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基于药效团模型筛选CTX-M-14型超广谱β-内酰胺酶抑制剂

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生物技术通报 2024年第6期40卷 319-329页

作者：王梦帆赵子玉王春光刘廷玉陈曦张铁河北农业大学动物医学院保定071000 河北省畜牧良种工作总站石家庄050049

【目的】开发针对头孢噻肟-水解酶-14(CTX-M-14)型超广谱β-内酰胺酶(extended-spectrumβ-lactamase,ESBLs)的抑制剂,用以缓解细菌耐药带来的严重危害。【方法】使用DiscoveryStudio Visualizer(DS Visualizer)构建基于受体结构的药效团模型(structure-based pharmacophore,SBP)和基于配体共同特征的定性药效团模型(common feature pharmacophore generation,HIPHOP),并将验证后的模型作为查询条件对ZINC数据库进行以CTX-M-14蛋白为靶标的虚拟筛选,得到拟合分数良好的中药单体成分甘草酸(glycyrrhizic acid,GL),对其进行相关作用力分析、分子动力学模拟和结合自由能计算,分析甘草酸与CTX-M-14蛋白的结合模式、结合能力及稳定性;最后通过联合抑菌试验及酶动力学试验考察甘草酸的抗菌增敏活性、抑酶作用及抑酶方式。【结果】中药单体成分甘草酸主要与CTX-M-14蛋白活性中心多个氨基酸残基形成氢键和范德华作用力,两者的对接分数与结合自由能分别为-10 kcal/mol及-22.06 kcal/mol;甘草酸与头孢噻肟钠联用呈协同作用(FICI≤0.5);甘草酸可竞争性抑制β-内酰胺酶对底物抗生素的水解作用,对头孢噻肟钠的抑酶保护率可达58.53%,与克拉维酸接近(60.98%)。【结论】中药单体甘草酸可与CTX-M-14蛋白稳定结合,通过竞争性抑制β-内酰胺酶对底物抗生素的水解作用,提高多重耐药大肠杆菌E320和重组蛋白阳性菌BL-21对头孢噻肟钠的敏感性,实现抗生素的减量增效。

关键词：甘草酸 CTX-M-14 药效团模型分子动力学模拟联合抑菌

基于分子对接及药效团模型的木姜子属木脂素类化合物5-LOX抑制剂筛选研究(Ⅰ)

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云南大学学报（自然科学版） 2022年第2期44卷 369-379页

作者：夏侯真如薛孟祺汪欣怡张寅燕杨彤文政琦汪云松杨靖华云南大学教育部自然资源药物化学重点实验室云南省天然产物转化与应用重点实验室化学科学与工程学院云南昆明650091 昆明医科大学基础医学院云南昆明650500 昆明医科大学第一附属医院云南昆明650500

脂氧合酶-5(5-LOX)是炎症反应中的关键酶之一,其中目前以其作为炎症治疗靶点的上市药物大多有肝毒性、半衰期短等不足之处,因此新型的5-LOX抑制剂的开发十分有必要性.在前期研究基础上,发现传统药物资源木姜子属植物中的木脂素类化合物... 详细信息

脂氧合酶-5(5-LOX)是炎症反应中的关键酶之一,其中目前以其作为炎症治疗靶点的上市药物大多有肝毒性、半衰期短等不足之处,因此新型的5-LOX抑制剂的开发十分有必要性.在前期研究基础上,发现传统药物资源木姜子属植物中的木脂素类化合物可能具有一定的抗炎活性,于是进一步采用分子对接与药效团模型的虚拟筛选方式,对其进行研究.研究发现35个木脂素类分子均有较好的匹配度,其中32号、33号化合物在两种筛选方式中都有较高的打分结果,且靶点蛋白结合模式与阳性对照齐留通(zileuton)有较高的相似度.研究结果显示,木姜子属植物中的木脂素类化合物可能具有潜在5-LOX抑制活性,且其中的32号、33号分子具有较高的潜在研究价值,值得进一步深入研究.

关键词：木姜子属木脂素 5-LOX抑制剂分子对接药效团模型

基于药效团模型与同源建模技术的邻苯二甲酸酯生物降解增强研究

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基于药效团模型与同源建模技术的邻苯二甲酸酯生物降解增强研究

作者：周梦莹华北电力大学(北京)

学位级别：硕士

邻苯二甲酸酯（phthalic acid esters,简称PAEs）,又名酞酸酯,是一类广泛应用于塑料等工业领域和消费领域的无卤草酸盐。PAEs具有高脂溶性、低水溶性、高辛醇-水分配系数等一系列特征,在土壤、污泥、水体等介质中普遍检出。PAEs具有致... 详细信息

邻苯二甲酸酯（phthalic acid esters,简称PAEs）,又名酞酸酯,是一类广泛应用于塑料等工业领域和消费领域的无卤草酸盐。PAEs具有高脂溶性、低水溶性、高辛醇-水分配系数等一系列特征,在土壤、污泥、水体等介质中普遍检出。PAEs具有致畸性、致突变性、致癌性及生殖毒性,在环境中化学性质稳定,不易降解,PAEs的监测和去除受到了广泛关注。目前的处理工艺对环境中PAEs的去除仍不够彻底,寻求环境友好型PAEs替代物,并提高PAEs在污染场地的生物修复效率,是目前研究的热点方向。本研究在保留PAEs作为增塑剂功能的条件下,通过分子修饰获得兼具高生物降解性、低生物毒性的PAEs衍生物分子,以代替环境中PAEs物质,减少其环境危害;并借助计算机辅助的蛋白质工程对环境中的PAEs降解酯酶进行氨基酸突变修饰,提高其对污染环境中PAEs的生物降解能力。在环境友好型PAEs衍生物分子设计方面,本文研究了污水处理厂中13种PAEs的生物降解性与毒性,并通过分子修饰提高PAEs的生物降解性并降低其生物毒性:采用阈值法综合评价13种PAEs的综合活性,构建PAEs生物降解与毒性多效应综合药效团模型,由此设计出40种PAEs（以HEHP、DNOP、DUP为模板分子）衍生物分子。通过环境友好性和功能性评价,共筛选出2种环境友好型PAEs衍生物分子（HEHP-Anthryl、HEHP-Naphthyl）。与修饰前相比,HEHP-Anthryl的生物降解性与毒性分别改善了 27.02%和36.93%,HEHP-Naphthyl的生物降解性提高了 38.27%,生物毒性降低了 54.56%。在高效PAEs降解酯酶替代物设计方面,本研究还以6种优先控制PAEs污染物（DBP、DEP、DMP、DNOP、BBP、DEHP）为研究对象,以从土壤Bacillus subtile中分离获得的PAEs降解酯酶CarEW（PDB ID:1C7I）为模板,采用迭代饱和突变策略对其关键氨基酸进行突变,通过同源建模方法构建结构合理的PAEs降解酯酶替代物,共设计了 285个单位点和多位点取代的PAEs降解酯酶替代物,其中207个PAEs降解酯酶替代物对6种PAEs的降解性均优于修饰前,其中6位点取代酶1C7I-6-9的降解性能相较修饰前提升幅度最高达84.21%。此外,本文还设计出11种兼具热稳定性的高效PAEs降解酯酶替代物。通过基于田口实验方法的分子动力学模拟PAEs降解酯酶替代物降解PAEs的最佳外部应用环境条件（pH,温度,表面活性剂,有机质,促氧剂,电压,污染物浓度）,相较不考虑外部应用环境时降解效果提高13.04%。本文采用计算机辅助设计的手段,设计出兼具高生物降解性与低生物毒性的环境友好型PAEs衍生物分子及高效PAEs降解酯酶替代物,分别从污染源头预防与污染末端治理角度实现对环境中PAEs的综合管理,为我国的PAEs污染控制提供了一定的理论指导。

关键词：邻苯二甲酸酯（PAEs）计算机辅助设计分子对接分子动力学药效团模型同源建模

基于药效团模型的新型冠状病毒主蛋白酶抑制剂的筛选及活性研究

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基于药效团模型的新型冠状病毒主蛋白酶抑制剂的筛选及活性研究

作者：王静内蒙古医科大学

学位级别：硕士

一种由SARS-CoV-2引起的COVID-19自2019年爆发以来受到了极大的关注。目前已有一些潜在的药物用于治疗由SARS-CoV-2引起的感染,比如Paxlovid、瑞德西韦等。此新冠病毒是属于Bβ冠状病毒谱系,病毒RNA基因组有10个开放阅读框,编码四种结... 详细信息

一种由SARS-CoV-2引起的COVID-19自2019年爆发以来受到了极大的关注。目前已有一些潜在的药物用于治疗由SARS-CoV-2引起的感染,比如Paxlovid、瑞德西韦等。此新冠病毒是属于Bβ冠状病毒谱系,病毒RNA基因组有10个开放阅读框,编码四种结构蛋白。在病毒的生命周期中,主蛋白酶M对于处理从病毒RNA翻译而来的多聚蛋白是必不可少的,抑制这种酶的活性会阻止病毒复制。因此,主蛋白酶M在介导病毒基因复制和转录的过程中起关键作用。并且,由于SARS-CoV-2主蛋白酶M在人类中缺乏密切相关的同源物,使M成为抗病毒药物研究的一个有吸引力的靶点。方法:本课题以SARS-CoV-2 M为研究靶点,采用计算机辅助药物设计的方法,通过药效团模型虚拟筛选,分子对接以及分子叠合验证,筛选天然化合物库中潜在的SARS-CoV-2 M抑制剂作为先导化合物,并基于荧光共振能量转移法(FRET)评价化合物活性。内容:首先,采用类药性规则对天然化合物库进行初筛;通过文献收集一系列具有SARS-CoV-2 M抑制活性的化合物,采用Discovery Studio(DS)软件中的Hypo Gen算法构建能够定量预测化合物活性的药效团模型,基于相关参数选择最优的药效团模型,并使用训练集、测试集、GC-376的分子叠合结果以及Fisher’s随机验证等对最优的药效团模型进行合理性评估,最终确定药效团模型Hypo1为最优的药效团模型,采用Hypo1对天然化合物库进行虚拟筛选。然后,使用分子对接进行验证,将SARS-CoV-2 M与GC-376复合物的晶体结构(PDB code:7D1M)作为靶点,采用DS软件中的CDOCKE进行分子对接,对化合物与7D1M活性位点的结合模式进行分析。将化合物与Hypo1的叠合构象与分子对接构象以及SARS-CoV-2 M抑制剂GC-376已知晶体活性构象进行分子叠合,筛选潜在的SARS-CoV-2主蛋白酶M抑制剂并进行酶水平的活性评价。将活性较好的化合物的分子对接结果与原配体GC-376的作用模式进行比较。结果:基于药效团模型、分子对接技术以及分子叠合结果,筛选获得7个先导化合物。活性评价结果显示,化合物W-1、W-7、W-6的IC分别为63.31μM、74.59μM、253.7μM。进一步对化合物W-1、W-6、W-7的分子对接结果进行分析,与GC-376和SARS-CoV-2 M的作用模式进行比较,结果发现,与GC-376相似,上述化合物与活性位点His41的咪唑环形成p-π共轭,并分别与SARS-CoV-2 M活性位点的Gly143、Cys145、His164、以及Glu166和Gln189形成氢键,故认为这些作用在SARS-CoV-2主蛋白酶M抑制剂产生活性的过程中至关重要。结论:本研究构建了SARS-CoV-2 M抑制剂的药效团模型,进一步结合分子对接和分子叠合筛选获得7个先导化合物,其中,化合物W-1、W-7与W-6的IC分别为63.31μM、74.59μM和253.7μM。与已知SARS-CoV-2 M抑制剂GC-376相比,上述3个化合物与SARS-CoV-2 M活性位点具有相似的作用模式和作用位点。因此,上述3个化合物是新型的潜在SARS-CoV-2 M抑制剂。

关键词： SARS-CoV-2 Mpro蛋白药效团模型分子对接晶体叠合

基于药效团模型与正负效应双靶标分子对接策略挖掘TPH1抑制剂相关的中药活性分子

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中药新药与临床药理 2021年第7期32卷 959-968页

作者：史海龙史永恒王川程怡黄月刘继平王斌陕西中医药大学陕西西咸新区712046

目的基于药效团模型与正负效应双靶标分子对接策略挖掘色氨酸羟化酶1(Tryptophan hydroxylase-1,TPH1)抑制剂相关的中药活性分子。方法搭建药效团模型、类药性筛选、药代动力学预测、双靶标分子对接、分子动力学模拟于一体的药物筛选平... 详细信息

目的基于药效团模型与正负效应双靶标分子对接策略挖掘色氨酸羟化酶1(Tryptophan hydroxylase-1,TPH1)抑制剂相关的中药活性分子。方法搭建药效团模型、类药性筛选、药代动力学预测、双靶标分子对接、分子动力学模拟于一体的药物筛选平台,从TCM@TAIWAN数据库中发现新型TPH1候选抑制剂。结果命中分子ZINC85626251、ZINC85626260实验数据均表现出良好的抑制活性及类药性,预测命中分子可有效抑制胃肠道相关的TPH1活性,但对中枢神经系统相关TPH2活性抑制作用较小,并精准预测靶标与命中分子的结合自由能及相互作用方式。结论整合多种计算机虚拟筛选技术挖掘TPH抑制剂,从天然产物中挖掘到2个缓解肠易激综合征相关痛症的潜在的活性分子ZINC85626251、ZINC85626260。

关键词：药效团模型分子对接分子动力学模拟色氨酸羟化酶抑制剂肠易激综合征痛症潜在活性分子

基于药效团模型的乙酰胆碱酯酶、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1双靶点分子设计研究

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药学学报 2014年第6期49卷 819-823页

作者：关鑫磊姜凤超王悦吴鹏飞王芳陈建国华中科技大学同济医学院药理学系湖北武汉430030 华中科技大学同济医学院药物化学系湖北武汉430030 华中科技大学药物靶点研究与药效学评价湖北省重点实验室湖北武汉430030

本研究建立了乙酰胆碱酯酶(AChE)和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1(PARP-1)抑制剂的药效团模型,设计、筛选了双靶点活性分子,并验证了其抑制活性,探讨了多靶点分子的设计策略。利用Catalyst计算机辅助药物设计软件系统,以叠合程度和构象能进... 详细信息

本研究建立了乙酰胆碱酯酶(AChE)和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1(PARP-1)抑制剂的药效团模型,设计、筛选了双靶点活性分子,并验证了其抑制活性,探讨了多靶点分子的设计策略。利用Catalyst计算机辅助药物设计软件系统,以叠合程度和构象能进行筛选,得到具有AChE、PARP-1抑制活性的双靶点结构。通过计算机预测目标分子的理化性质,得到5个优选的氨基噻唑类衍生物。将匹配的优选化合物合成后进行对AChE和PARP-1的抑制活性的实验验证。其中化合物3对AChE的抑制活性IC50为(0.337±0.052)μmol·L-1,而在1μmol·L-1浓度下对PARP-1的抑制率为24.6%。证明药效团模型在多靶点药物设计和筛选中能起到减少盲目性和加快设计开发的作用。

关键词：药效团模型药物设计多靶点药物 AChE抑制剂 PARP-1抑制剂

端锚聚合酶抑制剂的作用方式以及药效团模型的构建

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天津师范大学学报（自然科学版） 2021年第6期41卷 18-24页

作者：温泽宇于大永王柳史丽颖大连大学生命科学与技术学院辽宁大连116622

为了深入了解端锚聚合酶抑制剂的作用模式,选取15个活性端锚聚合酶抑制剂组成训练集,构建基于配体共同特征的药效团,选取11个活性抑制剂和6个非活性抑制剂组成测试集验证药效团.利用分子对接方法,将15种活性抑制剂对接于端锚聚合酶的腺... 详细信息

为了深入了解端锚聚合酶抑制剂的作用模式,选取15个活性端锚聚合酶抑制剂组成训练集,构建基于配体共同特征的药效团,选取11个活性抑制剂和6个非活性抑制剂组成测试集验证药效团.利用分子对接方法,将15种活性抑制剂对接于端锚聚合酶的腺苷活性口袋中,探究活性抑制剂与端锚聚合酶结合口袋处的关键作用方式.将分子对接结果与药效团模型相结合,构建更精确的药效团模型.基于配体共同特征的药效团模型有5个化学特征,即包含1个芳香环(R)、2个疏水基团(H)和2个氢受体(A).分子对接结果显示,活性抑制剂在腺苷结合口袋处与关键氨基酸的Tyr 1213、Asp 1198和Gly 1196形成氢键.将分子对接结果与药效团模型结合,构建出一个精确的药效团模型(RRHHAAD),在该药效团中,3个氢键分布在腺苷口袋的A和C位点处,2个共轭环(R1和R2)分别与端锚聚合酶的Phe 1188和His 1201形成共轭作用,药效团模型中心的疏水特征(H2)位于B位点处.叠加后得到的药效团可以准确反映腺苷位点的特征,也可以解释抑制剂与端锚聚合酶的互作方式.

关键词：端锚聚合酶抑制剂药效团模型分子对接构效关系

6-氮杂吲唑类Pim-1激酶抑制剂的3D-QSAR、药效团模型研究和分子设计

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化学通报 2020年第12期83卷 1138-1148,1057页

作者：刘景陶吉文涛王炳华河套学院理学系巴彦淖尔015000 烟台大学药学院烟台264005

Pim-1激酶通过作用于多种信号通路或靶点影响肿瘤的发生发展,近年来被认为是肿瘤治疗的良好靶标。本文采用SYBYL-X2.1.1软件中的Topomer CoMFA、GALAHAD模块建立计算机模型,研究39个基于6-氮杂吲唑环的Pim-1激酶抑制剂的三维定量构效关... 详细信息

Pim-1激酶通过作用于多种信号通路或靶点影响肿瘤的发生发展,近年来被认为是肿瘤治疗的良好靶标。本文采用SYBYL-X2.1.1软件中的Topomer CoMFA、GALAHAD模块建立计算机模型,研究39个基于6-氮杂吲唑环的Pim-1激酶抑制剂的三维定量构效关系及药效团特征元素。结果显示,Topomer CoMFA建模所得交叉验证系数(q2)和相关系数(r2)分别为0.756和0.951,结合外部验证表明此3D-QSAR模型具有较高预测能力及较好的统计学稳定性,同时,用等势图描述了R1、R2基团处立体场、静电场对活性的具体影响。药效团研究结果表明,含氢键受体的芳香杂环母核结构,以及侧链取代基中含有芳香杂环结构对化合物的活性贡献较大。最后根据上述模型信息新设计了15个Pim-1激酶抑制剂分子并完成活性预测及分子对接模式研究,其中4个分子的预测pIC50高于建模分子中活性最好的化合物17,Surflex-Dock分析显示新设计分子均与Pim-1激酶形成较强氢键相互作用。基于6-氮杂吲唑环的Pim-1激酶抑制剂的3D-QSAR模型以及药效团模型可用于指导新型抑制剂的结构优化,为设计和开发具有较高活性的新型Pim-1激酶抑制剂提供有效帮助。

关键词： 6-氮杂吲唑环 Pim-1激酶抑制剂三维定量构效关系药效团模型分子对接

基于药效团模型虚拟筛选活络丸中治疗骨关节炎的COX-2抑制成分

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中国药学杂志 2022年第20期57卷 1742-1749页

作者：张敏李潮新姚娟邱璐张浩波刘永琦靳晓杰甘肃中医药大学药学院兰州730000 甘肃中医药大学西北中藏药协同创新中心兰州730000 甘肃中医药大学甘肃省高校重大疾病分子医学与中医药防治研究重点实验室兰州730000 甘肃中医药大学敦煌医学与转化教育部重点实验室兰州730000

目的采用药效团模型-分子对接-结合自由计算的分层虚拟筛选策略结合酶活性抑制实验,挖掘活络丸中对环氧合酶2(cyclooxygenase-2,COX-2)有抑制作用的成分。方法使用Schrödinger 2020-4软件中PHASE模块进行COX-2小分子抑制剂药效团模型的... 详细信息

目的采用药效团模型-分子对接-结合自由计算的分层虚拟筛选策略结合酶活性抑制实验,挖掘活络丸中对环氧合酶2(cyclooxygenase-2,COX-2)有抑制作用的成分。方法使用Schrödinger 2020-4软件中PHASE模块进行COX-2小分子抑制剂药效团模型的构建,应用筛选出来的最佳药效团模型对活络丸中药化合物库进行虚拟筛选,对筛选到符合药效团模型的成分进行基于靶点结构的分子对接、结合自由能计算,选择潜在抑制成分进行酶活性测定实验,并对活性较好的小分子进行药代动力学、毒理学性质预测。结果构建的最佳药效团模型具有两个氢键受体和两个芳环中心;体外酶活性抑制实验结果显示,筛选出的11个潜在靶向抑制成分均对COX-2具有不同程度的抑制作用,其中抑制活性较强的成分为表儿茶素IC_(50)为(0.93±0.15)μmol·L^(-1)、木犀草素IC_(50)为(1.96±0.19)μmol·L^(-1)及槲皮素IC_(50)为(2.09±0.28)μmol·L^(-1),ADMET计算发现木犀草素、表儿茶素、槲皮素成药性较好。结论采用药效团模型、分子对接、结合自由能计算及体外酶活性抑制实验,挖掘活络丸中对COX-2有抑制作用的成分,为骨关节炎中药来源的单体成分的现代化研究提供线索。

关键词：骨关节炎活络丸环氧合酶2 药效团模型分子对接虚拟筛选