检索结果-南通市图书馆

作者：王贵贤华中科技大学

学位级别：硕士

偶氮苯作为一种常见的乏氧响应断裂基团,在荧光探针、药物递送领域有着广泛的应用。近期研究表明,双端共轭苯环的结构给偶氮苯提供了丰富的反应位点,通过改变这些位点上具有不同推吸电子能力的取代基,可以调节偶氮苯基团的反应活性,进... 详细信息

偶氮苯作为一种常见的乏氧响应断裂基团,在荧光探针、药物递送领域有着广泛的应用。近期研究表明,双端共轭苯环的结构给偶氮苯提供了丰富的反应位点,通过改变这些位点上具有不同推吸电子能力的取代基,可以调节偶氮苯基团的反应活性,进而调节偶氮苯的响应性断裂速度。然而到目前为止,报道的大多数载体材料中所使用的偶氮苯基团结构组成单一,且偶氮双键的断裂速度相对缓慢,不同结构的偶氮苯基团对纳米载体在乏氧环境中响应性释药效率的影响规律仍不明确。针对以上问题,本论文将具有不同断裂速度的偶氮苯基团应用至纳米载体的结构设计当中,制备了在乏氧环境下具有不同响应速度的纳米递药体系,并探索了智能纳米载体的响应性转变对其在肿瘤组织和细菌生物被膜中递药效果的影响,主要研究内容及结果如下:(1)基于偶氮苯的纳米凝胶的制备及其降解速度调控。首先通过调整偶氮苯取代基上推电子(D)、吸电子(A)基团类型,设计了三种具有不同断裂速度的偶氮苯交联剂(AA-Azo、A-Azo和AD-Azo),利用它们与羟乙基壳聚糖(GC)之间的静电以及氢键相互作用成功制备了在乏氧环境下具有不同降解速度的纳米凝胶(AA-GC、A-GC和AD-GC),其中AA-GC的降解速度最慢,A-GC次之,AD-GC的降解速度最快。在连二亚硫酸钠模拟的降解条件下,三种偶氮苯交联剂的降解半衰期分别为164 s、94 s、3 s。随着偶氮苯交联剂的降解,三种纳米凝胶的尺寸由初始时180 nm左右逐步缩减至30 nm左右。使用肝微粒体搭配辅酶NADPH模拟纳米凝胶的乏氧微环境响应降解,进一步探索了乏氧程度对于偶氮苯还原裂解动力学的影响规律,结果表明环境中乏氧程度的降低会导致纳米凝胶的降解速度减缓,随着环境中氧浓度由0%提升至10%,AA-GC的降解半衰期由7.8 h延长至30.9 h,A-GC的降解半衰期由6.4 h延长至14.8 h,AD-GC的降解半衰期由0.9 h延长至6.2 h。(2)通过体外和体内实验评估三种具有不同转变速度的偶氮苯-壳聚糖尺寸转变型载体负载疏水性药物阿霉素(DOX)在肿瘤组织的渗透及递药效果。利用偶氮苯交联剂在肿瘤组织乏氧微环境中的断裂特性,成功制备了三种具有不同尺寸转变速度的载药纳米粒子(DOX@AA-GC、DOX@A-GC和DOX@AD-GC)。在连二亚硫酸钠模拟的降解条件下,三种载药纳米粒子的尺寸由初始时200 nm左右逐步缩减至30nm左右。细胞毒性和摄取实验表明三种尺寸转变型载体均具有出色的生物相容性,并能够有效地被小鼠乳腺癌细胞(4T1)摄取。肿瘤球渗透实验结果表明,三种尺寸可变的纳米载体展现出优异的肿瘤组织渗透能力,在4T1肿瘤球内部的渗透深度约是尺寸固定的纳米载体的两倍。体内抗肿瘤实验结果显示,降解速度相对缓慢的DOX@AA-GC纳米粒子的抑瘤率为81%,降解速度稍快一些的DOX@A-GC纳米粒子的抑瘤率为86%,而具有快断裂特性的DOX@AD-GC纳米粒子治疗效果最佳,抑瘤率高达92%。总体来讲,三种尺寸转变型载体均能有效地抑制肿瘤的生长,同时改善了阿霉素对于心脏等器官的毒副作用,展示出良好的生物安全性。(3)利用α-环糊精低聚物(Oligoα-CD)与偶氮苯-抗生素偶联物之间的主客体相互作用成功制备了一种乏氧响应纳米递药体系,并初步探索其用于细菌感染治疗的可行性。首先,利用偶氮苯化合物上酰氯基团与诺氟沙星(Nor)上仲胺基团之间的反应制备了偶氮苯-诺氟沙星偶联物(Azo-Nor),随后通过Oligoα-CD与Azo-Nor之间的主客体相互作用成功制备了乏氧响应偶氮苯-诺氟沙星/低聚环糊精载体(Oligoα-CD@Azo-Nor)。在乏氧环境下,金黄色葡萄球菌(***)可以有效地降解纳米载体。与抗生素诺氟沙星相比,该纳米递药体系对于***浮游细菌的抗菌活性在p H 7.4和5.5的条件下分别增强了3.3倍、1.6倍,并且表现出更好的细菌生物被膜清除效果。此外,细胞毒性实验表明所设计的这种智能纳米递药体系具有出色的生物相容性。

关键词：偶氮苯乏氧微环境尺寸转变肿瘤深部渗透细菌生物被膜清除

一种由厌氧菌驱动的自导航生物杂化递药系统用于抑制结肠癌增殖和转移的研究

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一种由厌氧菌驱动的自导航生物杂化递药系统用于抑制结肠癌增殖和...

作者：栗梦婷郑州大学

学位级别：硕士

近年来,全球范围内癌症的发病率及死亡率显著增加。其中,结肠癌的发病率位居第三,死亡率位居第二,并伴有高转移和高扩散等典型特征,如肝转移、肺转移等。目前治疗结肠癌常用的手术疗法创伤大,易产生术后并发症,并且对于癌细胞已发生转... 详细信息

近年来,全球范围内癌症的发病率及死亡率显著增加。其中,结肠癌的发病率位居第三,死亡率位居第二,并伴有高转移和高扩散等典型特征,如肝转移、肺转移等。目前治疗结肠癌常用的手术疗法创伤大,易产生术后并发症,并且对于癌细胞已发生转移的情况,治疗效果有限;传统化疗药物靶向性差、全身毒副作用强。而新兴的纳米药物,尽管可利用肿瘤血管的高通透性和滞留(Enhanced permeability and retention,EPR)效应到达肿瘤部位,却由于肿瘤基质的阻碍大多滞留于肿瘤血管周边,极难向肿瘤深部渗透。因此,设计能精准靶向、深部渗透、定点释放,且有效抑制肿瘤生长及转移的新型药物制剂,具有十分重要的意义。本课题以海藻酸钠(Sodium Alginate,Alg)为基体材料,Fe为交联剂,阿霉素(Doxorubicin,DOX)为治疗药物,转内皮抑素(Endostatin,ES)基因的厌氧婴儿双歧杆菌(Bifidobacterium infantis,BI)为生物载体,制备了一种由厌氧菌驱动的生物杂化递药系统BI-ES-FeAlg/DOX,通过基因工程疗法和化疗的协同作用,抑制结肠癌的生长与转移。本实验首先在适宜条件下培养厌氧菌BI,并采用电转化法将携带ES基因的质粒p GEX-4T-1-Endostatin转入BI,得到工程菌BI-ES。然后采用一步交联法在BI-ES表面合成海藻酸铁(Iron-Alginate,FeAlg)水凝胶并荷载DOX,得到最终制剂BI-ES-FeAlg/DOX。当BI-ES-FeAlg/DOX进入体内后,由于厌氧菌BI-ES的乏氧趋向性,制剂会精准靶向肿瘤部位并进入深层乏氧区。之后Fe在弱酸性及高还原性的肿瘤微环境(Tumor microenvironment,TME)中被还原为Fe,FeAlg凝胶崩解,DOX定点释放杀伤肿瘤细胞。同时,Fe可与HO发生芬顿反应产生大量·OH,进一步诱导肿瘤细胞死亡。此外,BI-ES在肿瘤乏氧区定植生长,表达ES蛋白,通过下调bFGF,并与DOX协同下调VEGF的表达,阻断肿瘤血管形成,抑制肿瘤的生长和转移。体外表征结果显示,BI-ES表面成功合成70-80 nm厚的FeAlg水凝胶涂层,并且高效负载DOX,载药率和包封率分别为22.19%和8.99%。细菌生长速率测定结果表明,包覆载药凝胶前后的BI生长速率无显著性差异,证明载药后不影响BI的生物活性。体外释药结果显示,BI-ES-FeAlg/DOX在模拟TME条件下,72 h时的累积释药率高达67.72%,而在PBS组仅为6.83%,表明其能在肿瘤环境中高效释放DOX,而在血液循环中保持相对稳定,实现DOX的增效减毒。体外细菌入侵实验,摄取实验及深部渗透实验结果表明,CT-26结肠癌细胞可快速高效摄取BI-ES-FeAlg/DOX,并可携带DOX至肿瘤球中心,证明了BI-ES具有优异的入侵肿瘤细胞能力及乏氧靶向能力,能将药物递送至深部乏氧区。抑制率结果显示,BI-ES-FeAlg/DOX(10μg/m L)作用48 h后,肿瘤细胞抑制率达到89.15%,抗肿瘤效果显著。同时活性氧实验证明了FeAlg可在肿瘤细胞内产生大量·OH,进一步增强了抗肿瘤效果。关于抗转移作用,Westernblot实验,划痕修复实验与Transwell实验结果均显示,通过下调bFGF与VEGF的表达,BI-ES-FeAlg/DOX能够有效阻断肿瘤血管的形成,从而抑制肿瘤的转移。在AOM/DSS诱导的原位结肠癌模型和CT-26荷瘤小鼠模型中,BI-ES-FeAlg/DOX均表现出良好的肿瘤靶向、深部渗透能力,有助于其充分发挥抗肿瘤作用,同时,由于Fe可与肿瘤环境中的HO反应生成大量·OH,进一步促进了肿瘤细胞死亡。一系列药效学结果显示,BI-ES-FeAlg/DOX可有效缓解结肠癌相关病理症状,抗肿瘤疗效显著,对CT-26荷瘤小鼠的抑瘤率达到82.12±3.08%,并且具有良好的生物安全性。在CT-26肺转移模型中,BI-ES-FeAlg/DOX同样表现出优异的抗结肠癌转移作用,给药后肺部肿瘤转移灶数量明显减少,肺组织形态接近正常,肺泡结构较完整。ELISA分析结果显示,与对照组相比,BI-ES-FeAlg/DOX组小鼠bFGF和VEGF表达水平明显降低,与体外Western blot结果一致。

关键词：双歧杆菌厌氧生物靶向肿瘤深部渗透内皮抑素阿霉素协同治疗结肠癌

光驱动促肿瘤深层渗透的纳米马达用于光热/化学联合治疗及增强免疫治疗研究

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光驱动促肿瘤深层渗透的纳米马达用于光热/化学联合治疗及增强免...

作者：石雨虹华侨大学

学位级别：硕士

癌症是全球范围内严重威胁人类健康的疾病之一。目前传统的治疗手段在对肿瘤治疗的同时,也会对正常组织造成损伤,还往往伴随着一定程度的多药耐药与肿瘤转移。纳米技术的发展为肿瘤的诊断和治疗提供了新的机遇,一些新型的治疗方法如光... 详细信息

癌症是全球范围内严重威胁人类健康的疾病之一。目前传统的治疗手段在对肿瘤治疗的同时,也会对正常组织造成损伤,还往往伴随着一定程度的多药耐药与肿瘤转移。纳米技术的发展为肿瘤的诊断和治疗提供了新的机遇,一些新型的治疗方法如光热疗法、光动力疗法和免疫疗法等成为了领域内的研究热点。然而,复杂致密的体内生理屏障会阻碍药物向深层组织的渗透递送,利用具有运动性能的纳米马达,凭借其独特的推进性能有效解决这一问题。本文以具有高光热转换效率的铜硫属化合物硒化铜(CuSe)纳米颗粒作为光热转换剂,结合生物可降解的介孔有机硅纳米颗粒（PMO）,构建了一种可搭载抗癌药物阿霉素（DOX）的、近红外光（NIR）驱动双面体型（Janus）纳米马达(CuSe&PMO+DOX)用于药物的深层递送,在发挥化疗与光热治疗效果的同时,能诱发肿瘤免疫原性细胞死亡（ICD）,进而激活免疫反应,最终实现消除肿瘤的目的。此外将其与免疫检查点抑制剂anti-PD-L1联用,能诱发更强烈的免疫反应,消融原发肿瘤的同时抑制远端肿瘤的生长。首先,通过水相合成法制备了粒径约为65 nm的CuSe NPs;将CuSe NPs进一步与谷胱甘肽（GSH）响应的PMO结合得到粒径约为198.6 nm的Janus型光驱动纳米马达,并对其进行理化性质表征;由于该纳米马达中介孔结构与二硫键的存在,该材料具备良好的药物负载能力与GSH响应性药物释放的能力,其中DOX负载率10.2%,在模拟肿瘤GSH环境下DOX的72 h累积释放率达72.4%;此外,在NIR照射下,该纳米马达的光热转换效率为25.6%,其有效扩散系数是未加NIR组的3倍,表明该纳米马达在NIR照射下具有优异的光热转换性能与运动能力。然后,以小鼠乳腺癌4T1细胞为体外模型验证了CuSe&PMO+DOX的抑瘤效果。细胞摄取实验结果表明,该载药纳米马达可以有效地被4T1细胞内化。细胞毒性结果表明,在NIR照射下,浓度为150μg/m L的CuSe&PMO+DOX可以将4T1细胞的存活率抑制在10%以下,展现出较强的肿瘤细胞杀伤效果。通过免疫荧光染色等手段检测了凋亡细胞释放的损伤相关模式分子（DAMPs）,包括CRT、HMGB1、ATP和HSP,结果表明联合治疗可以成功地诱导ICD,并且促使树突状细胞（DCs）的成熟率从4.6%上升到24.6%,验证了免疫反应的有效激活。此外,借助Transwell小室模拟肿瘤边界和血管屏障,通过建立体外三维多细胞肿瘤球的方式,验证了NIR照射下纳米马达的穿透能力。最后,以4T1皮下瘤小鼠为模型,验证了CuSe&PMO+DOX的体内抑瘤效果。体内红外热成像结果表明,在NIR照射下,富集纳米颗粒后的肿瘤部位可以升温至45℃左右,具有良好的光热转换效果;治疗周期结束后,CuSe&PMO+DOX+NIR组的抑瘤率达到98%以上。组织免疫荧光染色结果表明,联合治疗组能诱导最显著的ICD,提高小鼠肿瘤引流淋巴结中DCs的成熟率,并显著提升了小鼠肿瘤浸润淋巴细胞中CD4T细胞和CD8T细胞的比例。此外,通过建立双侧肿瘤模型验证了CuSe&PMO+DOX+NIR与anti-PD-L1联合的抗肿瘤作用,实验结果表明与单独的anti-PD-L1治疗相比,光热治疗和化疗引发的抗肿瘤免疫反应联合检查点阻断治疗可以引发更显著的组织病理学变化和坏死,同时诱发更强烈的免疫反应,不仅极大程度地消融了原发肿瘤,还有效抑制了远端肿瘤的生长。综上所述,本论文成功制备了Janus型CuSe&PMO+DOX纳米马达,凭借其优良的运动性能将DOX有效输送至肿瘤深部,并在NIR的激发下同时发挥化疗与光热治疗目的,成功诱导了ICD,并有效激活机体免疫反应。光热/化学联合疗法与免疫检查点阻断疗法结合后,对原发性和转移性肿瘤有明显的抑制作用。本文提出的联合治疗策略有望为癌症治疗提供一种有前景的方法。

关键词：纳米马达光热-化疗联合治疗免疫原性细胞死亡肿瘤深部渗透

纳米三氧化二锰智能控释诊疗体系构建及初步应用

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纳米三氧化二锰智能控释诊疗体系构建及初步应用

作者：祝杏郑州大学

学位级别：硕士

随着科技发展及医疗水平的提升,肿瘤靶向治疗被越来越多的人所关注。纳米载体的发展为抗肿瘤药物递送系统的研究打开了新的大门,解决了抗肿瘤药物在水溶性和稳定性方面的不足,同时提高了药物对肿瘤靶标的选择性。而且通过智能纳米载体... 详细信息

随着科技发展及医疗水平的提升,肿瘤靶向治疗被越来越多的人所关注。纳米载体的发展为抗肿瘤药物递送系统的研究打开了新的大门,解决了抗肿瘤药物在水溶性和稳定性方面的不足,同时提高了药物对肿瘤靶标的选择性。而且通过智能纳米载体的设计,还可实现递药系统在肿瘤微环境中的特异性响应释药,降低毒副作用的同时有效增强了化疗药物的抗肿瘤效果。青蒿素(ART)作为一类Fe依赖性抗肿瘤药物,通过与Fe反应致使过氧桥断裂,产生活性氧(ROS),进而杀伤肿瘤细胞。但是该类药物的水溶性差、治疗所需剂量大等问题极大的限制了其后期的临床应用。本课题选用中空介孔纳米三氧化二锰(MnO)对其进行负载,以改善ART水溶性差、所需剂量大等问题。因MnO的中空介孔结构可能导致药物在体内递送过程中的泄漏,且作为外来物质,MnO易被体内巨噬细胞识别、吞噬并清除。故本课题采用同源性红细胞膜(RBCm)对MnO-ART进行包封,一方面将MnO表面的介孔封堵,避免药物在体内运输中的泄漏;另一方面红细胞膜作为内源性物质,可以减少甚至避免体内免疫系统吞噬,实现体内长循环,使药物更多的被递送到肿瘤病变部位。另外,为增加纳米递药系统在肿瘤部位的蓄积量,实现肿瘤细胞的有效摄取,我们采用TKD多肽对RBCm-MnO-ART纳米粒进行表面修饰,该多肽以乳腺癌MCF-7细胞表面过量表达的热休克蛋白为识别位点,因而,修饰后的递药系统可通过配体-受体途径实现肿瘤的主动靶向。体外表征结果显示TKD@RBCm-MnO-ART粒径为403.4±15nm,电位是-23.7±2.7eV,证明其具有良好的稳定性。透射电镜结果表明,载体在体外模拟肿瘤微环境中反应1h时,呈现粒径约为50nm的均匀小纳米粒,反应4h后粒径减小至6nm左右。磁共振成像实验结果表明,MnO在肿瘤微环境中生成Mn,弛豫率为6.3113mMS,具有良好的成像能力。体外释药结果显示,MnO-ART在pH=7.4的PBS的环境中48h累积释药率达到50.72%,在pH=7.4 C=5mM的环境中48h累积释药率达到97.5%;48h包膜后的RBCm-MnO-ART的累积释药率为91.44%。表明肿瘤微环境促进药物的释放,包膜后对药物释放无明显影响。体外选用人乳腺癌MCF-7细胞为模型。抑制率结果显示MnO载体无明显细胞毒性,负载ART后,可显著增强ART的抗肿瘤效果。细胞摄取实验结果表明,红细胞膜的包裹可减少巨噬细胞对MnO的吞噬,靶分子多肽TKD的进一步修饰显著增强了RBCm-MnO-FITC对癌细胞的特异性识别能力,可降低正常乳腺bst细胞的摄取,更高效的靶向肿瘤。细胞共聚焦实验结果表明TKD@RBCm-MnO进入肿瘤细胞后首先进入溶酶体,导致溶酶体胀破,随着时间的延长,载体向细胞核移动,并嵌入细胞核。ROS实验、Calcein-AM/PI细胞活性实验、细胞周期实验及彗星实验结果显示,TKD@RBCm-MnO-ART对细胞的周期阻滞作用不明显,主要通过产生大量的ROS诱导肿瘤细胞凋亡、损伤DNA达到杀伤肿瘤细胞的目的。体内实验选用荷MCF-7细胞的裸鼠为动物模型。活体成像结果表明红细胞膜的包封可延长体内循环时间,降低代谢速率;TKD的修饰显著增加了TKD@RBCm-MnO-IR783在肿瘤部位的蓄积。肿瘤组织渗透实验结果显示,通过载体在肿瘤组织的结构变化,可增加药物从肿瘤微血管渗透至肿瘤深部的距离,实现药物在肿瘤的均匀分布。组织切片HE染色结果表明制剂对体内正常组织无明显毒性。从肿瘤体积变化及肿瘤组织HE染色结果可知,与ART组相比,制剂组肿瘤细胞皱缩坏死显著,肿瘤体积增长缓慢,表明该纳米制剂可显著提高ART的体内抗肿瘤效果。磁共振成像实验结果表明TKD@RBCm-MnO-ART可在肿瘤微环境中,结构破坏生成Mn,作为造影剂实现肿瘤的诊疗一体化,具有远大的发展前景。

关键词： ART 肿瘤靶向溶酶体逃逸肿瘤深部渗透诊疗一体化

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级联氧化纳米药物用于肝癌治疗及其机制研究

级联氧化纳米药物用于肝癌治疗及其机制研究

作者：徐清南方医科大学

学位级别：硕士

肝细胞癌(HCC)因死亡、转移和复发率高成为人类健康的巨大威胁。化疗是常见的抗肿瘤方式[1],然而其非选择性分布和有限的深部肿瘤渗透等问题导致抗肿瘤疗效有限,并伴随严重的毒副作用[2]。纳米药物递送系统可以利用增强的渗透与滞留(EPR... 详细信息

肝细胞癌(HCC)因死亡、转移和复发率高成为人类健康的巨大威胁。化疗是常见的抗肿瘤方式[1],然而其非选择性分布和有限的深部肿瘤渗透等问题导致抗肿瘤疗效有限,并伴随严重的毒副作用[2]。纳米药物递送系统可以利用增强的渗透与滞留(EPR)效应提高药物在肿瘤部位的蓄积[3],降低药物对正常组织的毒性作用[4,5],给攻克这一难题带来希望。在此,我们构建了一种含有二十二碳六烯酸(DHA)和尼可地尔(NI)的脂质体作为肿瘤级联治疗纳米平台(DNP),DHA能在肿瘤内源性H2O2刺激下产生脂质过氧化物[6-8],引起细胞内大量的活性氧(ROS)堆积,NI在谷胱甘肽(GSH)作用下生成一氧化氮(NO)[9],这两种物质在肿瘤原位进一步生成活性氮(RNS)[10],加剧肿瘤细胞死亡。此外,释放出的NO可使肿瘤血管舒张、缓解乏氧并促进药物向深部的肿瘤渗透[11]。在正常细胞中的情形则相反,DNP在正常细胞较低的氧化水平下几乎不产生ROS和NO,一定程度上保证了对正常细胞的安全性。本文的主要研究工作如下:脂质体的制备及表征。采用薄膜分散法制备DHA和NI共负载脂质体(DNP),通过透射电镜观察到DNP呈球形结构,粒径为171.1 nm,电位为-50mV,稳定性良好。此外,DNP在肿瘤特异性的氧化还原水平下可响应性的生成ROS和NO。脂质体的体外抗肿瘤功能研究。以肝癌细胞HepG2和正常肝细胞LO2为模型,进行细胞毒性和功能性研究。实验结果表明,DNP可有效地被HepG2摄取,在细胞内分别产生细胞毒性成分ROS、NO和RNS用于杀伤肿瘤细胞,且细胞毒性可以被RNS清除剂尿酸有效抑制。而在LO2中几乎不产生ROS和NO,表明DNP具有选择性细胞毒性。此外,DNP可以通过抑制GPX4、HIF-1α的表达,提高氧化应激水平和缓解乏氧。脂质体的体内抗肿瘤功能研究。在Balb/c裸鼠上构建肝癌病人来源的肿瘤异种移植模型,研究DNP在原发肿瘤中的抗肿瘤活性。实验结果表明,DNP可有效到达肿瘤部位并且响应性产生RNS用于肿瘤治疗。此外,释放出的NO具有血管扩张作用,使肿瘤部位尤其是深部肿瘤的血流和氧气灌注增加,缓解乏氧。由于NO增强的EPR效应,使得化疗药物阿霉素(DOX)在肿瘤深部的蓄积和渗透增加,呈现出最佳的抗肿瘤效果。主要器官组织的切片和血液生化分析结果表明DNP具有良好的生物安全性。综上所述,本课题制备了一种肿瘤细胞特异性杀伤、缓解乏氧并提高深部肿瘤药物递送效率的级联治疗纳米平台,为抗肿瘤纳米药物的开发提供了思路和参考。

关键词：一氧化氮二十二碳六烯酸活性氮肿瘤特异性治疗肿瘤深部渗透