透性增加的能力较野生株明显增强。NCTC8325-4、COL和RN4220菌株hlb基因无噬菌体插入。成功构建NCTC8325-4Δhlb株,血平板证实敲除株的β-溶血缺失。NCTC8325-4Δhlb株对BBB模型细胞破坏导致BBB细胞模型通透性增加的作用较野生株下降,在小鼠血源性脑膜炎/脑微脓肿模型脑组织中菌载量也较野生株明显降低。结论 β-毒素具有促进金葡菌破坏BBB的作用。

关键词：金黄色葡萄球菌 β-毒素血脑屏障血源性脑膜炎/脑微脓肿模型血脑屏障细胞模型

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蛋白质/聚酰胺-胺纳米粒子的制备及载药性能和细胞毒性研究

蛋白质/聚酰胺-胺纳米粒子的制备及载药性能和细胞毒性研究

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作者：杨丹湖南师范大学

学位级别：硕士

纳米药物载体作为一种新兴载体受到愈来愈多的重视,开发安全、高效的纳米载药体系,对于疾病(尤其是癌症)的治疗具有重要意义。本文结合聚酰胺-胺(PAMAM)和人血清白蛋白纳米粒子(HSANPs)的特点,制备了 PAMAM、HSA NPs和蛋白质/聚酰胺-胺... 详细信息

纳米药物载体作为一种新兴载体受到愈来愈多的重视,开发安全、高效的纳米载药体系,对于疾病(尤其是癌症)的治疗具有重要意义。本文结合聚酰胺-胺(PAMAM)和人血清白蛋白纳米粒子(HSANPs)的特点,制备了 PAMAM、HSA NPs和蛋白质/聚酰胺-胺纳米粒子(HSA-PAMAM NPs);并通过非共价作用负载阿霉素(DOX)和洋川芎内酯I(SEN I);采用多种分析方法对所制备材料的微观形貌、表面电荷及药物负载等性能进行了研究;以人脑微血管内皮细胞(HBMEC)为研究模型,详细研究了所制备材料的体外细胞毒性;建立了体外血脑屏障(blood-brain barrier,BBB)细胞模型,初步评价了 HSA-PAMAM纳米复合物跨体外BBB的性能。具体工作如下:(1)利用发散法制备了 PAMAM,通过非共价作用负载了 DOX和SEN I。利用傅立叶变换红外光谱、核磁共振、气相色谱、紫外-可见光谱、动态光散射仪(DLS)、透射电子显微镜(TEM)等对所制备PAMAM的表面功能团、微观形貌、光谱行为、表面电位和粒径进行了表征;利用紫外-可见光谱等对DOX和SEN I在PAMAM上的负载和包封进行了研究。结果表明:DOX和SEN I在PAMAM上的负载量分别为142.61 μg mg-1和97.78μg mg1;包封率分别为7.13%和4.89%;采用 MTT 法和 WST-8 法评价了 PAMAM、PAMAM-DOX和PAMAM-SENI对HBMEC细胞活力的影响。结果表明:当三种材料浓度达到100μg mL-1时,HBMEC细胞活力仍为80%以上,说明其具有好的生物相容性。(2)利用去溶剂法制备了不同粒径的HSANPs,通过非共价作用负载了 DOX和SEN I。利用紫外-可见光谱、扫描电子显微镜(SEM)、DLS等对所制备HSANPs的光谱行为、微观形貌、表面电位和粒径分布等进行了表征;利用紫外-可见光谱对DOX和SEN I在HSA NPs上的负载和包封进行了表征。结果表明:DOX和SEN I在HSANPs上的负载量分别为45.17μgmg-1和17.52μg mg-1;包封率分别为75.29%和 87.60%;HSA-DOX NPs 和 HSA-SEN I NPs 的产率分别为 31.33%和43.34%。采用MTT法和WST-8法评价了所制备材料对HBMEC细胞活力的影响。结果表明:当HSANPs和HSA-SENI NPs浓度达到100μg mL-1时,HBMEC细胞活力仍为80%以上,但HSA-DOX NPs对HBMEC细胞活性的影响呈浓度依赖性。(3)利用去溶剂法制备了 HSA-PAMAMNPs,通过非共价作用负载了 DOX和SEN I。利用SEM和DLS对所制备纳米粒子的微观形貌、表面电位和粒径分布进行了表征;利用紫外-可见光谱对DOX和SEN I在HSA-PAMAM上的负载、包封及PAMAM-DOX在HSA中包封率进行了表征。结果表明:DOX和SEN I在HSA-PAMAM上的负载量为 151.20 μg mg-1 和 17.11μ gmg-1,包封率分别为 7.56%和 88.16%;PAMAM-DOX 在 HSA 中的包封率为 54.93%,HSA-PAMAM-DOX NPs 和 HSA-PAMAM-DOX-SEN I NPs 的产率分别为 68.54%和46.50%;利用MTT法和WST-8法评价了所制备的材料对HBMEC细胞活力的影响。结果表明:当 HSA-PAMAM NPs、HSA-PAMAM-DOX NPs 和 HSA-PAMAM-DOX-SEN I NPs 达到 100μg mL-1时,HBMEC细胞活力仍为80%以上;建立了基于HBMEC细胞的体外BBB模型,利用液面试漏和HRP实验表征了体外BBB细胞模型,初步说明建模成功。利用荧光光谱法评价了 HSA-PAMAM纳米复合物在BBB中的渗透率。结果表明:标记了FITC的HSA-PAMAM 纳米复合物能穿越 BBB;HSA-PAMAM-DOX-SEN I-FITC NPs 的 24 h 渗透率为 57.66%,HSA-PAMAM-DOX-FITC NPs的24 h渗透率为32.74%,说明SEN I能明显增强HSA-PAMAM纳米复合物对BBB的渗透率。

关键词：聚酰胺-胺人血清白蛋白纳米粒子载药性能细胞毒性血脑屏障细胞模型

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