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葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽在胃肠转流术治疗2型糖尿病中的作用

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中南大学学报（医学版） 2011年第10期36卷 1017-1020页

作者：李鹏洲朱晒红张大伟刘岩王国慧朱利勇叶飞中南大学湘雅三医院普外科长沙410013

葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽(glucose-dependent insulinotropic peptide,GIP)是十二指肠及空肠上段合成、分泌的一种肠促胰岛素。长期高脂饮食可以刺激GIP的大量分泌,引起脂质在胰岛细胞和外周组织中沉积,导致胰岛素抵抗和分泌功能受损... 详细信息

葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽(glucose-dependent insulinotropic peptide,GIP)是十二指肠及空肠上段合成、分泌的一种肠促胰岛素。长期高脂饮食可以刺激GIP的大量分泌,引起脂质在胰岛细胞和外周组织中沉积,导致胰岛素抵抗和分泌功能受损;抑制GIP可以明显改善2型糖尿病。胃肠转流手术通过对近端小肠的旷置,从而减少GIP的分泌可能是其能够治疗2型糖尿病的重要原因。

关键词：葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽胃肠转流术 2型糖尿病

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葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽与糖尿病及肥胖

中华内分泌代谢杂志 2015年第8期31卷 735-738页

作者：王苑菲陈立勇赵家军山东大学附属省立医院内分泌科济南250021 山东大学附属省立医院营养科济南250021 海南省人民医院

黎明现象是指在糖尿病患者中发生的夜间血糖控制良好、清晨血糖明显升高或胰岛素需要量显著增加的现象，多见于1型糖尿病患儿。近年来将清晨至早餐前血糖明显升高归属于黎明现象的范畴，而早餐后血糖的异常升高被定义为延伸的黎明现象... 详细信息

黎明现象是指在糖尿病患者中发生的夜间血糖控制良好、清晨血糖明显升高或胰岛素需要量显著增加的现象，多见于1型糖尿病患儿。近年来将清晨至早餐前血糖明显升高归属于黎明现象的范畴，而早餐后血糖的异常升高被定义为延伸的黎明现象。黎明现象是在胰岛β细胞功能减退的基础上，清晨时内源性产糖量增高和持续性胰岛素抵抗共同作用的结果。应用动态血糖监测技术能有效提高黎明现象的检出水平，其中夜间血糖最低值和早餐前血糖值之间的绝对差值〉1.11 mmol/L认为存在黎明现象，而长效胰岛素类似物或胰岛素泵治疗是较有效的干预措施。

关键词：葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽糖尿病 2型肥胖

妊娠期糖尿病患者血清葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽、成纤维细胞生长因子-23水平与产后糖代谢异常的关系

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实用临床医药杂志 2023年第18期27卷 113-117,122页

作者：黄倩倩孙继青刘军李景然合肥京东方医院妇产科安徽合肥230013 安徽省妇幼保健院检验科安徽合肥230001

目的探讨妊娠期糖尿病(GDM)患者血清葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽(GIP)、成纤维细胞生长因子-23(FGF23)水平与产后糖代谢异常的关系。方法选取82例确诊GDM患者为研究对象,并采集静脉血检测血清GIP、FGF23水平。产后12周采用75 g葡萄糖... 详细信息

目的探讨妊娠期糖尿病(GDM)患者血清葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽(GIP)、成纤维细胞生长因子-23(FGF23)水平与产后糖代谢异常的关系。方法选取82例确诊GDM患者为研究对象,并采集静脉血检测血清GIP、FGF23水平。产后12周采用75 g葡萄糖耐量试验(OGTT)评估患者糖代谢状态,并根据结果将GDM患者分为糖代谢正常组66例和糖代谢异常组16例。采用多因素Logistic回归模型分析影响GDM患者产后糖代谢异常的因素;采用受试者工作特征(ROC)曲线分析血清GIP、FGF23预测GDM患者产后糖代谢异常的价值。结果糖代谢异常组血清GIP水平低于糖代谢正常组,FGF23水平高于糖代谢正常组,差异有统计学意义(P糖代谢异常的危险因素(P素(P糖代谢异常的曲线下面积(AUC)分别为0.717、0.625、0.699, GIP、FGF23、孕前BMI联合预测GDM患者产后糖代谢异常的AUC为0.890,高于GIP、FGF23、孕前BMI单独预测价值(P糖代谢紊乱患者血清GIP水平降低,FGF23水平增高,且与产后糖代谢异常有关。血清GIP和FGF23可预测GDM患者产后糖代谢异常风险。

关键词：妊娠期糖尿病葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽成纤维细胞生长因子-23 产后糖代谢异常

葡萄糖依赖性促胰岛素多肽:从基础研究到临床研究

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中华糖尿病杂志 2023年第5期15卷 474-478页

作者：邹大进上海市第十人民医院、同济大学附属第十人民医院内分泌科、同济大学医学院肥胖研究所上海200072

肠促胰素是连接肠道与大脑和胰腺的重要激素,对机体能量代谢发挥调节作用。葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)是肠促胰素重要的组成部分,与肠促胰素另一成员胰高糖素样肽-1(GLP-1)协同互补实现对能量代谢的调控。近年来,对GIP及其受体的作... 详细信息

肠促胰素是连接肠道与大脑和胰腺的重要激素,对机体能量代谢发挥调节作用。葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)是肠促胰素重要的组成部分,与肠促胰素另一成员胰高糖素样肽-1(GLP-1)协同互补实现对能量代谢的调控。近年来,对GIP及其受体的作用机制研究取得了重要的突破,使得GIP成为改善葡萄糖及能量代谢的重要靶点。最新开发的GIP和GLP-1受体激动剂显示了对2型糖尿病患者血糖和体重的显著改善,成为潜在的有吸引力的药物选择。该文就GIP在基础和临床方面的重要研究进展进行综述,以期帮助临床深入理解肠促胰素对人体能量代谢的调控机制,以及更好地认识基于这一靶点开发的药物。

关键词：糖尿病,2型葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽受体肠促胰素 GIP和GLP-1双受体激动剂

生长分化因子15引发摄食抑制和内脏不适的研究进展

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中国药理学通报 2024年第7期40卷 1206-1210页

作者：郭瑞郭思齐张启春南京中医药大学医学院生理学系江苏南京210023 南京中医药大学药学院药理学系江苏南京210023

生长分化因子15(growth differentiation factor 15,GDF15)是转化生长因子β超家族的成员。先前的研究表明,GDF15与表达在大脑最后区和孤束核的受体结合,激活下游多个与摄食相关的脑区,抑制摄食,降低体质量,展现出治疗肥胖的潜力。但GD... 详细信息

生长分化因子15(growth differentiation factor 15,GDF15)是转化生长因子β超家族的成员。先前的研究表明,GDF15与表达在大脑最后区和孤束核的受体结合,激活下游多个与摄食相关的脑区,抑制摄食,降低体质量,展现出治疗肥胖的潜力。但GDF15也引起恶心、呕吐等内脏不适症状,可能限制其进一步应用。该文将探讨GDF15抑制摄食,引发内脏不适的神经通路以及阻断其内脏不适效应的可能途径。

关键词：生长分化因子15 内脏不适摄食条件性味觉厌恶葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽

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胃旁路手术治疗2型糖尿病模型大鼠的机制

中国老年学杂志 2012年第24期32卷 5500-5502页

作者：郭剑辉张俊晶孟兴凯牛剑祥内蒙古医科大学附属医院普通外科内蒙古呼和浩特010055

目的探讨胃旁路术(GBP)对2型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病,NIDDM)大鼠模型治疗作用的可能机制。方法将60只已成功建模的SD成年雄性2型糖尿病大鼠随机分为胃旁路术组(A组)和假手术组(Sham-A组),每组30只。观察、记录所有SD大鼠手术前后... 详细信息

目的探讨胃旁路术(GBP)对2型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病,NIDDM)大鼠模型治疗作用的可能机制。方法将60只已成功建模的SD成年雄性2型糖尿病大鼠随机分为胃旁路术组(A组)和假手术组(Sham-A组),每组30只。观察、记录所有SD大鼠手术前后体重、空腹血糖(FPG)水平、胰岛素(FINS)水平,计算胰岛素敏感指数(IAI)=1/FPG×FINS);ELISA法检测手术前后血浆胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、葡萄糖依赖性促胰岛素激素(GIP)的水平,RT-PCR检测胰腺组织胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1R)mRNA、葡萄糖依赖性促胰岛素激素受体(GIPR)mR-NA表达变化。结果 GBP术后8 w A组糖尿病大鼠的空腹血糖由术前的(20.05±3.50)mmol/L下降至(5.85±0.72)mmol/L(P糖尿病大鼠的空腹胰岛素水平由术前的(7.55±3.15)μU/ml升高至(14.85±2.52)μU/ml(P糖尿病大鼠的空腹胰岛素敏感指数由术前的(0.32±0.12)下降至(0.12±0.06)(P葡萄糖灌胃30 min后更加明显;空腹血清GIP由术前的(7.65±0.75)pmol/L下降至(4.28±0.08)pmol/L(P葡萄糖灌胃30 min后更加明显。胰腺GLP-1R mRNA表达由术前的(1.01±0.02)倍上升至(5.38±0.65)倍(P糖尿病模型具有明显的治疗作用;其可能机制是过早进入空肠下段的食物,促进GLP-1分泌、减少GIP分泌,同时促进GLP-1R高表达,进而促进胰岛素分泌和(或)增加胰岛素敏感性。

关键词： 2型糖尿病胃旁路术胰高血糖素样肽-1 葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽胰高血糖素样肽.1受体

地黄多糖对肥胖糖尿病大鼠模型的治疗作用及对血清中GLP-1、GIP水平的影响

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中国老年学杂志 2013年第18期33卷 4506-4507页

作者：蔡春沉王洪玺王肃天津市第五中心医院内分泌科天津300450

目的探究地黄多糖对肥胖糖尿病大鼠的治疗作用,及其对大鼠血清中胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽(GIP)水平的影响。方法采用腹腔注射链脲佐菌素(STZ)联合高脂高糖喂养诱导肥胖糖尿病大鼠模型之后,给予不同剂量的... 详细信息

目的探究地黄多糖对肥胖糖尿病大鼠的治疗作用,及其对大鼠血清中胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽(GIP)水平的影响。方法采用腹腔注射链脲佐菌素(STZ)联合高脂高糖喂养诱导肥胖糖尿病大鼠模型之后,给予不同剂量的地黄多糖,通过检查空腹血糖(FBG)、胰岛素水平、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)等指标,观察其对大鼠模型的治疗作用,同时采用酶联免疫法测定地黄多糖对各组动物血清中的GLP-1、GIP水平的影响。结果地黄多糖可以有效改善肥胖糖尿病大鼠的相关生化指标,同时血清中GLP-1、GIP的水平也有所升高。结论地黄多糖可以通过促进GLP-1、GIP的分泌对肥胖糖尿病大鼠起到治疗作用。

关键词：地黄多糖肥胖糖尿病大鼠胰高血糖素样肽-1 葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽

复方鱼腥草合剂对db/db小鼠糖尿病肾损伤的保护作用

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中华中医药学刊 2017年第4期35卷 787-790,I0001页

作者：房芸王海颖上海中医药大学中药学院上海201203

目的:比较复方鱼腥草合剂水提物、醇提物、挥发油以及完整成分对db/db小鼠肾损伤的作用,并探索其可能机制。方法:选取8只db/m小鼠为正常组;48只db/db小鼠分为模型组、盐酸二甲双胍组、复方鱼腥草合剂水提物组、醇提物组、挥发油组以及... 详细信息

目的:比较复方鱼腥草合剂水提物、醇提物、挥发油以及完整成分对db/db小鼠肾损伤的作用,并探索其可能机制。方法:选取8只db/m小鼠为正常组;48只db/db小鼠分为模型组、盐酸二甲双胍组、复方鱼腥草合剂水提物组、醇提物组、挥发油组以及完整成分组,每组8只,给药8周,记录小鼠体质量以及血糖,8周后检测小鼠血糖、肾功能指标及肾脏指数,ELISA试剂盒法检测血清胰岛素水平、TGF-β1、FN、GLP-1、GIP水平,HE染色观察小鼠肾脏病理变化。结果:与模型组相比,醇提物、挥发油、完整成分组小鼠血清胰岛素水平、胰岛素敏感指数升高,BUN、Scr水平有所改善,差异无统计学意义。血清TGF-β1,FN,GIP水平降低(P糖尿病所致肾损伤有一定改善作用,其保护机制可能与下调TGF-β1、FN水平,减少ECM沉积,调节GLP-1、GIP分泌有关。

关键词：复方鱼腥草合剂肾损伤转化生长因子胰高血糖素样肽-1 葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽

GIP衍生物的克隆、表达、纯化及生物学活性研究

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GIP衍生物的克隆、表达、纯化及生物学活性研究

作者：宋文程华东师范大学

学位级别：硕士

葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽(glucose-dependent insulinotropic peptide, GIP)又称肠抑胃肽,是一种肠促胰岛素,它能葡萄糖依赖性地促进胰岛素分泌。天然GIP在体内半衰期只有5-7分钟,并无太大的应用潜力。GIP体内半衰期短的主要原因是：... 详细信息

葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽(glucose-dependent insulinotropic peptide, GIP)又称肠抑胃肽,是一种肠促胰岛素,它能葡萄糖依赖性地促进胰岛素分泌。天然GIP在体内半衰期只有5-7分钟,并无太大的应用潜力。GIP体内半衰期短的主要原因是：GIP会被二肽酶4(DPPⅣ)切割,成为GIP(3-42),并很快失活。此外由于肾小球的滤过作用,GIP被很快清除,这也是其半衰期短的原因。为了获得长效GIP,本研究对其进行了结构改造,并利用基因工程的方法制备获得了GIP及其衍生物,并在动物体内对GIP衍生物的生物学活性进行检测。鉴于GIP体内活性持续时间较短的主要原因是DPPⅣ的降解,本研究将DPPⅣ的识别位点即第二位的丙氨酸(Ala2)突变成丝氨酸(Ser2),将其命名为mGIP2,这个GIP衍生物能抵抗DPPⅣ的降解,但仍保持GIP的降血糖活性;此外在碳末端增加一个半胱氨酸(Cys),并将其命名为nGIP243。据此设计,本文利用PCR的方法获得天然GIP及衍生物的基因,并将其克隆到大肠杆菌表达载体pET32a (+)中。将筛选得到的正确克隆分别命名为pET32a- nGIP(天然GIP) pET32a- mGIP2、pET32a- mGIP243,抽提质粒并转化到宿主菌*** BL21 (DE3)中,得到相应的基因工程菌株。通过优化,得到了工程菌的培养条件及GIP衍生物的纯化方法：将过夜培养的菌体按4%接种量接种,当菌体长到OD600为0.6-0.8时加入异丙基-p-D-硫代半乳糖苷(IPTG)到终浓度为1mmol/L,在37℃,210r/min的条件下继续培养4h,收集菌体;破菌上清经过亲和层析进行纯化,用IDA80可以洗脱大部分杂蛋白,含有硫氧还蛋白的融合蛋白主要在IDA100、IDA200中洗脱,收集并脱盐用于下一步的酶切;纯化的融合蛋白用EK酶在25℃下作用16h,收集IDA20的洗脱产物,即可得到电泳纯的目的蛋白(nGIP、mGIP2和mGIP243)。动物实验显示,与nGIP相比,mGIP2、mGIP243均表现出较长的体内降血糖活性。特别是mGIP243的降血糖活性持续时间显著延长(p糖活性,而mGIP2和mGIP243的降血糖活性分别可持续到30min和90min,mGIP243降血糖效果是mGIP2的3倍。这说明mGIP243不仅可以抵抗DPPⅣ的降解,还可能利用碳末端增加的半胱氨酸与体内白蛋白结合,从而降低了肾小球滤过作用,以此延长其在体内的停留时间。免疫印迹实验显示mGIP243可以在体外没有任何催化剂和辅助的情况下与白蛋白结合,因此可以推测mGIP243在体内可部分以复合物的形式存在,从而延长体内半衰期。通过改造使GIP衍生物nGIP243可能成为治疗糖尿病的候选药物。然而GIP在肥胖型2型糖尿病人中含量与正常人相似,但不能促胰岛素分泌,而且GIP会使得2型糖尿人后期脂肪积累增加。最新的研究发现,对GIP第三位上的氨基酸突变为脯氨酸(Pro3)时,该衍生物将具有GIP受体拮抗剂的作用,它可以与GIP受体(GIPR)结合,但阻断GIPR信号通路传导。有趣的是,这种拮抗剂可以在高脂饮食诱导的或者肥胖型糖尿病动物中改善代谢异常。本文对nGIP进行突变,将Glu3突变为Pro3,获得GIPR的拮抗剂,命名为pro3GIP。在pro3GIP的碳末端加一个氨基酸Cys,命名为pro3GIPC。利用PCR的方法合成基因,并将其克隆到大肠杆菌载体中,获得的基因工程菌株分别为*** BL21(DE3)/pET32a- pro3GIP、*** BL21 (DE3)/pET32a- pro3GIPC。按照前述的方法纯化得到相应的多肽pro3GIP和pro3GIPC。动物实验显示pro3GIPC是GIP的竞争性抑制剂,随着pro3GIPC浓度的增加,其与GIPR结合的能力提高且有着明显的量效关系。当pro3GIPC与mGIP2摩尔比为4：1时可以有效抑制mGIP2的降血糖活性。结果表明pro3GIPC与pro3GIP性质类似,是一种新的GIPR拮抗剂。糖尿病模型鼠db/db小鼠体内实验显示,在给药11天后小鼠的餐后血糖有了明显的改善,这种效果优于pro3GIP,说明pro3GIPC的体内停留时间更长。停药后,pro3GIPC的血糖控制作用也就消失了,这说明pro3GIPC是以可逆的途径来阻断GIPR信号通路。在给药结束后检测模型鼠的各项生理指标显示,小鼠的糖耐受情况,糖化血红蛋白等都有所改善。用IPGTT实验检测模型鼠的胰岛素敏感性显示,治疗组与对照组相比有明显的改善,胰岛素敏感

关键词：葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽餐后血糖胰岛素糖耐量实验