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药效动力学研究在经口吸入制剂生物等效性评价中的应用进展

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中国临床药理学与治疗学 2022年第7期27卷 822-833页

作者：顾逸飞储楠楠黄凯阙琳玲张继胜项雪梅贺晴南京医科大学无锡临床医学院江苏无锡214023 南京医科大学附属无锡人民医院药物临床试验机构江苏无锡214023

经口吸入制剂(orally inhaled drug products,OIDPs)是慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)和哮喘的药物治疗指南推荐的首选药物,存在着临床需求未满足的现状。药效动力学-生物等效性研究(pharmacodynamics-bioequivalence,PD-BE)是各国指导原则推荐评价OIDPs生物等效性的重要研究方法,它有效地弥补了体外研究、药代动力学-生物等效性研究(pharmacokinetics-bioequivalence,PK-BE)在评价仿制药与原研药疗效和安全一致性上的不足。OIDPs的PD-BE有两种研究方法,分别采用舒张试验模型以及激发试验模型,不同研究方法选用的药效评价指标不同,较常用指标包括:第一秒用力呼气容积(forced expiratory volume in the first second,FEV_(1))、比气道传导率(specific airway conductance,sGaw)、外周气道阻力(R_(5-20))以及激发剂浓度/剂量(PC_(20)/PD_(20))。以FEV_(1)为药效评价指标的PD-BE研究也是美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA)、欧洲药品管理局(European Medicines Agency,EMA)以及中国国家药品监督管理局(National Medical Products Administration,NMPA)的指导原则所推荐、研究者所广泛认可的评价方法。在此类PD-BE研究中,不同OIDPs药物的试验方案在试验设计、试验数据处理、等效性评价标准等方面较为一致,同时在目标人群选择、单/多次给药、给药剂量、FEV_(1)采集点设计等方面存在细节上的不同。本文结合了各国指导原则,就近五年来发表的OIDPs的PD-BE相关研究,对PD-BE研究在OIDPs的生物等效性评价中的进展进行综述,以期对经口吸入制剂的PD-BE研究提供重要理论信息。

关键词：经口吸入制剂生物等效性药效动力学 FEV_(1)

构建LPS诱导的急性炎症小鼠模型用于IDO1抑制剂药效动力学评价

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复旦学报（医学版） 2022年第2期49卷 257-264页

作者：施磊郭磊磊杨丹杨青复旦大学生命科学学院生物化学与分子生物学系上海200438

目的构建急性炎症小鼠模型用于吲哚胺2,3-双加氧酶1(indoleamine 2,3-dioxygenase 1,IDO1)抑制剂的药效动力学评价。方法采用尾静脉注射或腹腔注射给予小鼠脂多糖(lipopolysaccharide,LPS),构建IDO1活性上调的急性炎症小鼠模型。模型小... 详细信息

目的构建急性炎症小鼠模型用于吲哚胺2,3-双加氧酶1(indoleamine 2,3-dioxygenase 1,IDO1)抑制剂的药效动力学评价。方法采用尾静脉注射或腹腔注射给予小鼠脂多糖(lipopolysaccharide,LPS),构建IDO1活性上调的急性炎症小鼠模型。模型小鼠灌胃给予IDO1抑制剂L-1-甲基色氨酸(L-1-methyl-tryptophan,L-1-MT)或TQ016,给药后不同时间点取血,HPLC检测小鼠血清中色氨酸(tryptophan,Trp)和犬尿氨酸(kynurenine,Kyn)含量,计算Kyn/Trp比值。采用IDO1活性上调引起的Trp浓度降低、Kyn浓度升高及Kyn/Trp比值增大,来评价IDO1抑制剂L-1-MT和TQ016对急性炎症小鼠血清中上调的IDO1活性的抑制效果。结果尾静脉注射0.66 mg/kg LPS或腹腔注射5 mg/kg LPS均显著上调小鼠血清中IDO1活性。100 mg/kg L-1-MT在灌胃给药4 h后显著抑制模型小鼠血清中上调的IDO1活性。100 mg/kg TQ016在灌胃给药1、6、12、24和30 h后均显著抑制模型小鼠血清中上调的IDO1活性。TQ016呈剂量依赖性抑制模型小鼠血清中上调的IDO1活性。结论LPS诱导的急性炎症小鼠模型适用于IDO1抑制剂的药效动力学评价。IDO1抑制剂TQ016具有良好的IDO1活性抑制效果。

关键词： IDO1抑制剂脂多糖(LPS) 急性炎症小鼠模型药效动力学

采用正葡萄糖钳夹技术评价联邦制药生产的门冬胰岛素药代动力学、药效动力学及生物等效性

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四川大学学报（医学版） 2020年第3期51卷 397-402页

作者：喻红玲刘辉李佳琦谭惠文余叶蓉四川大学华西医院内分泌代谢科成都610041

目的在中国健康受试者中,对联邦制药公司生产的速效胰岛素--门冬胰岛素(作为受试制剂)进行人体药代动力学、药效动力学研究,并以丹麦诺和诺德公司生产的门冬胰岛素(商品名:诺和锐■)为参比制剂,评价两种制剂的生物等效性。方法招募24例... 详细信息

目的在中国健康受试者中,对联邦制药公司生产的速效胰岛素--门冬胰岛素(作为受试制剂)进行人体药代动力学、药效动力学研究,并以丹麦诺和诺德公司生产的门冬胰岛素(商品名:诺和锐■)为参比制剂,评价两种制剂的生物等效性。方法招募24例男性健康受试者,对受试者采用自身前后对照、单次剂量、随机、双交叉研究。受试者分别在2个试验日接受试验观察,2次试验间隔时间为7~10 d。受试者按随机数字表法随机分为A、B两组,A组第1次用受试制剂门冬胰岛素,第2次用参比制剂诺和锐■;B组则与A组给药顺序相反。采用正常血糖葡萄糖钳夹技术进行药代动力学和药效动力学研究。结果受试制剂门冬胰岛素降糖作用的相对生物利用度(反映降糖作用的有效性)为98.3%±18.8%,反映血药浓度的相对生物利用度为97.3%±8.3%。药代动力学参数血胰岛素峰浓度和0~10 h的血胰岛素浓度曲线下面积90%可信区间分别为88.8%~106%(等效范围70%~143%)和94.0%~100%(等效范围80%~125%),药效动力学参数最高葡萄糖输注率、0~10 h葡萄糖输注率曲线下面积90%可信区间分别为95.5%~113%(等效范围70%~143%)和89.9%~104%(等效范围80%~125%),两种制剂具有生物等效性。试验中1例受试者出现无症状高尿酸血症,余受试者试验前、后各安全性指标均无临床意义的异常值。试验过程中未见有低血糖、过敏反应及注射局部不良反应发生。结论受试制剂联邦制药的门冬胰岛素和参比制剂诺和锐■具有生物等效性。

关键词：正常血糖葡萄糖钳夹胰岛素制剂药代动力学药效动力学生物等效性

甲磺酸阿帕替尼治疗胃癌的药代/药效动力学研究

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中华实验外科杂志 2022年第10期39卷 1976-1979页

作者：何春华张斌忠王胤达李海强嘉兴学院附属第二医院胃肠外科 314000

目的探讨甲磺酸阿帕替尼治疗胃癌的药代/药效动力学(PK/PD)特征,为指导临床合理用药提供数据支持。方法研究对象为在嘉兴学院附属第二医院就诊的145例胃癌患者,其中80例采用阿帕替尼联合替吉奥进行治疗(阿帕替尼组),65例采用替吉奥进行... 详细信息

目的探讨甲磺酸阿帕替尼治疗胃癌的药代/药效动力学(PK/PD)特征,为指导临床合理用药提供数据支持。方法研究对象为在嘉兴学院附属第二医院就诊的145例胃癌患者,其中80例采用阿帕替尼联合替吉奥进行治疗(阿帕替尼组),65例采用替吉奥进行治疗(对照组),治疗3个月。收集治疗期间的静脉血样测定阿帕替尼血药浓度,并分别采用肿瘤生长抑制(TGI)模型和总存活数模型来评估甲磺酸阿帕替尼抗肿瘤的量效关系。结果甲磺酸阿帕替尼首次口服的T_(max)为(2.35±0.95)h,C_(max)为(952.02±323.24)ng/ml,AUC_(0~24 h)为(2120.02±669.52)mg/(ml·h)。治疗3个月,阿帕替尼组无进展生存率高于对照组(88.47%比73.45%,χ^(2)=4.422,P<0.05)。TGI模型分析结果显示甲磺酸阿帕替尼对肿瘤直径、CEA、CA199、VEGF及VEGFR2的K_(drug)分别为0.036、0.005、0.009、0.026及0.055。总存活数模型分析结果显示,阿帕替尼血药浓度(β_(血药浓度)=1.853)、肿瘤最大径之和(SLD,β_(SLD)=1.235)、VEGF(β_(VEGF)=1.055)和VEGFR2(β_(VEGFR2)=1.388)对无进展存活率均有影响。结论甲磺酸阿帕替尼用于胃癌治疗可提高抗肿瘤效果。

关键词：甲磺酸阿帕替尼胃癌药代动力学药效动力学疗效

药代动力学/药效动力学在危重症患者抗生素治疗方案优化中的应用及研究进展

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中国科学：生命科学 2021年第8期51卷 1107-1117页

作者：刘鑫付强杜小莉朱珠徐小薇唐彦巩红都丽萍李建涛赵彬张翠莲梅丹张波中国医学科学院&北京协和医学院北京协和医院药剂科疑难重症及罕见病国家重点实验室北京100730

危重症患者的高病死率是世界范围内重症监护医师面临的重大挑战,有效的抗生素治疗是挽救患者生命的关键因素.危重症患者病理生理学改变导致抗生素药代动力学(pharmacokinetics,PK)/药效动力学(pharmacodynamics,PD)发生改变,优化抗生素... 详细信息

危重症患者的高病死率是世界范围内重症监护医师面临的重大挑战,有效的抗生素治疗是挽救患者生命的关键因素.危重症患者病理生理学改变导致抗生素药代动力学(pharmacokinetics,PK)/药效动力学(pharmacodynamics,PD)发生改变,优化抗生素给药方案是重要的应对策略.本文对常见抗生素的PD特征、在危重症患者体内PK潜在改变,及PK/PD在危重症患者抗生素治疗方案优化中的应用研究进展进行了综述.

关键词：危重症患者抗生素药代动力学药效动力学剂量优化

利用药代动力学/药效动力学优化出抗人类免疫缺陷病毒治疗＂中国方案＂

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中华内科杂志 2018年第11期57卷 769-771页

作者：杜小莉李太生中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院感染内科 100730 清华大学-北京大学生命科学联合中心

艾滋病是威胁人类健康的重要公共卫生问题.尽管高效抗逆转录病毒疗法（HAART）的引入大大降低了人类免疫缺陷病毒（HIV）感染患者的发病率与病死率,但艾滋病无法治愈,患者需终生用药.因此,长期用药的安全性和有效性仍然是我们面临的重... 详细信息

艾滋病是威胁人类健康的重要公共卫生问题.尽管高效抗逆转录病毒疗法（HAART）的引入大大降低了人类免疫缺陷病毒（HIV）感染患者的发病率与病死率,但艾滋病无法治愈,患者需终生用药.因此,长期用药的安全性和有效性仍然是我们面临的重要挑战.

关键词：抗人类免疫缺陷病毒治疗药效动力学药代动力学高效抗逆转录病毒疗法中国优化公共卫生问题感染患者

常规型重组人胰岛素重和林TMR的人体药代动力学、药效动力学及生物等效性

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中华临床营养杂志 2016年第1期24卷 22-27页

作者：袁涛赵维纲付勇董颖越孙琦中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院内分泌科国家卫生和计划生育委员会内分泌重点实验室 100730

目的在中国健康受试者中，进行常规型重组人胰岛索重和林TMR和优泌林0R的人体药代动力学、药效动力学研究，并评价两种制剂的生物等效性。方法本研究为阳性对照、单次剂量、开放标签、随机、交叉研究。2007年3月至0月招募20名男性健康... 详细信息

目的在中国健康受试者中，进行常规型重组人胰岛索重和林TMR和优泌林0R的人体药代动力学、药效动力学研究，并评价两种制剂的生物等效性。方法本研究为阳性对照、单次剂量、开放标签、随机、交叉研究。2007年3月至0月招募20名男性健康受试者分别在2个试验日接受试验观察，2次试验间隔时间为7—14d。受试者按随机数字表法随机分为2组，一组第1次用重和林TMR，第2次用优泌林R；另一组则第1次用优泌林R，第2次用重和林TMR。采用正常血糖葡萄糖钳夹技术平台进行药代动力学和药效动力学研究。结果重和林。”R和优泌林@R比较，药代动力学达峰时间[（105．8±19．1）rain比（103．5±18．1）min，P=0．389]和药效动力学峰效时间[（132．8±16．8）min比（132．8±18．6）min，P=0．697]差异均无统计学意义。重和林TMR的相对生物利用度为（102．2±7．6）％，相对生物有效性为（107．4±18．8）％。重和林TMR的药代动力学参数血胰岛素峰浓度和0—10h的血胰岛素浓度曲线下面积90％可信区间分别为99．32％～102．62％（等效范围70％～143％）和98．98％～104．99％（等效范围80％-125％），药效动力学参数最高葡萄糖输注率、0～10h葡萄糖输注率曲线下面积90％可信区间分别为97．36％-103．49％（等效范围70％～143％）和98．72％～113．54％（等效范围80％-125％），两种制剂具有生物等效性。试验前、后各安全性指标均无临床意义的异常值。试验过程中未见有低血糖、过敏反应及注射局部不良反应发生。结论受试制剂重和林TMR和参比制剂优泌林R具有生物等效性。

关键词：正常血糖葡萄糖钳夹胰岛素制剂药代动力学药效动力学生物等效性

补阳还五汤小鼠体内抗氧化作用的药效动力学研究

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中草药 2015年第1期46卷 96-100页

作者：张继业李亚楠常春杨范莉杨广德刘婷婷林蓉西安交通大学医学部药学院陕西西安710061 西安交通大学医学部药理系陕西西安710061

目的研究补阳还五汤(BHD)小鼠体内的药效动力学过程,为临床合理用药提供参考。方法测定小鼠ig BHD后肝脏组织中丙二醛(MDA)水平和超氧化物歧化酶(SOD)活性,制备BHD含药血清,并观察含药血清对小鼠空白肝匀浆内MDA水平和SOD活性的影响,并... 详细信息

目的研究补阳还五汤(BHD)小鼠体内的药效动力学过程,为临床合理用药提供参考。方法测定小鼠ig BHD后肝脏组织中丙二醛(MDA)水平和超氧化物歧化酶(SOD)活性,制备BHD含药血清,并观察含药血清对小鼠空白肝匀浆内MDA水平和SOD活性的影响,并进一步考察BHD对MDA及SOD活性影响的时效、量效关系,估算相应的药效动力学参数。结果 BHD整体给药及其含药血清均显著降低小鼠肝内MDA水平,增强SOD的活性,与对照组相比,差异显著(P药效动力学参数除效应达峰时间(tp)和效应呈现半衰期[t1/2(Ka)]比较接近外,其余参数均具有明显差异(P药效强度较高,作用时间长,其单次给药的药效动力学模型为一室开放模型。

关键词：补阳还五汤抗氧化药效动力学丙二醛超氧化物歧化酶血清药理学

基于结合药物代谢动力学-药效动力学大鼠模型的小檗碱干预脓毒症肠损伤量效关系研究

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创伤与急诊电子杂志 2022年第4期10卷 233-240页

作者：朱丽萍王凌福建医科大学省立临床医学院福州350001

目的建立小檗碱用于脓毒症肠损伤的药物代谢动力学(pharmacokinetics,PK)-药效动力学(pharmacodynamics,PD)大鼠模型,揭示其量效关系。方法以盲肠结扎法制备模型大鼠,假手术组为对照,每组10只。术后大鼠灌胃小檗碱[300mg/(kg·d)]并于... 详细信息

目的建立小檗碱用于脓毒症肠损伤的药物代谢动力学(pharmacokinetics,PK)-药效动力学(pharmacodynamics,PD)大鼠模型,揭示其量效关系。方法以盲肠结扎法制备模型大鼠,假手术组为对照,每组10只。术后大鼠灌胃小檗碱[300mg/(kg·d)]并于不同时间点获得血浆样本,运用高效液相色谱法测定小檗碱血浆浓度并绘制药时曲线,同时通过酶联免疫法检测血浆样本中脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)和二胺氧化酶(diamine oxidase,DAO)水平,获得时效曲线。采用房室模型对小檗碱的PK参数进行拟合,获得PK参数。在此基础之上,固定相关的PK参数,对时效关系进行拟合,得到相关的PD参数,根据PD参数,建立小檗碱的PK-PD模型。结果与假手术组相比,模型组大鼠中小檗碱药峰浓度(peak concentration,C_(max))(1.8±0.1)mg/L、血药浓度-时间曲线下面积(area under curve,AUC)(27.1±2.6)h·mg/L明显增大(P药效指标时,小檗碱的PK-PD模型为药物效应=0.4+(0.4×药物浓度)/(药物浓度+3.1)。以DAO为药效指标时,小檗碱的PK-PD模型为药物效应=4.3+(1.3×药物浓度)/(药物浓度+0.2)。结论本文构建的小檗碱PK-PD模型可进行小檗碱血浆浓度和肠损伤指标的相互推算,阐明了小檗碱抑制脓毒症肠损伤的药效物质基础。

关键词：小檗碱药物代谢动力学药效动力学脓毒症肠损伤