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基于TLR4/MyD88/NF-κB和FXR/SHP信号通路探讨藏药东方草莓提取物抗胆汁淤积型肝损伤的作用机制

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中药药理与临床 2024年

作者：张初玲钟国跃冯育林程虹毓徐奕扬冯洁朱继孝江西中医药大学中药资源与民族药研究中心江西中医药大学中药固体制剂制造技术国家工程研究中心江西中医药大学人文学院江西中医药大学药学院

目的：基于TLR4/MyD88/NF-κB和FXR/SHP信号通路探讨藏药东方草莓提取物抗胆汁淤积型肝损伤小鼠的作用机制。方法：将72只雄性KM小鼠随机分为正常对照组、模型对照组、熊去氧胆酸0.15 g/kg组、东方草莓1、2、4 g/kg组，每组12只。适应... 详细信息

目的：基于TLR4/MyD88/NF-κB和FXR/SHP信号通路探讨藏药东方草莓提取物抗胆汁淤积型肝损伤小鼠的作用机制。方法：将72只雄性KM小鼠随机分为正常对照组、模型对照组、熊去氧胆酸0.15 g/kg组、东方草莓1、2、4 g/kg组，每组12只。适应性喂养3 d后分别为正常对照组和模型对照组给予生理盐水，给药组按15 mL/kg给予相应的药物，连续灌胃给药7 d，第5给药1 h后造模小鼠灌胃给予ANIT 100 mg/kg造模，造模48 h后处死小鼠并收集血清和肝组织。测定各组小鼠血清中谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）、总胆汁酸（TBA）、总胆红素（TBIL）、直接胆红素（DBIL）和肝脏中谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）、超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）活力或含量；酶联免疫吸附法（ELISA）测定小鼠肝脏中白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）含量；蛋白免疫印迹法（Western blot）检测小鼠肝脏中胆盐输出泵（BSEP）、多药耐药相关蛋白-2（MRP2）、多药耐药相关蛋白-3（MRP3）、法尼醇X受体（FXR）、小异二聚体伴侣（SHP）、尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶1A1（UGT1A1）、牛磺胆酸共转运蛋白（NTCP）、Toll样受体4（TLR4）、 T髓样分化因子88（MyD88）、核因子-κB（NF-κB）、磷酸化核因子-κB（p-NF-κB）蛋白的表达；HE染色法观察小鼠肝脏的病理学变化。结果：与正常对照组相较，模型对照组血清中ALT、AST、ALP、TBA、TBIL、DBIL、TNF-α、IL-6含量显著升高（P＜0.01），肝匀浆中MDA含量显著升高、GSH-Px和SOD含量显著降低（P＜0.01），肝组织中MRP3、TLR4、MyD88、p-NF-κB蛋白表达明显上调（P＜0.01），BSEP、MRP2、FXR、SHP、UGT1A1、NTCP蛋白表达明显下调（P＜0.05，P＜0.01）；与模型对照组相比，藏药东方草莓各剂量组均能降低血清中ALT、AST、ALP、TBA、TBIL、DBIL、TNF-α、IL-6和肝匀浆中MDA含量，并能提高肝匀浆中GSH-Px和SOD活力，发现东方草莓2.0、4.0 g/kg组对其他血清指标改善效果显著（P＜0.01），其中以东方草莓4.0 g/kg组对肝匀浆指标改善效果最为显著（P＜0.05，P＜0.01）；东方草莓各剂量组均能下调肝脏MRP3、TLR4、MyD88、p-NF-κB的蛋白表达，上调BSEP、MRP2、FXR、SHP、UGT1A1、NTCP蛋白表达，其中东方草莓4.0 g/kg组效果尤为显著（P＜0.05，P＜0.01）；肝脏病理切片表明，藏药东方草莓提取物能改善小鼠肝组织病理变化。结论：藏药东方草莓对胆汁淤积型小鼠具有一定的预保护作用，其机制可能与TLR4/MyD88/NF-κB和FXR/SHP信号通路有关。

关键词：东方草莓胆汁淤积型肝损伤胆汁酸胆盐输出泵多药耐药相关蛋白-2 法尼醇X受体尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶1A1 牛磺胆酸共转运蛋白 Toll样受体4 T髓样分化因子88 核因子-κB(NF-κB)

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达比加群酯致罕见胆汁淤积型肝损伤1例

中国医院药学杂志 2018年第23期38卷 2498-2499页

作者：李蒙谢栋李正翔袁恒杰天津医科大学总医院药剂科天津300052

1临床资料患者,男,79岁,主因"畏寒发热、咽痛、咳嗽咳痰4d,加重伴胸闷喘憋1天"于2017年10月4日入院。T 38.4℃,P78次/min,R 33次/min,BP 158/77 mmHg(1 mmHg=0.133kPa)。双肺呼吸音粗,双肺可闻及痰鸣音,双肺底可闻及少许湿啰音。

关键词：达比加群酯胆汁淤积型肝损伤不良反应

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京尼平苷抗胆汁淤积型肝损伤作用机制研究

京尼平苷抗胆汁淤积型肝损伤作用机制研究

作者：陈云婷江西中医药大学

学位级别：硕士

背景中药栀子(Gardeniae Fructus)为茜草科植物栀子的干燥成熟果实,具有泻火除烦、清热利尿、凉血解毒等功效。京尼平苷(Geniposide,GE)是从栀子果实分离出来的主要的活性成分,在预防治疗肝脏疾病方面发挥了重要的作用。肝内胆汁淤积(In... 详细信息

背景中药栀子(Gardeniae Fructus)为茜草科植物栀子的干燥成熟果实,具有泻火除烦、清热利尿、凉血解毒等功效。京尼平苷(Geniposide,GE)是从栀子果实分离出来的主要的活性成分,在预防治疗肝脏疾病方面发挥了重要的作用。肝内胆汁淤积(Intrahepatic cholestasis,IC)是肝脏疾病中常见的一种,针对该疾病的药物开发与研究也越来越受到重视。胆汁淤积性肝病是由各种原因引起的胆汁的生成、分泌、排泄紊乱,导致胆汁酸在肝脏内淤积,引起肝脏系统疾病。中医药在治疗肝损伤的作用越来越突出,但因中药成分的复杂性,传统方法很难具体说明其作用机制和靶点。目的通过建立大鼠胆汁淤积型肝损伤模型评价京尼平苷在抗胆汁淤积型肝损伤药效,利用代谢组学及转录组学技术(RNA-seq)进行分析实验,从代谢组学和转录组学角度阐释京尼平苷治疗胆汁淤积型肝损伤作用机制。方法(1)药效学分析采用ANIT(α-萘异硫氰酸酯)橄榄油溶液建立大鼠胆汁淤积型肝损伤模型,通过检测给药后生化指标中的炎症因子水平来说明京尼平苷对胆汁淤积型肝损伤的保护作用。(2)转录组学分析从基因层面研究京尼平苷治疗大鼠IC型肝损伤的作用机制。通过对空白组与ANIT组,ANIT组与京尼平苷高剂量组的肝组织样本的差异基因进行测序分析,利用GO、KEGG数据库进行基因功能分析和通路富集分析。(3)代谢组学分析通过对ANIT组与GE组的两组的差异代谢物进行多元统计分析与代谢通路富集分析,分析代谢组学与转录组学的共有通路与靶点,阐述京尼平苷的治疗作用机制。采用Western blot法检测分析对分子对接前十的靶点进行蛋白表达水平的验证。结果(1)通过药效学方法得到京尼平苷可以降低胆汁淤积型肝损伤大鼠血清中谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)、碱性磷酸酶(AKP)、直接胆红素(DBIL)、总胆汁酸(TBA)和总胆红素(TBIL)的活性,提高超氧化歧化酶(SOD),谷胱甘肽活性(GSH),降低丙二醛(MDA)浓度,白介素6(IL-6),白介素1β(IL-1β),肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平。此外,苏木素-伊红(HE)染色显示,京尼平苷低中高剂量组可以不同程度的改善炎细胞浸润以及肝细胞受损等情况,并且存在量效关系。本研究证明京尼平苷在IC型损伤中具有一定的保护作用,其作用机制可能与提高肝组织抗氧化能力和抑制细胞炎症因子过度分泌有关。(2)通过转录组学方法研究,与空白组相比,ANIT造模后的基因对比分析,共筛选出2253个差异基因,其中1283个上调基因,970个下调基因。与模型组相比,京尼平苷治疗后筛选得到739个差异基因,其中有338个上调基因,401个下调基因。GO功能富集分析,得到ANIT造模后基因功能主要与类胆固醇过程、脂质氧化和中性粒细胞趋化性有关,京尼平苷给药后主要与有机阴离子运输、类固醇代谢过程和细胞脂质分解代谢过程有关,KEGG主要富集在视黄醇代谢、类固醇激素的合成、亚油酸代谢、PPAR信号通路和胆汁分泌通路等。(3)通过代谢组学方法研究,通过采用T检验结合多元分析OPLS-DA的方法,一共筛选出98个差异代谢物,在京尼平苷干预后,57个代谢产物上调,41个代谢产物水平下调。差异代谢物聚类分析表明模型组与给药组在未被监督的情况下进行分为两类,与OPLS-DA分析结果一致。通过KEGG通路富集分析,筛选出9条重要的代谢通路,显示京尼平苷干预大鼠肝内胆汁淤积模型可能与脂肪酸降解、胆汁分泌、谷胱甘肽代谢、新霉素,卡那霉素和庆大霉素的生物合成、组氨酸代谢、ABC转运体、半乳糖代谢、初级胆汁酸的生物合成和磷酸戊糖途径密切相关。经过代谢组学与转录组学的联合分析,得到的共同通路为胆汁分泌通路与谷胱甘肽代谢通路,GE高剂量组给药后胆汁分泌通路共富集到10个差异基因、4个差异代谢物;谷胱甘肽通路共富集到9个差异基因、2个差异代谢物。采用Western blot法检测分析对分子对接前十的靶点进行蛋白表达水平的验证,结果表明:在本次研究中,与空白溶剂组相比,造模后CEH1、OAT3、ABCG5、GS T、KCNN2的蛋白表达水平蛋白表达下调,NROB2异常增上升,京尼平苷京尼平苷干预后显著回调,提示京尼平苷抗胆汁淤积作用与其对胆汁分泌通路中CE H1、OAT3、ABCG5、KCNN2和NROB2蛋白以及谷胱甘肽通路中GST蛋白的调控作用密不可分。结论京尼平苷对ANIT导致的IC型肝损伤中具有一定的保护作用,其保护作用机制可能与其能通过调节OAT3、ABCG5、GST、CEH1、KCNN2和NROB2的蛋白表达水平,从而调控胆汁分泌通路和谷胱甘肽通路,加强机体抗氧化应激能力与抑制炎症因子分泌有关。

关键词：京尼平苷胆汁淤积型肝损伤代谢组学转录组学作用机制

基于多元数据融合分析的彝药两头毛治疗胆汁淤积型肝损伤药效及机制研究

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西南民族大学学报（自然科学版） 2022年第1期48卷 42-52页

作者：王优宋琴穆卡然·艾买江李佳川西南民族大学药学院四川成都610041

采用网络药理学结合分子对接技术,多元数据融合分析彝药两头毛治疗胆汁淤积型肝损伤的作用机制,并进行相关药效验证.通过构建“成分-靶点”网络,蛋白相互作用网络,利用DAVID 6.8数据库进行KEGG通路富集分析,借助Cytoscape 3.7.1软件构... 详细信息

采用网络药理学结合分子对接技术,多元数据融合分析彝药两头毛治疗胆汁淤积型肝损伤的作用机制,并进行相关药效验证.通过构建“成分-靶点”网络,蛋白相互作用网络,利用DAVID 6.8数据库进行KEGG通路富集分析,借助Cytoscape 3.7.1软件构建“成分-靶点-通路”网络,将活性成分与核心靶点进行分子对接验证,并建立小鼠胆汁淤积型肝损伤模型进行药效验证.网络药理学分析筛选出两头毛有效活性成分共84个,治疗疾病的潜在靶点有283个,KEGG分析结果显示TNF、PI3K-Akt、NF-kB等信号通路是发挥其治疗胆汁淤积型肝损伤的关键通路.分子对接结果表明,胡椒碱、Diincarvilone A、熊果酸等与AKT1、STAT3、MAPK3、IL6等靶点均具有较好的结合活性.动物实验结果显示,两头毛能明显或部分降低模型小鼠血清中ALT、AST、ALP、TBIL及DBIL的含量/活性.网络药理学及分子对接分析结果与药效实验结果基本相一致,表明两头毛对胆汁淤积型肝损伤具有较好的治疗作用.

关键词：两头毛胆汁淤积型肝损伤网络药理学分子对接药效验证

1例接受奥沙利铂方案化疗的肠癌患者胆汁淤积型肝损伤的治疗分析

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中南药学 2019年第7期17卷 1144-1146页

作者：金鑫刘晓红张标冉静桂玲张程亮华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部武汉430030 宿迁市第一人民医院药学部江苏宿迁223800 岳阳市一人民医院药剂科.湖南岳阳414000 荆州市中心医院药学部湖北荆州434020 武汉市武昌医院药学部武汉430063

就1例十二指肠腺癌患者接受奥沙利铂方案化疗后出现肝损伤的原因进行分析,并对其后续用药方案予以调整。临床药师以肝损伤类型、与基础疾病相关性、RUCAM量表评估药物相关性为切入点,对该患者的肝损伤进行分析。该患者肝损伤类型属于胆... 详细信息

就1例十二指肠腺癌患者接受奥沙利铂方案化疗后出现肝损伤的原因进行分析,并对其后续用药方案予以调整。临床药师以肝损伤类型、与基础疾病相关性、RUCAM量表评估药物相关性为切入点,对该患者的肝损伤进行分析。该患者肝损伤类型属于胆汁淤积型肝损伤,与该患者疾病进展存在一定相关性,RUCAM量表提示奥沙利铂(5分)可能是导致此次胆汁淤积型肝损伤的主要原因。建议该患者在使用熊去氧胆酸胶囊和丁二磺酸腺苷蛋氨酸注射剂治疗的基础上,联合异甘草酸镁注射液以缩短治疗周期,并调整对胆汁淤积影响较小的FLOFIRI(氟尿嘧啶、亚叶酸钙联合伊立替康)化疗方案进行后续治疗。应重视十二指肠腺癌化疗患者肝功能的监测,合理使用保肝药物,根据患者病情与化疗药物特点,分析相关药物治疗风险,协助临床制定个体化的用药方案。

关键词：十二指肠腺癌胆汁淤积型肝损伤奥沙利铂

ANIT诱导的胆汁淤积型肝损伤中的胆汁酸稳态失衡及其机制研究

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ANIT诱导的胆汁淤积型肝损伤中的胆汁酸稳态失衡及其机制研究

消黄去疸汤对ANIT诱导的胆汁淤积性肝损伤大鼠的保护作用

2016年第六届全国药物毒理学年会

作者：杨婷婷江振洲张陆勇中国药科大学江苏省新药筛选重点实验室中国药科大学江苏省药效研究与评价服务中心中国药科大学药物质量与安全预警教育部重点实验室

＜正＞目的:胆汁酸是胆汁的主要成分,机体内胆汁酸的稳态与肝、肠及胆道系统密切相关,有研究表明胆汁酸可作为胆汁淤积性肝损伤类疾病潜在的生物标志物。本课题以毒代动力学及代谢组学为研究手段,对α-异硫氰酸萘酯（ANIT）诱导的胆汁... 详细信息

＜正＞目的:胆汁酸是胆汁的主要成分,机体内胆汁酸的稳态与肝、肠及胆道系统密切相关,有研究表明胆汁酸可作为胆汁淤积性肝损伤类疾病潜在的生物标志物。本课题以毒代动力学及代谢组学为研究手段,对α-异硫氰酸萘酯（ANIT）诱导的胆汁淤积模型中的胆汁酸进行代谢轮廓分析,研究胆汁淤积模型下胆汁酸代谢谱的变化规律,结合病理学观察、生化指标检测,以内源性小分子化合物胆汁酸为出发点,揭示在胆汁淤积性肝损伤进程中的胆汁酸稳态的变化和作用,为临床

关键词：胆汁淤积型肝损伤 α-异硫氰酸萘酯胆汁酸稳态失衡机制生化指标

来源： cnki会议评论

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中西医结合肝病杂志 2023年第10期33卷 899-903页

作者：谭张奎陈利锋卢绮萍中部战区总医院风湿免疫科湖北武汉430070 中部战区总医院普外科

目的:探讨消黄去疸汤改善胆汁淤积性肝损伤的疗效。方法:将28只SD大鼠按随机数字表法分为空白组(NOM)、模型组(MOD)、熊去氧胆酸组(UDCA)和消黄去疸汤组(XHQD),每组7只,各组大鼠每天给予相应药物灌胃1次,连续7 d。至第5天时,除NOM组外,... 详细信息

目的:探讨消黄去疸汤改善胆汁淤积性肝损伤的疗效。方法:将28只SD大鼠按随机数字表法分为空白组(NOM)、模型组(MOD)、熊去氧胆酸组(UDCA)和消黄去疸汤组(XHQD),每组7只,各组大鼠每天给予相应药物灌胃1次,连续7 d。至第5天时,除NOM组外,其余各组大鼠予以α-萘异硫氰酸酯(ANIT)灌胃诱导胆汁淤积性肝损伤模型。监测大鼠90 min胆汁流量,计算各组大鼠肝脏指数,HE染色观察大鼠肝脏组织病理变化,透射电镜观察肝细胞超微结构,全自动生化仪检测血清中碱性磷酸酶(ALP)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、γ-谷氨酰转肽酶(γ-GT)、总胆红素(TBil)、直接胆红素(DBil)与总胆汁酸(TBA)含量,Elisa法检测大鼠肝组织中超氧化物歧化酶(SOD)、还原性谷胱甘肽(GSH)与丙二醛(MDA)的含量。采用qRT-PCR法测定大鼠肝组织中TNF-α、IL-1β以及IL-6 mRNA的表达。结果:与NOM组比较,MOD组大鼠在各个时间段胆汁流量降低,AST、ALT、ALP、γ-GT含量增加,肝脏指数升高,DBil、TBil、TBA水平升高,SOD活性及GSH、MDA水平降低,TNF-α、IL-1β以及IL-6 mRNA水平升高,差异均具有统计学意义(P胆汁流量升高,XHQD组大鼠各个时间段胆汁流量均升高,UDCA与XHQD组大鼠AST、ALT、ALP、γ-GT含量减少,肝脏指数降低,DBil、TBil、TBA水平降低,SOD活性及GSH水平降低、MDA水平升高,SOD活性及GSH水平降低、MDA水平升高,TNF-α、IL-1β以及IL-6 mRNA水平降低,差异均具有统计学意义(P胆汁淤积型肝损伤大鼠具有明显的保护作用,其作用机制可能是调节氧化应激及炎症反应。

关键词：消黄去疸汤 α-萘异硫氰酸酯胆汁淤积型肝损伤

63例重症药疹住院患者发热及肝损伤特征分析

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中华皮肤科杂志 2021年第11期54卷 984-989页

作者：姚翠玲王紫涵胡景景高昱丁长玲滨州医学院附属医院皮肤科山东256603 烟台山医院皮肤科山东烟台264000 枣庄市皮肤病性病防治院山东277100 滨州医学院附属医院药学部山东256603

目的了解重症药疹住院患者的发热及药物性肝损伤(DILI)的特点。方法回顾分析滨州医学院附属医院2007年6月至2020年6月收住院治疗的63例重症药疹患者的发热及DILI情况。计量资料组间比较采用两独立样本t检验或Kruskal-Wallis H检验;计数... 详细信息

目的了解重症药疹住院患者的发热及药物性肝损伤(DILI)的特点。方法回顾分析滨州医学院附属医院2007年6月至2020年6月收住院治疗的63例重症药疹患者的发热及DILI情况。计量资料组间比较采用两独立样本t检验或Kruskal-Wallis H检验;计数资料组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验。结果63例重症药疹患者中,54例出现发热,低、中、高热/超高热者各占约1/3,16例高热/超高热者(16/17)发生于Stevens-Johnson综合征(SJS)、中毒性表皮坏死松解症(TEN)和药物超敏反应综合征(DHS)。45例热型为不规则热;51例热程1~14 d;不同临床类型药疹患者间热度及热程差异均无统计学意义(P分别为0.303、0.719);92.59%的患者皮疹早于发热或与发热同时出现。11例患者出现DILI,入院时肝细胞损伤型8例,其中DHS 5例、SJS 2例、TEN 1例;6例伴有发热,低、中、高热均可见,热程(7.33±4.97)d,均为1级肝损伤;出院时复查肝功能5例痊愈,1例好转,1例演变为混合型,1例自动出院未复查肝功能。另3例DILI为胆汁淤积型,均为DHS患者,皆伴有高热或超高热,热程(8.33±3.51)d,其中1例为4级肝损伤(急性肝衰竭);出院时肝功能均好转。结论重症药疹热型多样,不规则热多见,热程多≤2周;皮疹常早于发热或与其同时出现。DILI多合并发热,以肝细胞损伤型更为多见,恢复较快,而胆汁淤积型临床症状重,病程长,好发于DHS。

关键词：药疹药物性肝损伤发热重症药疹胆汁淤积型肝损伤

苦黄注射液在体外通过影响p38 MAPK/PPARγ通路从而改善药物引起的胆汁淤积症

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苦黄注射液在体外通过影响p38 MAPK/PPARγ通路从而改善药物引起...