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芳香聚酮后修饰氧化酶

微生物学报 2010年第4期50卷 444-451页

作者：季俊杰范可强彭晓静田秀云戴美学杨克迁山东师范大学生命科学学院济南250014 中国科学院微生物研究所微生物资源前期开发国家重点实验室北京100101 中国矿业大学化学与环境工程学院北京100083

氧化酶在芳香聚酮生物合成后修饰中普遍存在并对终产物的结构产生关键影响。本文简要总结了芳香聚酮后修饰氧化酶中几类最常见的氧化酶的结构和功能,并以杰多霉素生物合成途径中的后修饰氧化酶为例,阐明这些氧化酶在后修饰反应中发生作... 详细信息

氧化酶在芳香聚酮生物合成后修饰中普遍存在并对终产物的结构产生关键影响。本文简要总结了芳香聚酮后修饰氧化酶中几类最常见的氧化酶的结构和功能,并以杰多霉素生物合成途径中的后修饰氧化酶为例,阐明这些氧化酶在后修饰反应中发生作用的方式。并对后修饰氧化酶在组合生物学中的应用做了展望。

关键词：芳香聚酮杰多霉素后修饰氧化酶

宏基因组文库中芳香聚酮合酶基因簇的筛选与表达

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宏基因组文库中芳香聚酮合酶基因簇的筛选与表达

作者：高恺南京农业大学

学位级别：硕士

环境中微生物资源的多样性,决定了其代谢产物生物活性的多样性。从可培养的环境微生物中已经发现了四环素,氯霉素,利福霉素等。随着这种传统的微生物分离培养方法的继续研究,发现找到的化合物的重复率高达99%,新结构化合物的获得越来越... 详细信息

环境中微生物资源的多样性,决定了其代谢产物生物活性的多样性。从可培养的环境微生物中已经发现了四环素,氯霉素,利福霉素等。随着这种传统的微生物分离培养方法的继续研究,发现找到的化合物的重复率高达99%,新结构化合物的获得越来越困难。研究表明,只有少于1%的微生物可在现有的实验室条件下分离培养。而绝大多数的微生物不能用传统的培养方法培养。宏基因组学技术是一种不依赖于微生物培养的技术,直接从环境样品中提取微生物全部遗传物质,对DNA末端修复、与合适的载体连接,转化到宿主菌中建立宏基因组文库。然后对文库进行筛选与分析,得到新的基因或生物活性产物。突破了微生物的培养瓶颈,是极具潜力的新方法。具有抗菌、抗病毒和抗肿瘤等多种生物活性的芳香聚酮化合物在医药领域有着广泛的作用。随着耐药菌的出现和治疗疾病的需要,新型芳香聚酮的发现非常迫切。但是由于绝大多数微生物不能在现有条件下培养,使芳香聚酮的发现受到极大的限制。不依赖微生物培养性的宏基因组学方法,直接克隆芳香聚酮的生物合成基因簇,使其在容易培养的宿主中异源表达,这为药物开发提供了方便。本课题利用构建的珠穆朗玛峰土壤宏基因组文库,筛选获得含有芳香聚酮同源基因KSα的阳性克隆。并对含有完整芳香聚酮合酶基因簇的阳性克隆转化子在白色链霉菌中异源表达。首先根据芳香聚酮合酶基因中同源基因KSα设计简并引物,利用PCR扩增的方法,对珠穆朗玛峰土壤宏基因组文库中的质粒进行初步筛选。再根据简并引物筛选得到的序列与NCBI上已知的序列比对,对其结果正确的序列设计特异性引物,筛选文库菌液,最终得到26个含有芳香聚酮合酶同源基因KSα的单克隆。经过对单克隆的末端测序,对含有不完整聚酮合酶基因簇的单克隆根据末端序列再次设计引物,筛选获得重叠克隆。对含有完整聚酮合酶基因簇的阳性克隆转化子在白色链霉菌中异源表达。其中493编号阳性克隆转化子在白色链霉菌中异源表达,得到的发酵液经高效液相色谱检测发现有特异性峰。并对一金黄色葡萄球菌与枯草茅孢杆菌有抑制其生长的作用。获得了一个包含完整芳香聚酮化合物生物合成基因簇,即493编号的阳性克隆,同时进行了测序,片段大小为39896bp。

关键词：芳香聚酮合酶土壤宏基因组学异源表达芳香聚酮

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真菌芳香聚酮合酶研究进展

精细与专用化学品 2012年第7期20卷 19-26页

作者：周强高菊芳上海师范大学生命与环境科学学院上海200234

真菌芳香聚酮化合物是由真菌非还原聚酮合酶(NR-PKS)催化合成的一大类具有生物活性的天然产物。真菌芳香聚酮合酶是一个包含酮基合酶(KS)、酰基载体蛋白(ACP)、起始单元:ACP酰基转移酶(SAT)、丙二酰:ACP酰基转移酶(MAT)、产物模板(PT)... 详细信息

真菌芳香聚酮化合物是由真菌非还原聚酮合酶(NR-PKS)催化合成的一大类具有生物活性的天然产物。真菌芳香聚酮合酶是一个包含酮基合酶(KS)、酰基载体蛋白(ACP)、起始单元:ACP酰基转移酶(SAT)、丙二酰:ACP酰基转移酶(MAT)、产物模板(PT)和硫酯-环化酶(TE-CLC)6个结构域的巨大蛋白,负责催化真菌芳香聚酮的生物合成。在催化循环中如何选择起始单元,如何催化链的起始与延伸,如何进行中间体的折叠与环化,以及如何控制产物的正确解离,是真菌芳香聚酮合酶催化机制中的核心问题。对这些问题的理解为从真菌中筛选天然产物合成途径和利用组合生物合成手段产生新型活性分子奠定了基础。

关键词：真菌芳香聚酮聚酮合酶生物合成

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细菌芳香聚酮研究进展

安徽农学通报 2013年第23期19卷 8-10页

作者：黄连琴黄建忠福建师范大学工业微生物教育部工程研究中心福建师范大学生命科学学院福建福州350108

鉴于芳香聚酮化合物在抗菌、抗肿瘤、抗病毒等方面具有重要的临床药用价值,该文综述了细菌芳香聚酮化合物及其生物合成研究的主要进展,重点讨论了四类芳香聚酮的生物活性和化学结构以及芳香聚酮生物合成机理研究的基础理论意义。在此基... 详细信息

鉴于芳香聚酮化合物在抗菌、抗肿瘤、抗病毒等方面具有重要的临床药用价值,该文综述了细菌芳香聚酮化合物及其生物合成研究的主要进展,重点讨论了四类芳香聚酮的生物活性和化学结构以及芳香聚酮生物合成机理研究的基础理论意义。在此基础上对组合生物合成新的具有一定生物活性化合物的研究前景进行了展望。

关键词：聚酮合酶芳香聚酮化学结构生物活性生物合成

链霉菌来源的苯并异色烷醌家族抗生素的生物合成

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微生物学报 2012年第5期52卷 541-549页

作者：王蔚王慧利李爱英华中师范大学生命科学学院武汉430079 华中师范大学农药与化学生物学教育部重点实验室武汉430079 温州医学院生命科学学院温州325035

苯并异色烷醌(benzoisochromanequinones,BIQs)家族抗生素是由链霉菌产生的聚酮类抗生素,其芳香聚酮母核结构中含有并联的两个芳香环和一个吡喃环,具有抗菌、抗肿瘤等多种生物学活性。BIQ抗生素聚酮链的早期生物合成过程代表了芳香聚酮... 详细信息

苯并异色烷醌(benzoisochromanequinones,BIQs)家族抗生素是由链霉菌产生的聚酮类抗生素,其芳香聚酮母核结构中含有并联的两个芳香环和一个吡喃环,具有抗菌、抗肿瘤等多种生物学活性。BIQ抗生素聚酮链的早期生物合成过程代表了芳香聚酮抗生素母核的典型合成机制,而不同的后期修饰则决定了它们结构和生物学活性的多样性。在过去的二十几年中,以放线紫红素和美达霉素为研究重点,BIQ家族抗生素的生物合成机制逐渐得到揭示,但在后期结构修饰方面仍有许多问题有待解决。本文对BIQ家族抗生素的生物合成机制研究进行了综述,比较了不同BIQ家族抗生素结构特点、生物学活性,并重点阐述了它们生物合成中的后期结构修饰和调控过程的研究进展,并对BIQ抗生素在代谢工程方面的研究进行了展望。

关键词： BIQ家族抗生素芳香聚酮生物合成结构修饰

利用靶向Ⅱ型聚酮合酶的PCR技术从海洋放线菌中发现angucyclinone聚酮类天然产物（英文）

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Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences 2017年第3期26卷 173-179页

作者：杨小燕金晶周梦洁许青霞刘发旺张英涛马明杨东辉北京大学医学部药学院天然药物及仿生药物国家重点实验室北京100191

Angucyclinones是一类主要由陆地放线菌产生的芳香聚酮类化合物,其生物合成主要是由Ⅱ型聚酮合酶(PKS)催化完成。为了在海洋放线菌中探索此类芳香聚酮类化合物,我们以167株海洋放线菌基因组DNA为模板,对含有Ⅱ型聚酮合酶的菌株进行了PC... 详细信息

Angucyclinones是一类主要由陆地放线菌产生的芳香聚酮类化合物,其生物合成主要是由Ⅱ型聚酮合酶(PKS)催化完成。为了在海洋放线菌中探索此类芳香聚酮类化合物,我们以167株海洋放线菌基因组DNA为模板,对含有Ⅱ型聚酮合酶的菌株进行了PCR筛选,通过对PCR产物测序验证,确定了12株阳性菌株。通过大规模发酵培养和色谱分离、波谱鉴定,从阳性菌株Streptomyces sp.PKU-MA00218中发现了四个angucyclinone芳香聚酮类化合物,6-deoxy-8-O-methylrabelomycin(1),8-O-methylrabelomycin(2),8-O-methyltetrangulol(3),和angucyclinone C的C环裂解产物(4)。化合物4为首次从海洋放线菌中分离得到。Angucyclinone芳香聚酮1–4的发现展示了基于生物合成的基因组挖掘技术在天然产物探索发现中的重要作用。

关键词： Angucyclinone 芳香聚酮基因组挖掘海洋放线菌 Ⅱ型聚酮合酶

一种新颖的氧化重排介导的角型芳香聚酮骨架的形成机制研究

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科学新闻 2018年第4期 152-152页

作者： Guixi Gao Xiangyang Liu Min Xu Yemin Wang Fei Zhang Lijun Xu Jin Lv Qingshan Long Qianjin Kang Hong-Yu Ou Ying Wang Jürgen Rohr Zixin Deng 蒋明林双君陶美凤上海交通大学生命科学技术学院

文章简介细菌来源的芳香族聚酮类化合物由II型聚酮合酶合成,常具有多样的骨架结构和良好的生物活性。该类天然产物根据其结构特点,可分为线型、角型和圆盘型,其生物合成由II型聚酮最小合酶催化形成β聚酮中间体,并在II型聚酮最小合酶、... 详细信息

文章简介细菌来源的芳香族聚酮类化合物由II型聚酮合酶合成,常具有多样的骨架结构和良好的生物活性。该类天然产物根据其结构特点,可分为线型、角型和圆盘型,其生物合成由II型聚酮最小合酶催化形成β聚酮中间体,并在II型聚酮最小合酶、酮基还原酶及环化酶的协同作用下

关键词：聚酮类化合物芳香聚酮芳香族

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非典型角蒽环聚酮氧化开环酶的功能与进化

微生物学通报 2019年第2期46卷 423-433页

作者：杜凤翔杨靖李金洋杨琳唐梦雅张岳范可强北京联合大学生物化学工程学院生物质资源化利用北京市重点实验室北京100023 中国科学院微生物研究所北京100101

非典型角蒽环聚酮化合物是一类经过氧化重排反应形成的具有独特骨架结构的芳香聚酮类化合物。近年来的研究表明,尽管此类化合物具有多种多样的骨架结构,它们都是由共同的生物合成中间体Dehydrorabelomycin生成的。一个独特的加氧酶家族... 详细信息

非典型角蒽环聚酮化合物是一类经过氧化重排反应形成的具有独特骨架结构的芳香聚酮类化合物。近年来的研究表明,尽管此类化合物具有多种多样的骨架结构,它们都是由共同的生物合成中间体Dehydrorabelomycin生成的。一个独特的加氧酶家族(称为非典型角蒽环氧化开环酶)催化了Dehydrorabelomycin的氧化碳-碳键断裂与重排反应。尽管这些酶属于同一个蛋白质家族,催化相同的底物发生氧化开环反应,但是通过不同的重排方式形成了对应于各自生物合成终产物的骨架结构,对这类化合物最终结构的形成起到了关键作用。对这一家族的加氧酶进行深入的催化功能与反应机理研究,不仅有助于对已知芳香聚酮的结构改造与新颖骨架结构芳香聚酮的发现,也有助于加深对于蛋白质序列进化与功能演化的认识。

关键词：芳香聚酮氧化重排反应加氧酶

萘醌-氧吲哚生物碱coprisidins生物合成途径的研究

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微生物学报 2021年第5期61卷 1184-1199页

作者：林飞燕段颖异江晶洁黄婷婷林双君邓子新上海交通大学生命科学技术学院微生物代谢国家重点实验室教育部代谢与发育科学国际合作联合实验室上海200240

【目的】新颖结构的天然萘醌-氧吲哚类生物碱coprisidins(A和B)分离自昆虫肠道相关链霉菌,具有预防癌症的活性。作为首例具有萘醌-氧吲哚骨架的生物碱,对其独特生物合成机理的研究可为II型聚酮类化合物生物合成途径提供新的认知。【方... 详细信息

【目的】新颖结构的天然萘醌-氧吲哚类生物碱coprisidins(A和B)分离自昆虫肠道相关链霉菌,具有预防癌症的活性。作为首例具有萘醌-氧吲哚骨架的生物碱,对其独特生物合成机理的研究可为II型聚酮类化合物生物合成途径提供新的认知。【方法】本研究对coprisidins的产生菌Streptomyces sp.SNU607进行全基因组测序,并根据测序结果的生物信息学分析初步定位coprisidins的生物合成基因簇;通过基因敲除以及异源表达手段确定coprisidins的生物合成基因簇;基于体内遗传学实验与生物信息学分析初步推导coprisidins的生物合成途径。【结果】Streptomyces sp.SNU607中有23个基因簇可能参与次级代谢,其中4个基因簇与聚酮合酶(PKS)相关;通过基因敲除与异源表达实验,本研究证实1个II型PKS负责coprisidins的生物合成;基于生物信息学分析,我们推测copH/I/M/O/N构成了1个基因盒,并负责起始单元丁酰CoA的合成;KS_(β)(CopB)的序列比对表明coprisidins的II型PKS系统更倾向于合成C20的初始聚酮链。【结论】Coprisidins的萘醌-吲哚结构是由II型PKSs催化形成,我们推测丁酰CoA是coprisidins聚酮骨架的起始单元,在最小PKS、聚酮酶、环化酶的催化下先形成类似蒽环的四环系统,随后在后修饰酶与氧化重排的作用下生成萘醌-氧吲哚骨架。本研究为进一步探究萘醌-氧吲哚类生物碱的生物合成机制奠定了基础,同时增加了II型PKSs合成产物的结构多样性。

关键词： coprisidins 萘醌-氧吲哚类生物碱芳香聚酮生物合成基因簇合成生物学