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基于深度学习的多模型探索抗肿瘤药物协同作用

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基于深度学习的多模型探索抗肿瘤药物协同作用

作者：黎慧君广西大学

学位级别：硕士

由于新药研发困难,近些年来老药新用成为药物研发的又一重点,而药物协同作为老药新用的一种方式也备受关注。传统的药物协同研究方法是基于经验或实验室结果逐一进行尝试,直到发现可用的药物组合。这种方法不仅耗费大量的资源投入并且... 详细信息

由于新药研发困难,近些年来老药新用成为药物研发的又一重点,而药物协同作为老药新用的一种方式也备受关注。传统的药物协同研究方法是基于经验或实验室结果逐一进行尝试,直到发现可用的药物组合。这种方法不仅耗费大量的资源投入并且需要一定的专业知识作为支撑,对普通的研究人员来说发现一个有效的全新的组合十分困难。随着计算机技术的发展,越来越多研究人员通过计算机技术辅助发现药物组合,但传统的计算机方法随着数据量的增大以及数据维度的增加对数据的处理能力下降,计算时间更长的同时计算精度下降,对于大数据时代已经不再适用。深度学习方法基于神经网络对数据进行处理,对于大数据的处理效果十分优异,于是研究人员将深度学习引入药物协同组合发现。然而当前很多深度学习模型在实际应用中仍然存在问题,例如数据量不足,模型过拟合,泛化能力低以及无法完全提取高阶关系等。针对这些问题,本文将深度学习药物协同预测模型分为两类进行讨论与分析:基于特征的药物协同预测模型和基于相互作用的药物协同预测模型。对于基于特征的药物协同预测模型,本文提出了一个基于卷积的孪生神经网络模型SCADS。SCADS使用共享权重的由卷积模块组成的孪生神经网络提取特征,在卷积模块中加入注意力机制与Batch Norm和dropout方法,最后使用全连接层进行特征的预测。本文对多个特征(ECFP,mol2vec,graph2vec)进行了评估,通过分析特征对模型的影响选出最优的特征输入。使用SCADS对全新药物组合进行预测,对预测分数最高的组合(Mitoxantrone和Fludarabine)进行了实验,实验结果表明SCADS预测的结果确实有效。综合实验结果表明,本文提出的SCADS作为药物预测模型在泛化能力以及过拟合问题处理上都有了一定的提升,该模型具有很大的应用前景。对于基于相互作用的药物协同预测模型,本文提出了一个基于图自编码机和卷积神经网络的模型GAECDS。GAECDS基于图神经网络提取药物间的高阶关系,使用卷积神经网络预测药物协同。通过对模型稳定性的测试,说明模型在泛化能力上有了很好的提升,对于数据量缺少的问题通过增加数据维度得到解决。使用GAECDS对实验室关注的药物组合进行预测,在得分最高的十对药物中有四对得到了验证,说明模型确实可用。综合来说,本文将深度学习药物协同预测模型分为两类并基于这两类提出相关的模型,即基于特征的药物协同预测模型SCADS和基于相互作用的药物协同预测模型GAECDS。通过实验证实本文提出的模型切实可用,同时对当前的模型存在的一些问题如数据缺乏问题以及过拟合问题等提出有效的解决策略。

关键词：深度学习药物协同图神经网络孪生神经网络注意力机制

基于有监督的多视角图神经网络的药物协同预测算法研究

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基于有监督的多视角图神经网络的药物协同预测算法研究

作者：詹健明广东工业大学

学位级别：硕士

联合用药对复杂疾病的治疗具有非常重要的应用价值。通过药物组合治疗,可以提高临床治疗效果,减少药物的副作用,甚至可以帮助病人克服耐药性。近年来,联合疗法被研究人员应用到癌症治疗中,已经成为现代癌症治疗中不可或缺的一种治疗手... 详细信息

联合用药对复杂疾病的治疗具有非常重要的应用价值。通过药物组合治疗,可以提高临床治疗效果,减少药物的副作用,甚至可以帮助病人克服耐药性。近年来,联合疗法被研究人员应用到癌症治疗中,已经成为现代癌症治疗中不可或缺的一种治疗手段。在生物学中,研究人员凭借着先验的生物知识与临床经验,通过生物实验筛选方法来确定有效的药物组合。虽然传统的实验筛选方法已经有效地发现一批药物组合,但是随着大量新药被研发出来,药物组合的搜索空间变得越来越大,通过实验筛选出所有可能的药物组合在实践中变得不可行,因此迫切需要开发更多有效的计算方法来预测新的药物组合。最近,各种机器学习方法被提出来计算预测协同药物组合。为了预测特定细胞系中的药物协同作用,现有的机器学习算法通常将三种特征（即两种药物的特征和给定细胞系的特征）进行串联并输入至各种机器学习模型中进行预测。然而,现有的算法普遍存在以下挑战:首先,癌症治疗总是在起源组织上发现的,同一组织中不同细胞系之间是相似的,而现有方法没有考虑利用不同细胞系之间的信息传递来提高模型的预测效率。其次,已知的药物组合可以构建为一个图,其中节点是药物,边表示不同药物之间的协同效应。而目前各种基于机器学习的方法没有考虑将药物-药物协同图结构数据用于药物协同预测,缺乏有效的药物互相作用建模方法。为了解决以上挑战,本文提出了两种基于有监督的多视角图神经网络框架的药物协同预测算法。这两种算法可以为药物协同预测学习到一个更可靠的药物隐藏表示。本文主要介绍了两个模型框架,分别为:（i）基于变分图自编码器的多视角图神经网络框架,称为GNNSynergy-V。针对特定的肿瘤细胞系,该框架将当前预测的细胞系作为主视角,而同一组织中的其他细胞系作为子视角。在每个视角中,首先构建一个药物-药物协同图来描述不同类型的药物协同效应,并采用变分图自编码器来学习特定细胞系的药物隐藏表示;然后,通过多视角框架进一步整合主视角和其他子视角的药物信息,提升药物表示向量的可靠性;最后通过引入已知的药物组合得分作为监督信号对模型进行监督训练,实现可靠的药物协同效果预测。（ii）结合注意力机制的多视角图神经网络框架,称为GNNSynergy。该框架将注意力机制引入至GNNSynergy-V中,实现了一个结合注意力机制的改进算法。不同于GNNSynergy-V,GNNSynergy考虑了不同子视角与主视角之间信息的权重不同,因此,在聚合多个子视角的药物信息时,引入了注意力机制来为不同子视角分配权重,从而使得主视角最终的药物隐藏表示更具有鲁棒性。另外,为了减少模型的复杂度,GNNSynergy使用了图卷积神经网络作为编码器进行药物特征的提取。为了验证本文算法的有效性,我们在Drug Comb数据集上将本文所提出的算法与基线方法进行了对比实验,实验结果表明,GNNSynergy-V和GNNSynergy在协同药物组合预测中,在均方误差、平方根误差、绝对误差以及皮尔逊相关系数和斯皮尔德曼相关系数上显著优于所有的基线方法。通过消融实验和参数敏感度分析,证明了本文算法的框架结构的合理性。通过预测案例分析,验证了本文算法在实际临床中的实用性。总的来说,本文提出了两个针对药物组合协同预测的有监督的多视角图神经网络框架,分别称作GNNSynergy-V和GNNSynergy,它们通过整合同一组织内其他类似的细胞系的数据提高药物协同得分预测的准确度。同时,本文所提出的GNNSynergy-V和GNNSynergy是首个将多视角预测和图神经网络引入到药物协同组合预测的工作。实验结果证明,GNNSynergy-V和GNNSynergy具有一定的先进性。

关键词：药物组合药物协同图神经网络多视角癌症细胞系

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基于硒强化因子赋型于食品载体的研究进展

现代食品 2024年第5期30卷 17-21,29页

作者：白雨石杨晶琦李皎月钟利敏周彦如江沙姜鹏飞大连工业大学食品学院国家海洋食品工程技术研究中心辽宁大连116034 大连市甘井子区市场监管事务服务中心辽宁大连116034 赣州市全标生物科技有限公司江西赣州341100 江西广来健康产业有限公司江西樟树331200 广东伙伴智能装备有限公司广东中山528451

硒元素在人体内含量较少,但作为人体内必需的微量元素之一,却起到了非常重要的作用。食物是人类获取硒元素的重要途径之一,其中因有机硒的安全剂量范围更广、生物利用率更高,适合作为食品的载体对人体进行硒元素补充。纳米硒可以通过与... 详细信息

硒元素在人体内含量较少,但作为人体内必需的微量元素之一,却起到了非常重要的作用。食物是人类获取硒元素的重要途径之一,其中因有机硒的安全剂量范围更广、生物利用率更高,适合作为食品的载体对人体进行硒元素补充。纳米硒可以通过与其他物质进行结合,形成具有抗炎症、预防肾病和抗癌等功效的纳米粒子。本文主要是针对硒强化因子在食品载体方面的应用进行研究归纳,以期为食品为载体进行硒元素强化提供理论基础和指导。

关键词：硒纳米硒食品载体补充效果药物协同

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基于药物互作网络的协同与拮抗预测研究

电子与信息学报 2020年第6期42卷 1420-1427页

作者：刘文斌陈杰方刚石晓龙许鹏温州大学计算机与人工智能学院温州325035 广州大学计算科技研究院广州510006 黔南民族师范学院计算机与信息学院都匀558000

药物的协同与拮抗关系预测,有助于药物的使用安全及组合用药的发展。该文从药物互作网络(DDINet)出发,基于网络拓扑结构构造分类特征,提出一种预测药物协同和拮抗关系的方法。从特征选择结果可知,根据药物与其公共邻居节点关系构造的特... 详细信息

药物的协同与拮抗关系预测,有助于药物的使用安全及组合用药的发展。该文从药物互作网络(DDINet)出发,基于网络拓扑结构构造分类特征,提出一种预测药物协同和拮抗关系的方法。从特征选择结果可知,根据药物与其公共邻居节点关系构造的特征表现出了明显的正负样本分布差距,能有效地反映出药物的协同或拮抗关系。在使用不同特征分类器的分类结果中,最优AUC和分类精度值分别达到了0.9687和0.9187。而在协同与拮抗关系预测结果中,其预测精度值达到了0.45和0.75以上。这说明基于网络拓扑结构的方法能有效对药物协同和拮抗关系进行分类和预测。与传统基于药物功能、结构、靶基因等相似性特征的方法相比,该方法计算简单高效,将会有效促进组合用药的发展。

关键词：药物相互作用预测网络拓扑结构药物协同药物拮抗

Sun Ginseng与抗癌药物协同诱导HeLa细胞凋亡机制的研究

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Sun Ginseng与抗癌药物协同诱导HeLa细胞凋亡机制的研究

作者：姜丹吉林大学

学位级别：硕士

癌症是世界上导致人类死亡的第一大病因。化疗是治疗癌症最主要的方法。化疗药物的疗效在一定范围内与其应用剂量成正比，而随着用药剂量的增加，发生各种毒副作用的风险也同时增加。两种或两种以上药物同时作用于肿瘤细胞，可以降低药... 详细信息

癌症是世界上导致人类死亡的第一大病因。化疗是治疗癌症最主要的方法。化疗药物的疗效在一定范围内与其应用剂量成正比，而随着用药剂量的增加，发生各种毒副作用的风险也同时增加。两种或两种以上药物同时作用于肿瘤细胞，可以降低药物的用量，减轻药物的毒副作用，取得更好的治疗效果。因此，在本论文中研究了药物协同作用对肿瘤细胞的杀伤效果以及其作用机制。表阿霉素是一种蒽环类抗肿瘤抗生素，主要用于治疗宫颈癌、乳腺癌、肺癌（特别是小细胞肺癌）、恶性淋巴瘤等。该药物直接插入DNA碱基对之间，抑制拓扑异构酶II的活性，导致RNA和DNA的合成受抑制，最后导致细胞死亡。但是表阿霉素影响人体内正常细胞，尤其是快速增殖的血细胞的存活，在一定程度上限制了它的应用。因此，表阿霉素常常与其他的抗癌药物联合作用来减轻它的毒副作用。紫杉醇是一种四环二帖类化合物，治疗多种癌症：包括卵巢癌、乳腺癌、肺癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤、膀胱癌、前列腺癌、胃癌等。一般认为，紫杉醇是有丝分裂中微管的抑制剂，抑制微管降解，从而使快速分裂的肿瘤细胞增殖在有丝分裂阶段被阻止，最终导致靶细胞死亡。紫杉醇虽然有很好的抗癌效果，但同时也有许多副作用：如导致超敏反应、嗜中性白血球减少症、神经毒性、心脏节律紊乱等各种细胞内毒副作用，这些都对病人造成很大的危害。因此迫切需要有效的方法克服其缺陷。 Sun ginseng是加工人参产品，主要含有Rg3、Rg5、Rk1等稀有人参皂苷成分，已经有多篇文章报道sun ginseng能够诱导肿瘤细胞凋亡。因此，本论文将sun ginseng和表阿霉素，sun ginseng和紫杉醇联合应用，期望加强这些化疗药物的作用，为进一步的临床治疗提供科学依据。在本研究中我们得到了以下研究结果： 1.首次发现sun ginseng提高了表阿霉素和紫杉醇对人宫颈癌HeLa细胞，人结肠癌SW111C细胞，高转移的人结肠癌SW480细胞的杀伤效果，并且这种杀伤作用是通过药物协同实现的;2.利用HeLa细胞进行机制研究，发现sun ginseng与表阿霉素，sun ginseng与紫杉醇的协同作用是通过诱导HeLa细胞发生细胞凋亡来实现的;3. Sun ginseng与表阿霉素，sun ginseng与紫杉醇协同诱导HeLa细胞凋亡主要是通过线粒体途径进行的。由于药物的协同作用，导致HeLa细胞中Bak、Bax由胞浆转位到线粒体，继而导致线粒体膜去极化，细胞色素c由线粒体释放到胞浆中，触发Caspase-9起始的一系列Caspases级联反应，最终诱导细胞凋亡。我们的研究首次提出了sun ginseng与表阿霉素，sun ginseng与紫杉醇联合应用诱导肿瘤细胞凋亡的方案，能有效克服肿瘤细胞对表阿霉素和紫杉醇的耐受，并减少表阿霉素和紫杉醇的毒副作用，为扩大表阿霉素和紫杉醇在肿瘤化疗的应用提供了细胞学水平研究依据。

关键词：细胞凋亡肿瘤药物协同表阿霉素紫杉醇 Sun ginseng

HeAPPJ协同药物抑制胰腺肿瘤细胞增殖效果的研究

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HeAPPJ协同药物抑制胰腺肿瘤细胞增殖效果的研究

宿主防御肽模拟聚合物与蛋白酶K联用抗生物被膜

第十八届全国等离子体科学技术会议

作者：常正实李国强许桂敏张冠军刘进仁石兴民西安交通大学电气工程学院电力设备电气绝缘国家重点实验室西安交通大学公共卫生学院环境与疾病相关基因教育部重点实验室

胰腺肿瘤是一种恶性程度很高,诊断和治疗都很困难的消化道恶性肿瘤,其发病率和死亡率近年来明显上升。5年生存率<1%,是预后最差的恶性肿瘤之一。胰腺肿瘤早期的确诊率不高,手术死亡率较高,而治愈率很低,号称"肿瘤之王"。目前根本的治疗... 详细信息

胰腺肿瘤是一种恶性程度很高,诊断和治疗都很困难的消化道恶性肿瘤,其发病率和死亡率近年来明显上升。5年生存率协同药物辅助治疗,从而减小对正常细胞和组织的破坏,目前有关低温等离子体协同药物处理体外培养胰腺肿瘤细胞的研究尚未见报道。本研究利用均匀He APPJ处理胰腺肿瘤细胞,并协同目前临床使用的经典治疗胰腺肿瘤的药物,获得了高效抑制细胞增殖的等离子体药物剂量效应关系,以期为进一步探讨二者协同作用抑制肿瘤细胞增殖的分子生物学机制奠定基础,为后期临床应用提供数据支撑。

关键词： He APPJ 胰腺肿瘤药物协同

来源： cnki会议评论

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功能高分子学报 2022年第3期35卷 261-269页

作者：毕玉芳武月铭刘士琦钱宇芯刘润辉华东理工大学材料科学与工程学院教育部医用生物材料工程研究中心上海200237

采用双(三甲基硅基)胺基锂(LiHMDS)引发的α-氨基酸N-羧酸酐(NCA)快速开环聚合方法合成宿主防御肽模拟聚合物,该聚合物呈现窄分子量分布。抗菌实验结果表明,该聚合物对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)浮游菌和持留菌有高杀菌活性,且遵... 详细信息

采用双(三甲基硅基)胺基锂(LiHMDS)引发的α-氨基酸N-羧酸酐(NCA)快速开环聚合方法合成宿主防御肽模拟聚合物,该聚合物呈现窄分子量分布。抗菌实验结果表明,该聚合物对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)浮游菌和持留菌有高杀菌活性,且遵循破膜杀菌机制。实验证明,1.25 U/mL的蛋白酶K在人工尿液环境中可分散MRSA成熟生物被膜。蛋白酶K与聚合物协同作用实现了人工尿液中成熟生物被膜的清除。

关键词：多肽聚合物蛋白酶K 生物被膜持留菌药物协同

双极雄激素疗法治疗去势抵抗性前列腺癌的研究进展

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中华泌尿外科杂志 2023年第12期44卷 953-956页

作者：朱梅开王健曲思凤张秋洁陈守臻王文富王硕郭虎史本康朱耀丰山东大学齐鲁医院泌尿外科济南250012 乐陵市人民医院泌尿外科乐陵253600

双极雄激素疗法(BAT)作为一种新型治疗方法可有效降低部分去势抵抗性前列腺癌(CRPC)患者的血清前列腺特异性抗原(PSA)水平、延缓肿瘤进展,提高其生活质量并恢复对药物治疗的敏感性,本文对BAT的产生背景、可能机制、临床研究进展、发展... 详细信息

双极雄激素疗法(BAT)作为一种新型治疗方法可有效降低部分去势抵抗性前列腺癌(CRPC)患者的血清前列腺特异性抗原(PSA)水平、延缓肿瘤进展,提高其生活质量并恢复对药物治疗的敏感性,本文对BAT的产生背景、可能机制、临床研究进展、发展前景等作一综述。

关键词：前列腺肿瘤癌双极雄激素疗法去势抵抗性前列腺癌药物协同雄激素受体

Disulfiram和Venetoclax联合对急性髓系白血病的杀伤作用及机制研究

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Disulfiram和Venetoclax联合对急性髓系白血病的杀伤作用及机制研...

作者：常林林三峡大学

学位级别：硕士

研究背景:急性髓系白血病(AML)是一种侵袭性血液系统恶性肿瘤,该病在老年人群中的发病率高达19.4/10万,随着我国人口老龄化的加剧,AML发病率会进一步提高。传统AML治疗以化疗方案为主,靶向药物的开发使AML走向靶向治疗新时代。Bcl-2抑制... 详细信息

研究背景:急性髓系白血病(AML)是一种侵袭性血液系统恶性肿瘤,该病在老年人群中的发病率高达19.4/10万,随着我国人口老龄化的加剧,AML发病率会进一步提高。传统AML治疗以化疗方案为主,靶向药物的开发使AML走向靶向治疗新时代。Bcl-2抑制剂Venetoclax,因其不局限于特定突变,靶向线粒体凋亡途径,受到极大关注。但是Venetoclax单药疗效有限,在与其他化疗药物联合时效果显著,因此一般建议联合用药使得患者实现更深度的缓解。Disulfira应用于临床已有70年,近年来多项研究表明该药包括白血病等多种癌症中具有抗肿瘤活性。鉴于Disulfiram和Venetoclax都具有诱导白血病细胞凋亡作用,有必要明确这两种药物是否具有协同抗AML作用,为AML靶向治疗提供新的治疗方案。目的:本研究以AML细胞系及原代细胞为研究对象,旨在探讨Disulfiram及Venetoclax单药及联合应用对AML细胞活力及凋亡水平的影响,明确两药联合是否具有协同作用,进一步探讨两药协同作用机制,为AML治疗提供新治疗策略。方法:Disulfiram和Venetoclax单药或联合作用于AML细胞原代细胞,Cell Titerlumi检测细胞活力,流式细胞术检测细胞凋亡,线粒体膜电位,细胞内活性氧生成,WB检测凋亡蛋白以及抗凋亡蛋蛋白表达水平;用MOLM-13-luci细胞构建CDX动物模型,验证Disulfiram和Venetoclax两药联合在体内疗效。结果(1)Disulfiram及Venetoclax两药对五种AML细胞系均有细胞毒性,且呈剂量依赖;(2)Disulfiram和Venetoclax联合可以抑制细胞增殖,使用Compu Syn软件计算两药联合指数(CI),结果显示两药联合CI协同作用;(3)选取适宜浓度,单药及联合作用48 h后,流式细胞术检测单药及联合后细胞凋亡率,实验结果显示,单药均可导致细胞凋亡,联合后细胞凋亡率进一步增强;(4)收集已确诊AML患者原代细胞,选取适宜浓度单药及联合作用于原代细胞,结果显示在Venetoclax敏感及耐药原代细胞中,联合Disulfiram后细胞增殖进一步受到抑制;(5)Disulfiram和Venetoclax联合会导致细胞内ROS生成增加,细胞线粒体膜电位降低,导致细胞凋亡;(6)Western blot检测表明Disulfiram联合Venetoclax会使凋亡蛋白表达增加,而抗凋亡蛋白Bcl-2、Mcl-1、Bcl-x L表达降低。结论:Disulfiram和Venetoclax单药对AML细胞系具有剂量依赖毒性,且Disulfiram联合Venetoclax在AML细胞系及原代细胞具有协同作用,两药联合较单药细胞凋亡率进一步增强,且两药联合诱导ROS生成、降低线粒体膜电位,凋亡蛋白表达升高、抗凋亡蛋白表达降低。

关键词： Disulfiram Venetoclax 急性髓系白血病(AML) 药物协同