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茚地那韦治疗HIV感染人群中泌尿系结石成分分析及发病风险研究

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中国医学工程 2024年第6期32卷 79-82页

作者：杜勇超唐智旺李南南长沙市第一医院泌尿外科湖南长沙410005

目的探讨人类免疫缺陷病毒(HIV)感染人群中服用茚地那韦与泌尿系结石发病的相关性,分析研究服用茚地那韦与服用其他抗HIV逆转录病毒药物患者的结石成分差异,为HIV感染患者泌尿系结石临床防治提供参考。方法回顾性分析自2016年7月至2023... 详细信息

目的探讨人类免疫缺陷病毒(HIV)感染人群中服用茚地那韦与泌尿系结石发病的相关性,分析研究服用茚地那韦与服用其他抗HIV逆转录病毒药物患者的结石成分差异,为HIV感染患者泌尿系结石临床防治提供参考。方法回顾性分析自2016年7月至2023年1月长沙市第一医院收治的1150例HIV感染者的临床资料,分为服用茚地那韦组(观察组)与服用其他抗HIV逆转录病毒药物组(对照组),比较两组泌尿系结石发病率,并收集180例结石标本进行结石成分分析,分析比较两组结石成分构成及差异。结果观察组泌尿系结石发病率高于对照组(P0.05),但观察组草酸钙类结石少于对照组,茚地那韦药物结石多于对照组(P0.05)。结论服用茚地那韦治疗HIV感染会增加泌尿系结石发病风险,其药物性结石,即茚地那韦结石发生率高于其他药物组,可根据结石成分分析结果,制定个体化防治方案,如服药时水化尿液等重要举措,以降低结石复发率,提高治疗效果。

关键词：茚地那韦人类免疫缺陷病毒泌尿系结石结石成分分析发病风险

茚地那韦改善实验性急性呼吸窘迫综合征糖皮质激素受体低下及抗炎机制的研究

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茚地那韦改善实验性急性呼吸窘迫综合征糖皮质激素受体低下及抗炎...

作者：纪云霞滨州医学院

学位级别：硕士

背景:高迁移率组蛋白B1（HMGB1）的异常激活及活化能够释放多种炎症因子,可诱发肺部炎症细胞大量聚集和气道上皮损伤,在急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的发生和发展中起着至关重要的作用。糖皮质激素在ARDS中发挥抗炎作用,而长时间大剂量... 详细信息

背景:高迁移率组蛋白B1（HMGB1）的异常激活及活化能够释放多种炎症因子,可诱发肺部炎症细胞大量聚集和气道上皮损伤,在急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的发生和发展中起着至关重要的作用。糖皮质激素在ARDS中发挥抗炎作用,而长时间大剂量使用会降低细胞对糖皮质激素的敏感性。因此,针对ARDS中出现的糖皮质激素耐受现象,本文选择茚地那韦用于改善ARDS中糖皮质激素受体低下,并对其可能的抗炎作用机制进行研究。目的:研究茚地那韦对实验性ARDS的抗炎作用,以及联合甲强龙用药改善甲强龙单一用药引起的糖皮质激素受体低下作用。方法:本论文包括两大部分,在第一部分中,采用LPS刺激HMGB1活化,Western Blot检测活化的HMGB1、TLR-4以及下游核转录因子κB（NF-κB）蛋白的表达,通过NF-kB抑制剂（BAY11-7084）和HMGB1siRNA干扰技术研究茚地那韦在肺微血管内皮细胞（HPMEC）中所涉及的机制,同时分析了茚地那韦对AT I（肺泡I型上皮细胞）细胞的凋亡、晚期糖基化终末产物受体（RAGE）和水蛋白通道5（Aquaporin 5）表达的影响。另外,在体内实验中,采用LPS二次打击建立大鼠实验性ARDS模型,通过提取肺组织,HE染色、病理评分研究肺组织的病理变化,采用Western Blot和免疫组化的方法研究肺组织中Aquaporin 5的分布以及HMGB1/TLR-4/NF-κB信号通路,进一步阐述体内茚地那韦对实验性ARDS的保护作用。第二部分利用LPS与甲强龙联用建立糖皮质激素受体低下的ARDS模型,随后用HE染色、病理评分检测肺组织病理变化,体外western blot检测ARDS大鼠肺组织匀浆中糖皮质激素受体α（GR-α）、核因子κB抑制蛋白α（IκB-α）以及磷酸化NF-κB（p-NF-κB）的表达变化,研究茚地那韦在细胞与实验动物中对甲强龙导致的糖皮质激素受体低下ARDS的影响。结果:茚地那韦温孵HPMEC后,HMGB1、其受体Toll样受体4（TLR-4）以及HMGB1下游p-NF-κB表达下调,而血管内皮细胞钙黏素（VE-cadherin）表达上调;AT I细胞损伤减轻的标志物晚期糖基化终末产物（RAGE）和Aquaporin 5表达升高。与单用甲强龙温孵组相比,甲强龙联合茚地那韦治疗96 h抑制了胞质中GR-α和IκB-α的下降以及细胞核中p-NF-κB的增加。茚地那韦改善了 LPS二次打击诱导的ARDS模型大鼠中肺微血管的通透性,降低肺组织病理学评分和HMGB1、TLR-4和p-NF-κB的表达,上调保护性蛋白RAGE,Aquaporin 5和VE-cadherin蛋白表达;与单用甲强龙注射组相比,甲强龙联合茚地那韦灌胃给药增加了 ARDS模型大鼠肺组织中GR-α和IκB-α蛋白的表达,同时使p-NF-κB蛋白表达减少。结论:茚地那韦通过调节HMGB1/TLR-4缓解实验性ARDS大鼠的肺系统炎症反应,减轻了糖皮质激素单一治疗ARDS引起的糖皮质激素受体低下。

关键词：茚地那韦二次打击ARDS HMGB1/TLR-4 NF-κB 糖皮质激素受体低下

蛋白酶抑制剂茚地那韦的知识产权保护状况和风险分析

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军事医学 2016年第6期40卷 515-519页

作者：杨秦卞志家胡敬东张慧艳盛立国家知识产权局专利局专利审查协作北京中心北京100190 军事医学科学院卫生勤务与医学情报研究所北京100850

通过对蛋白酶抑制剂茚地那韦国内外知识产权保护状况的初步分析,以及茚地那韦国际和国内的申请量、申请地区、申请人、保护状况和期限等方面统计,可见国外原研企业对于茚地那韦专利申请已逐年下降,但目前专利仍对该药有一定的保护力度,... 详细信息

通过对蛋白酶抑制剂茚地那韦国内外知识产权保护状况的初步分析,以及茚地那韦国际和国内的申请量、申请地区、申请人、保护状况和期限等方面统计,可见国外原研企业对于茚地那韦专利申请已逐年下降,但目前专利仍对该药有一定的保护力度,该药在合成方法、衍生物、新剂型、新用途等方面尚有较大的研发和保护空间,相关医药企业仍可从这些方面对该药进行研究改进或创新。

关键词：茚地那韦蛋白酶抑制剂专利分析知识产权保护

抗艾滋病中药复方ZYSH对茚地那韦的代谢性增效作用

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中国新药杂志 2012年第24期21卷 2875-2880页

作者：毛玉昌孙易侴桂新胡卓汉上海中医药大学中药研究所上海201203 瑞德肝脏疾病研究(上海)有限公司上海201203 上海中药标准化研究中心上海201203

目的:本文研究抗艾滋病中药复方ZYSH对人肝微粒体CYP3A4的活性抑制和对茚地那韦体外代谢的增效作用,及其对茚地那韦在SD大鼠体内暴露量的增加。方法:中药复方ZYSH总浸膏用磷酸缓冲液(PBS)稀释后与混合人肝微粒体预孵育15 min,加入探针... 详细信息

目的:本文研究抗艾滋病中药复方ZYSH对人肝微粒体CYP3A4的活性抑制和对茚地那韦体外代谢的增效作用,及其对茚地那韦在SD大鼠体内暴露量的增加。方法:中药复方ZYSH总浸膏用磷酸缓冲液(PBS)稀释后与混合人肝微粒体预孵育15 min,加入探针底物睾酮和辅酶β-NADPH孵育30 min,用LC-MS/MS定量检测6β-羟基睾酮的生成,计算ZYSH对CYP3A4的抑制率(IC50)。5 mg.mL-1和10 mg.mL-1的ZYSH在与人肝微粒体共同孵育15 min后加入茚地那韦和β-NADPH分别孵育0,15,30,60,90和120min,检测复方对茚地那韦体外代谢的影响。SD大鼠体内灌胃给予ZYSH 7 d,再经灌胃给予茚地那韦,检测茚地那韦的血药浓度,观察复方ZYSH对茚地那韦的体内暴露的影响。结果:复方ZYSH能明显抑制CYP3A4的活性,IC50为3.21 mg.mL-1。5 mg.mL-1和10 mg.mL-1的ZYSH在体外能明显抑制茚地那韦的代谢,其t1/2由47.5 min变为184和1 404 min,微粒体对茚地那韦的固有清除率由对照组的36.6 mL.min-1.kg-1分别改变为9.4和1.2 mL.min-1.kg-1。灌胃给予ZYSH 7 d后茚地那韦在SD大鼠体内AUC明显增加,为对照组的2.1倍。结论:复方ZYSH能够抑制人肝微粒体CYP3A4的活性,通过代谢性相互作用减缓茚地那韦的体外代谢,增加大鼠体内暴露量。

关键词：艾滋病中药复方茚地那韦 CYP3A4 代谢性相互作用的增效

茚地那韦和氯喹协同抑制疟原虫生长研究及减毒疟原虫株的构建

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茚地那韦和氯喹协同抑制疟原虫生长研究及减毒疟原虫株的构建

作者：李晓芬中国科学技术大学

学位级别：硕士

疟疾流行区常伴随着高频率的人免疫缺陷病毒(HIV-1)的感染。在疟原虫和HIV-1共感染人群中,各自化疗药物之间的相互作用可能对疾病的治疗结果产生影响。我们前期实验证明许多逆转录病毒蛋白酶抑制剂在体外可以有效抑制人恶性疟原虫的生... 详细信息

疟疾流行区常伴随着高频率的人免疫缺陷病毒(HIV-1)的感染。在疟原虫和HIV-1共感染人群中,各自化疗药物之间的相互作用可能对疾病的治疗结果产生影响。我们前期实验证明许多逆转录病毒蛋白酶抑制剂在体外可以有效抑制人恶性疟原虫的生长。因此,有研究报道逆转录病毒蛋白酶抑制剂和抗疟药之间相互作用对疟疾和/或艾滋病的治疗有影响。本研究中,我们分别在体外和体内模型上,对逆转录病毒蛋白酶抑制剂——茚地那韦和氯喹在氯喹抗性株和氯喹敏感株中的相互作用进行了研究。在体外,我们采用SYBR Green I的荧光定量法来检测药物的抗疟活性,用等效线分析法检测药物之间的相互作用。结果显示茚地那韦和氯喹在体外无论是对恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)药物敏感株3D7还是多药耐药株Dd2都表现出协同的作用。进而,我们研究了茚地那韦和氯喹在小鼠感染模型上的协同作用。NIH雌性小鼠(5g)腹腔接种夏氏疟原虫(Plasmodium chabaudi)敏感株ASS或抗性株ASCQ感染的红细胞,接种后第4, 24, 48, 72小时口服给药。实验组包括对照组,不同剂量氯喹单独组,不同剂量茚地那韦单独组,氯喹和茚地那韦不同浓度比例的联合组。第四天,血涂片检测感染率,结果表明茚地那韦和氯喹对两种虫株的生长都表现出协同抑制作用,这种协同效应在抗性株中更为明显。我们进一步研究了这两个药物的联合对小鼠转阴率的影响。72只小鼠随机分成6组(每组12只),腹腔接种2×107感染夏氏疟原虫抗性株ASCQ的红细胞。接种后第三天口服给药,第一组每天10mg/kg的氯喹连续给药4天。第2组,每组每天10mg/kg的氯喹联合不同剂量的茚地那韦(0.3,0.6,1.2,1.8 g/kg)连续给药4天。第6组每天100mg/kg的氯喹连续给药4天。接种后第三天开始,每天血涂片直到第九天。结果表明两种药物在合适的剂量搭配时可以100%清除抗性株且无明显的毒性。结果提示我们茚地那韦和氯喹的联合可作为一种新型的抗疟药复方。疟疾仍然威胁着人类的健康。研制安全、价廉和有效的疟疾疫苗是人类控制乃至根除疟疾的重要途径。最理想的疟疾疫苗是减毒全虫活疫苗。目前常用的手段是对疟原虫进行基因修饰以达到减毒目的。所以,疟原虫基因工程的研究变得越来越重要。目前,这方面的研究也取得了很大的成果。在我们的实验中,我们在鼠感染模型上对伯氏疟原虫(Plasmodium berghei)进行基因修饰从而获得基因修饰后的疟原虫减毒并同时表达MUC1蛋白。我们将含有P. berghei毒性相关基因Rhomboid 1的同源序列和MUC1表达序列的质粒转染伯氏疟原虫,使疟原虫减毒并同时表达MUC1蛋白。免疫印迹检测MUC1的表达,位点特异性PCR检测插入位点是否正确,RT-PCR检测Rhomboid 1是否失活,有限稀释法进行虫株的单克隆化。结果显示MUC1蛋白可以在疟原虫体内表达,但是我们没有得到减毒的疟原虫株。Rhomboid是个基因家族,疟原虫生长缓慢这一表型是ROM1失活特异性的,所以我们推测所用转染质粒可能插入到Rhomboid基因家族的其他基因上了。

关键词：茚地那韦氯喹协同抗疟伯氏疟原虫 Rhomboid 1 转染减毒活疟原虫

茚地那韦血药浓度测定方法及其健康人体药动学

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药物分析杂志 2006年第5期26卷 625-627页

作者：贾琳静田鑫张莉蓉谢敏乔海灵郑州大学临床药理研究所郑州450052

目的:建立高效液相色谱测定人血浆中茚地那韦药物浓度的方法,并研究了茚地那韦健康人体内的药动学。方法:采用高效液相色谱法,色谱柱为 Hypersil C_(18)柱(4.6mm×200mm,5μm),流动相为乙腈-10mmol·L^(-1)磷酸盐缓冲液(pH 5.5)(43:57)... 详细信息

目的:建立高效液相色谱测定人血浆中茚地那韦药物浓度的方法,并研究了茚地那韦健康人体内的药动学。方法:采用高效液相色谱法,色谱柱为 Hypersil C_(18)柱(4.6mm×200mm,5μm),流动相为乙腈-10mmol·L^(-1)磷酸盐缓冲液(pH 5.5)(43:57);流速:1.0mL·min^(-1),检测波长210nm,进样量:20μL。结果:茚地那韦在0.03～16.38μg·mL^(-1)范围内线性良好(r=0.9999),回收率及日内、日间差均符合生物样品分析要求。应用本法研究10名健康受试者口服茚地那韦胶囊800mg 后的药动学,结果表明,其体内过程符合一房室开放模型,主要药动学参数如下:C_(max)为(10.27±2.17)μg·mL^(-1);t_(max)为(0.79±0.27)h;t_(1/2kα)为(0.30±0.26)h;t_(1/2ke)为(1.31±0.22)h;V/F 为(74.61±14.03)L;AUC_(0-t)为(23.04±3.57)μg·h·mL^(-1);AUC_(0-∞)为(23.31±3.57)μg·h·mL^(-1)。结论:此方法便捷、准确、灵敏,适于茚地那韦血药浓度测定和药动学研究,本试验所得药动学参数可为临床合理用药提供理论依据。

关键词：茚地那韦 HPLC 药动学血药浓度

高效液相色谱法同时测定人血浆中茚地那韦和依非韦伦浓度

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中国医院药学杂志 2009年第6期29卷 454-457页

作者：王璐李太生付强朱珠叶敏中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院感染内科北京100730 中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院药剂科北京100730

目的:建立高效液相色谱法,同时测定茚地那韦和依非韦伦在人血浆中的药物浓度。方法:色谱柱为岛津Shim-packCLC-ODS(6mm×15cm,5μm),流动相为乙腈-磷酸盐缓冲液(50:50),流速1.2mL.min-1,紫外检测波长:0～10min为260nm,10.01～25min为24... 详细信息

目的:建立高效液相色谱法,同时测定茚地那韦和依非韦伦在人血浆中的药物浓度。方法:色谱柱为岛津Shim-packCLC-ODS(6mm×15cm,5μm),流动相为乙腈-磷酸盐缓冲液(50:50),流速1.2mL.min-1,紫外检测波长:0～10min为260nm,10.01～25min为240nm。柱温为35℃。内标地西泮与茚地那韦和依非韦伦的保留时间分别为9.824,5.454,18.010min。结果:茚地那韦和依非韦伦线性范围分别为0.05～20mg.L-1(r=0.9990)和0.1～10mg.L-1(r=0.9996),最低检测限分别为0.05mg.L-1和0.1mg.L-1,样品溶液冻融稳定,日内精密度和日间精密度良好,回收率较高。结论:采用HPLC同时测定茚地那韦和依非韦伦血浆药物浓度,方法简便,结果准确可靠。

关键词：高效液相色谱法茚地那韦依非韦伦血浆浓度

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茚地那韦尿路结石

中国新药与临床杂志 2004年第7期23卷 444-446页

作者：谷现恩北京市垂杨柳医院泌尿外科北京100022

茚地那韦属于蛋白酶抑制剂 ,是一种抗病毒药物 ,已用于治疗HIV感染及获得性免疫缺陷综合征 (AIDS)病人。同其他蛋白酶抑制剂相比 ,茚地那韦形成尿路结石的危险最大。本文综述了茚地那韦尿路结石的发病率、形成机制、诊断与治疗方法 ,并... 详细信息

茚地那韦属于蛋白酶抑制剂 ,是一种抗病毒药物 ,已用于治疗HIV感染及获得性免疫缺陷综合征 (AIDS)病人。同其他蛋白酶抑制剂相比 ,茚地那韦形成尿路结石的危险最大。本文综述了茚地那韦尿路结石的发病率、形成机制、诊断与治疗方法 ,并对如何预防茚地那韦尿路结石提出了建议。

关键词：尿路结石 HIV 获得性免疫缺陷综合征茚地那韦

LC/MS/MS测定人血浆中茚地那韦的浓度

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中国药学杂志 2005年第16期40卷 1251-1253页

作者：高素英贾飞曾苏浙江大学药学院浙江杭州310031 浙江省药品检验所浙江杭州310004

目的建立LC/MS/MS测定人血浆中茚地那韦的浓度。方法以利托那韦为内标,采用10 mmol·L-1乙酸胺缓冲液(pH 4.10)-含0.1%甲酸的乙腈溶液(20:80)为流动相,以ZORBAX Eclipse XDB-C8色谱柱为分析柱,通过电喷雾电离源(ESI),以选择离子反应监测... 详细信息

目的建立LC/MS/MS测定人血浆中茚地那韦的浓度。方法以利托那韦为内标,采用10 mmol·L-1乙酸胺缓冲液(pH 4.10)-含0.1%甲酸的乙腈溶液(20:80)为流动相,以ZORBAX Eclipse XDB-C8色谱柱为分析柱,通过电喷雾电离源(ESI),以选择离子反应监测(SRM)方式进行检测。用于定量分析的离子反应分别为m/z 614.4→421.2(茚地那韦)和m/z 721.3→296.0 (利托那韦)。结果茚地那韦线性范围0.009-30.0 mg·L-1,定量下限为(0.010±0.001)mg·L-1(n=5)。日内、日间精密度(RSD)小于4%,平均回收率大于90%。结论本法专属性强,样品处理方便,灵敏度高,适用于茚地那韦临床药动学研究。

关键词：茚地那韦液相色谱-质谱联用法血浆药物浓度