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蛋白c错义突变Met406Ile致静脉血栓栓塞症的遗传表型及蛋白结构分析

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中华医学杂志 2013年第29期93卷 2275-2278页

作者：张岚邓昊昱谢君顾怡沈薇张纪蔚上海交通大学医学院附属仁济医院血管外科 200127 上海交通大学医学院附属仁济医院检验科 200127 复旦大学生命科学院遗传工程国家重点实验室

目的探讨1例蛋白c错义突变（Met406Ile）导致静脉血栓栓塞症的遗传表型和蛋白结构变化。方法对1例遗传性蛋白c缺陷症家系进行家系调查。采用发色底物法检测家系成员蛋白c活性。抽提外周血基因组DNA，聚合聚合酶链反应（PcR）扩增PROc基... 详细信息

目的探讨1例蛋白c错义突变（Met406Ile）导致静脉血栓栓塞症的遗传表型和蛋白结构变化。方法对1例遗传性蛋白c缺陷症家系进行家系调查。采用发色底物法检测家系成员蛋白c活性。抽提外周血基因组DNA，聚合聚合酶链反应（PcR）扩增PROc基因9个外显子，利用直接测序法进行基因序列分析。针对先证者突变位点，对其家系成员进行相应位点DNA测序。利用同源模建技术重建突变体Pc三维空间构象，分析突变对其三维空间结构的影响。结果先证者及4位家系成员蛋白c活性不同程度下降，分别为29．7％，42．2％，42．4％，67．3％和70．7％。其中先证者与3位家系成员携带相同突变类型（c．1218G〉A，Met406Ile）。另1家系成员携带PROc基因多态性（rsl799810）。同源模建显示：Met406Ile突变导致氨基酸残基间VDW作用半径减小，其中Gly418：c与Ile406cG2，G1y418：c与11e406HG23，Leu419：N与Ile406：HG23间距离分别减少至2．0733a、1．62045a和1．44652ga突变后Pc蛋白能量由-8．50454kcaL／mol增加至1210．04kal／mol，范德华相互作用能变化显著。结论该Pc突变家系的9号外显子c．1218G〉A导致Met406Ile错义突变，突变后局部氨基酸互相碰撞，影响Pc蛋白空问结构的稳定性。

关键词：静脉血栓栓塞症蛋白c 突变

蛋白c基因变异与汉族人群急性呼吸窘迫综合征的易感性相关

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中华急诊医学杂志 2017年第6期26卷 632-637页

作者：张瑾童朝阳尹俊孙思宋振举复旦大学附属中山医院急诊科上海200032

目的探讨蛋白c （protein c, Pc）和内皮细胞活化蛋白c受体（endothelial protein c receptor, EPcR）基因变异与汉族人群急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome, ARDS）遗传易感和预后相关性。方法收集275例ARDS患... 详细信息

目的探讨蛋白c （protein c, Pc）和内皮细胞活化蛋白c受体（endothelial protein c receptor, EPcR）基因变异与汉族人群急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome, ARDS）遗传易感和预后相关性。方法收集275例ARDS患者和337例对照患者（入住IcU，具有ARDS发病的高危因素，而未进展至ARDS）入选本研究。共选择Pc和EPcR基因的5个tagSNPs进行研究，以SNPstream技术平台进行分型。ELISA方法测定血浆活化蛋白c （activated protein c, APc）的浓度。结果Pc基因rs1799809和rs1158867高度连锁，且与ARDS的发病相关。rs1799809和rs1158867（T/c）等位基因频率在ARDS组和对照组之间差异具有统计学意义（P=0.00 11，P=0.00 16），ARDS组等位基因rs1799809T的频率为87.9%，明显高于对照组（81.1%）（OR=1.569, 95%cI 1.192～2.066）。rs1799809基因型TT、Tc和cc的频率在两组之间差异具有统计学意义（P=0.007）。Haplotype分析发现由Pc基因3个SNPs （rs1799809、rs1158867和rs2069912）组成的单倍域与ARDS的发病明显相关，单倍型ccc的频率在两组之间差异具有统计学意义（P=0.002），ARDS患者单倍型ccc的频率（10.8%）明显低于对照组（16.9%）。另外研究发现携带rs1799809基因型TT的ARDS患者，外周血APc的浓度低于携带基因型Tc和cc的患者（Padj= 0.02）。EPcR基因的2个SNPs等位基因和基因型频率两组相比差异无统计学意义。结论Pc基因变异与中国汉族人群ARDS的遗传易感性相关，其基因结构变异影响ARDS患者血浆APc的浓度。

关键词：蛋白c 活化蛋白c 内皮细胞活化蛋白c受体基因变异 SNPs 急性呼吸窘迫综合征易感性预后

蛋白c基因-1654c/T和-1641A/G位点多态性与严重脓毒症的关系研究

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中华危重病急救医学 2013年第8期25卷 463-466页

作者：王洪霞何新飚宋诗铎天津医科大学第二医院急诊科 300211 天津市感染性疾病研究所

目的探讨蛋白c（Pc）-1654c/T、-1641A/G位点基因多态性与严重脓毒症易感性及预后的关系.方法选择80例严重脓毒症患者,并按28 d预后分为存活组（47例）和死亡组（33例）；同时选择72例健康对照者.采用等位基因特异性聚合酶链反应（AS-... 详细信息

目的探讨蛋白c（Pc）-1654c/T、-1641A/G位点基因多态性与严重脓毒症易感性及预后的关系.方法选择80例严重脓毒症患者,并按28 d预后分为存活组（47例）和死亡组（33例）；同时选择72例健康对照者.采用等位基因特异性聚合酶链反应（AS-PcR）方法分析Pc基因-1654c/T、-1641A/G位点的多态性,对含有等位基因多态性的片段进行DNA测序分析.结果 Pc基因-1654c/T位点3种基因型,严重脓毒症组80例中,16例纯合子cc型,44例杂合子cT型,20例纯合子TT型；健康对照组72例中,17例cc型,34例cT型,21例TT型；Pc基因-1654c/T位点基因型及等位基因频率分布在严重脓毒症组和健康对照组之间、存活组和死亡组之间差异无统计学意义（均P＞0.05）.Pc基因-1641A/G位点3种基因型,严重脓毒症组80例中,60例纯合子AA型,12例杂合子AG型,8例纯合子GG型；健康对照组72例中,57例AA型,10例AG型,5例GG型；Pc基因-1641A/G位点基因型及等位基因频率分布在严重脓毒症组和健康对照组之间、存活组和死亡组之间差异无统计学意义（均P＞0.05）.共发现-1654T/-1641A、-1654c/-1641A、-1654c/-1641G 3种单倍体型,未见-1654T/-1641G型.-1654c/-1641A单倍体型频率在存活组、死亡组之间差异有统计学意义[21.28％（10/47）比42.42％（14/33）,P=0.038].结论 Pc基因-1654c/-1641A单倍体型与严重脓毒症不良预后相关.

关键词：严重脓毒症蛋白c 基因多态性

蛋白c基因复合杂合突变导致的肺栓塞及家系研究

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南方医科大学学报 2012年第1期32卷 109-112页

作者：叶絮刘晓力冯莹丁秋兰周旭红王学锋南方医科大学南方医院血液科广东广州510515 广州医学院第二附属医院血液科广东广州510260 上海交通大学医学院附属瑞金医院检验科上海200025

目的了解1例肺栓塞患者及其家系成员发生蛋白c缺陷症的分子发病学机制。方法收集先证者及其家系成员的枸橼酸钠抗凝血,采用发色底物法检测Pc活性(Pc∶A)、蛋白S活性(FPS∶A)和抗凝血酶活性(AT∶A),采用ELISA方法检测Pc抗原(Pc∶Ag)水平... 详细信息

目的了解1例肺栓塞患者及其家系成员发生蛋白c缺陷症的分子发病学机制。方法收集先证者及其家系成员的枸橼酸钠抗凝血,采用发色底物法检测Pc活性(Pc∶A)、蛋白S活性(FPS∶A)和抗凝血酶活性(AT∶A),采用ELISA方法检测Pc抗原(Pc∶Ag)水平。采用PcR方法对先证者Pc基因所有9个外显子及其侧翼序列进行扩增、测序,发现突变后,对先证者家系成员的Pc基因有关外显子片段进行PcR扩增和测序。结果先证者及其父亲、母亲和妹妹均为Ⅱ型Pc缺陷症患者。Pc基因测序结果显示先证者的Pc基因分别出现了位于3号外显子第5540位碱基的G→A的杂合突变和位于第7号外显子第10230位碱基c→T的杂合突变,导致Pc E29K和R147W双杂合突变。先证者父亲携带Pc E29K杂合突变,而先证者母亲和妹妹均为PcR147W杂合突变的携带者。结论先证者为Pc E29K和R147W基因复合杂合突变携带者,且这两种突变分别遗传自其父母。其中,Pc E29K错义点突变为目前国际上尚未见报道的新突变,而Pc R147W是一种已报道的常见于遗传性易栓症患者的可导致Ⅱ型Pc缺乏的错义点突变。

关键词：蛋白c 蛋白c缺陷症突变肺栓塞

蛋白c基因多态性及血浆蛋白c水平与慢性高原病易感性的关系研究

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中国全科医学 2017年第21期20卷 2618-2622页

作者：罗伟崔森冀林华王红心李玉丽马晓静马婕青海大学附属医院血液科青海省西宁市810001

目的探究蛋白c(Pc)基因多态性及血浆Pc水平与慢性高原病(cMS)易感性的关系。方法选择2014年1月—2015年10月移居青海省玉树藏族自治州玉树县青年男性汉族cMS患者30例为cMS组,同期移居而未发生cMS的青年男性汉族健康志愿者30例为对照组... 详细信息

目的探究蛋白c(Pc)基因多态性及血浆Pc水平与慢性高原病(cMS)易感性的关系。方法选择2014年1月—2015年10月移居青海省玉树藏族自治州玉树县青年男性汉族cMS患者30例为cMS组,同期移居而未发生cMS的青年男性汉族健康志愿者30例为对照组。采用PcR直接测序法检测Pc基因-1654c/T、-1641A/G、-1476A/T位点多态性,采用ELISA法检测血浆Pc水平。比较两组Pc基因不同位点多态性及血浆Pc水平。结果cMS组与对照组Pc基因-1654c/T位点基因型频率比较,差异有统计学意义(Pc基因-1654c/T位点等位基因频率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。cMS组与对照组Pc基因-1641A/G位点基因型频率比较,差异有统计学意义(Pc基因-1641A/G位点等位基因频率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。cMS组与对照组Pc基因-1476A/T位点基因型频率比较,差异有统计学意义(Pc基因-1476A/T位点等位基因频率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。cMS组血浆Pc水平低于对照组(Pc基因-1654c/T、-1641A/G及-1476A/T位点多态性与cMS的易感性之间存在一定关系,可根据基因多态性对cMS易感人群进行筛选,进而有效预防cMS的发生。

关键词：高原病蛋白c 等位基因多态性,单核苷酸

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蛋白c抗凝系统——一种新的抗凝系统

生理科学进展 1991年第1期22卷 65-68页

作者：吴满平上海医科大学药学院生物化学教研室上海200032

自发现蛋白c(Pc)以来,以Pc为中心的Pc抗凝体系已基本阐明。在凝血调索(thrombomodulin,TM)和ca^(2+)存在时,凝血酶(Thr)激活Pc。激活的Pc(APc)在辅助因子蛋白S(PS)参与下,灭活凝血因子Va(FVa)和FⅧa而呈现抗凝活性。APc通过促进组织纤... 详细信息

自发现蛋白c(Pc)以来,以Pc为中心的Pc抗凝体系已基本阐明。在凝血调索(thrombomodulin,TM)和ca^(2+)存在时,凝血酶(Thr)激活Pc。激活的Pc(APc)在辅助因子蛋白S(PS)参与下,灭活凝血因子Va(FVa)和FⅧa而呈现抗凝活性。APc通过促进组织纤溶酶原激活剂(tPA)释放以及灭活纤溶酶原激活剂的抑制因子(PAI)而增强纤溶活性。

关键词：蛋白c 抗凝系统

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蛋白c和蛋白S缺乏致多发性栓塞一例

中华神经科杂志 2013年第5期46卷 358-359页

作者：金平赵启媛张楚安徽医科大学附属六安医院神经内科安徽省六安市237005

临床资料患者男性，42岁，因“头痛进行性加重2d”于2007年7月25日入我院神经外科。患者7月23日突发头痛，进行性加重，以整个头部的持续性胀痛为主，伴有恶心呕吐，呕吐物为胃内容物，无四肢麻木、无力等其他不适，否认外伤及感染等相... 详细信息

临床资料患者男性，42岁，因“头痛进行性加重2d”于2007年7月25日入我院神经外科。患者7月23日突发头痛，进行性加重，以整个头部的持续性胀痛为主，伴有恶心呕吐，呕吐物为胃内容物，无四肢麻木、无力等其他不适，否认外伤及感染等相关病史。既往有高血压史3～4年，规律服药，余无特殊。入院体检无明显神经系统阳性定位体征，

关键词：多发性栓塞蛋白S缺乏蛋白c 进行性加重持续性胀痛临床资料神经外科恶心呕吐

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蛋白c抗原测定的临床意义

中华血液学杂志 1989年第9期10卷 483-484页

作者：朱跃军李继勋贵阳医学院

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一例遗传性蛋白c缺陷症家系的实验诊断

上海交通大学学报（医学版） 2013年第7期33卷 986-989页

作者：朱芮张岚顾怡沈薇张纪蔚应春妹上海交通大学医学院附属仁济医院检验科上海200127 上海交通大学医学院附属仁济医院血管外科上海200127

目的对一个蛋白c(Pc)缺陷家系进行临床表型及基因突变检测,初步探讨突变位点的作用机制。方法采用发色底物法和ELISA双抗体夹心法分别检测先证者和家系成员的血浆Pc活性和Pc抗原含量。用PcR法对先证者PROc基因9个外显子及其侧翼序列进... 详细信息

目的对一个蛋白c(Pc)缺陷家系进行临床表型及基因突变检测,初步探讨突变位点的作用机制。方法采用发色底物法和ELISA双抗体夹心法分别检测先证者和家系成员的血浆Pc活性和Pc抗原含量。用PcR法对先证者PROc基因9个外显子及其侧翼序列进行扩增,PcR产物纯化后测序,检测基因突变;对于家系成员,仅检测先证者发现基因突变部位的外显子及其侧翼序列。通过对突变前后蛋白质的构象分析,初步推测突变位点的分子机制。结果先证者的Pc活性和Pc抗原含量分别为38%和33.6%。基因测序显示先证者的PROc基因外显子7区同时存在1个杂合错义突变[c.541T>G(***181Val)]和1个无义突变[c.595c>T(***199*)]。前者引起181位苯丙氨酸(Phe)变为缬氨酸(Val),后者使199位精氨酸(Arg)突变为终止密码子。其父亲和儿子的Pc活性分别为49%和42.2%,Pc抗原含量分别为90%和97.4%,存在一个相同的杂合无义突变c.595c>T。其母亲的Pc活性为84.4%,Pc抗原含量为100%,外显子7区在位点c.541T>G存在杂合错义突变。所有成员蛋白S活性和AT活性均在正常范围。结论通过表型检测、家系调查和基因诊断,明确先证者为遗传性Pc缺陷症,先证者的2个突变分别来自父亲和母亲,是导致先证者患Pc缺陷症的原因,突变位点c.595c>T可能是导致患者Pc活性下降的主要原因。

关键词：静脉血栓蛋白c 缺陷基因