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伴ALK融合突变的晚期肺大细胞神经内分泌癌经靶向治疗后耐药一例

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伴ALK融合突变的晚期肺大细胞神经内分泌癌经靶向治疗后耐药一例

2024中国肿瘤标志物学术大会暨CACA整合肿瘤学高峰论坛暨第十七届肿瘤标志物青年科学家论坛暨中国肿瘤标志物产业创新大会

作者：周杨杭俊杰卫菲菲顾文贤秦岚群周晓莉

目的:肺大细胞神经内分泌癌(LCNEC)是一种具有高度转移潜能和不良预后的类型。间变性淋巴瘤激酶(ALK)重排患者可从ALK酪氨酸激酶抑制剂(ALK-TKI)中获益。而ALK重排在肺LCNEC中十分罕见,且其对相关ALK-TKI的响应尚不清楚。鉴于此,我们特... 详细信息

目的:肺大细胞神经内分泌癌(LCNEC)是一种具有高度转移潜能和不良预后的类型。间变性淋巴瘤激酶(ALK)重排患者可从ALK酪氨酸激酶抑制剂(ALK-TKI)中获益。而ALK重排在肺LCNEC中十分罕见,且其对相关ALK-TKI的响应尚不清楚。鉴于此,我们特报道一例经二代测序(NGS)确认ALK融合突变的晚期LCNEC患者,在尝试一线使用阿来替尼后达到部分缓解(PR),随后ALK基因发生新突变,最终导致阿来替尼耐药并产生新进展的患者,旨在为晚期肺LCNEC的靶向治疗提供新的参考。方法:组织标本均经10%中性福尔马林固定,石蜡包埋,常规切片,HE染色;免疫组织化学染色采用全自动免疫组织化学系统进行;使用石蜡组织及血浆样本进行核酸提取、纯化、探针捕获及构建目标文库;使用Illumina上机试剂盒及高通量测序仪进行测序;下机数据使用南京世和基因自动分析系统进行质控、初步分析并进行人工审核;根据RECIST标准评估病情进展。结果:患者肺穿刺组织病理示神经内分泌肿瘤伴多灶凝固性坏死,核分裂象4/10HPF,大细胞神经内分泌癌不能除外。NGS检出患者血浆及原发组织中均发生EML4-ALK融合突变;TP53、RB1、STK11、KEAP1等具有潜在分子分型意义的相关基因未检出突变;微卫星稳定(MSS),低肿瘤突变负荷(TMB)。随后患者择口服阿来替尼行靶向治疗,治疗后一月余评估病情为PR,后续间断性复查病灶无明显变化,直至七月后复查增强CT示肝内新发病灶,疑似肝转移。行肝穿刺后病理考虑转移性肺LCNEC。对肝穿刺组织再行NGS检测,除原有EML4-ALK融合突变外,ALK第23外显子发生复合错义突变:p.G1202R、p.L1196Q,提示为患者对阿来替尼耐药并进展原因。结论:使用阿来替尼一线治疗伴ALK突变晚期肺LCNEC患者的国内外报道不足10例。本例患者已发生脑转移,相比克唑替尼,阿来替尼具有更好的通过血脑屏障的能力,因此首选使用。晚期肺LCNEC的一线治疗目前多借鉴小细胞肺癌和非小细胞肺癌的治疗方案。相比以上治疗方案,本例患者经靶向治疗后表现出了较好的PFS。但随即发生的耐药和进展也凸显了晚期肺LCNEC的治疗难度,后续方案可考虑三代ALK-TKI如劳拉替尼行进一步治疗。综上,对于晚期不可手术肺LCNEC患者,可尽早明确其驱动基因情况进而为靶向治疗提供有力依据。

关键词：肺大细胞神经内分泌癌 ALK融合突变靶向治疗二代测序

来源： cnki会议评论

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肺大细胞神经内分泌癌的精准治疗

中国肿瘤临床 2023年第15期50卷 797-802页

作者：韩冉冉董倩沈文斌(综述) 孔雁(审校) 河北医科大学第四医院肿瘤内科石家庄市050000 河北医科大学第四医院放疗科石家庄市050000

精准医学的发展正在改变癌症的诊疗方式,分子靶点的不断探索及新的药物和疗效数据涌现,为癌症患者带来生机。肺大细胞神经内分泌癌(large cell neuroendocrine carcinoma of the lung,LCNEC)是相对罕见的肿瘤,也在精准医学的蓬勃发展中... 详细信息

精准医学的发展正在改变癌症的诊疗方式,分子靶点的不断探索及新的药物和疗效数据涌现,为癌症患者带来生机。肺大细胞神经内分泌癌(large cell neuroendocrine carcinoma of the lung,LCNEC)是相对罕见的肿瘤,也在精准医学的蓬勃发展中迎来曙光。近年来,基因组和转录组分析揭示了LCNEC的不同亚型,为个性化的治疗带来希望。在靶向治疗方面,已有关于LCNEC携带EGFR、ALK、BRAF V600E突变位点的患者从靶向治疗中获益的报道,PI3K-AKT-MTOR通路、BDNF/TrkB信号通路的探索及抗体偶联物(antibody-drug conjugate,ADC)药物研究为LCNEC靶向治疗提供了新方向。免疫治疗方面,程序性死亡受体-1(programmed cell death protein-1,PD-1)及其配体(programmed cell death protein-ligand 1,PD-L1)抑制剂、PD-1/细胞毒性T淋巴细胞相关抗原(cytotoxic T lymphocyte antigen 4,CTLA-4)双抗在LCNEC中的应用已有研究,在后线缺乏治疗方案时,可考虑选择免疫治疗。尽管有关LCNEC患者应用免疫治疗及靶向治疗获得长期生存获益的病例被持续报道,但仍有待前瞻性及大样本研究确定其在LCNEC中的治疗价值。

关键词：肺大细胞神经内分泌癌免疫治疗靶向治疗精准医学

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肺大细胞神经内分泌癌临床特征及预后分析

实用医学杂志 2022年第4期38卷 452-458页

作者：陈云荣刘达湖南省人民医院(湖南师范大学附属第一医院)呼吸与危重症医学科长沙410016 南华大学附属长沙中心医院呼吸与危重症医学科长沙410111

目的评估肺大细胞神经内分泌癌(pLCNEC)临床特征、肿瘤标志物、治疗方法等对预后的影响。方法通过电子病历回顾分析149例p LCNEC患者病历资料,通过Kaplan-Meier曲线及Cox回归分析患者临床特征、血清肿瘤标志物(NSE、CA125、CA153、CYFRA... 详细信息

目的评估肺大细胞神经内分泌癌(pLCNEC)临床特征、肿瘤标志物、治疗方法等对预后的影响。方法通过电子病历回顾分析149例p LCNEC患者病历资料,通过Kaplan-Meier曲线及Cox回归分析患者临床特征、血清肿瘤标志物(NSE、CA125、CA153、CYFRA21-1)、病理类型(复合型、单纯型)以及治疗方法(手术、化疗、免疫治疗)等对预后的影响。结果149例患者中位年龄63岁,其中男136(91.28%)例;单纯pLCNEC 100例,复合型pLCNEC 49例;中位生存期为18(10,32)月。血清NSE、CA125、CA153、CYFRA21-1水平增高的患者总生存期(OS)明显缩短(HR分别为2.959、4.249、5.198、1.84,均P细胞肺癌的复合型pLCNEC预后更差(HR=2.051,P=0.024)。CEA、CA125、CA153阴性的患者手术治疗的HR分别为0.256、0.479、0.388(均P0.05)。结论CA125、CA153、淋巴结转移、远处转移是pLCNEC预后差的独立危险因素;合并小细胞肺癌的复合型pLCNEC预后更差;手术治疗显著改善Ⅰ~Ⅲ期pLCNEC患者预后。

关键词：肺大细胞神经内分泌癌肿瘤标志物临床特征治疗预后

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肺大细胞神经内分泌癌预后多因素分析

肺大细胞神经内分泌癌预后多因素分析

作者：刘雅洁北京中医药大学

学位级别：硕士

背景:肺癌的发病率逐年上升,现居全球第二位,死亡率居全球首位。肺大细胞神经内分泌癌(pulmonary large cell neuroendocrine carcinoma,PLCNEC)约占所有肺癌的0.3%-3%,具有起病隐匿、进展迅速的特点,部分患者就诊时即是晚期,无手术治... 详细信息

背景:肺癌的发病率逐年上升,现居全球第二位,死亡率居全球首位。肺大细胞神经内分泌癌(pulmonary large cell neuroendocrine carcinoma,PLCNEC)约占所有肺癌的0.3%-3%,具有起病隐匿、进展迅速的特点,部分患者就诊时即是晚期,无手术治疗的机会,预后较差。既往研究表明,PLCNEC患者多见于老年男性吸烟患者,其预后与多种因素相关。目的:本研究通过回顾性分析,进一步探讨影响PLCNEC患者预后的因素,为临床诊疗提供参考,以期改善患者的预后,延长患者的生命。方法:通过病历系统收集2012年1月至2021年9月期间在中日友好医院初诊的67例PLCNEC患者的基本信息及临床资料,并对患者进行随访,应用SPSS25.0软件进行统计学分析,应用Log-rank法进行单因素预后分析,Kaplan-Meier法计算患者生存率及绘制生存曲线,Cox风险回归模型进行多因素分析,P细胞水平、淋巴细胞水平、单核细胞水平、血小板水平、中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)、血小板/淋巴细胞比值(PLR)、系统炎症指数(SⅡ)、肺癌炎症指数(ALI)、血清白蛋白水平、预后营养指数(PNI)、淋巴结转移、远处转移、TNM分期、手术治疗、中医治疗等与患者的OS有相关性(P细胞水平、淋巴细胞水平、单核细胞水平、血小板水平、血小板/淋巴细胞比值(PLR)、系统炎症指数(SⅡ)、血清白蛋白水平、预后营养指数(PNI)、肿瘤大小、淋巴结转移、远处转移、TNM分期、手术治疗、中医治疗等与患者的PFS有相关性(P0.05)。多因素分析显示:淋巴结转移(P=0.008)、远处转移(P=0.004)、预后营养指数(PNI)(P=0.034)是PLCNEC患者OS的独立预后因素;TNM分期(P=0.005)、ECOG评分(P=0.045)是PLCNEC患者PFS的独立预后因素。结论:临床分期为PLCNEC患者的独立预后因素,分期越晚,预后越差。治疗前炎症状态、营养状态及肿瘤标记物水平对PLCNEC患者预后具有预测作用。NEUT、PLT、PLR、NLR、CEA、NSE水平的高低与患者的预后呈负相关,淋巴细胞水平与患者的预后呈正相关。PNI是PLCNEC患者OS的独立预后因素。ECOG评分是PLCNEC患者PFS的独立预后因素。手术联合化疗为基础的综合治疗是本研究中早期PLCNEC患者的主要治疗模式,以化疗为基础的治疗为晚期PLCNEC患者的主要治疗模式。手术治疗可有效延缓肿瘤复发或转移,改善患者预后。使用“依托泊苷+铂类”方案化疗的患者的整体生存情况并未明显优于“铂类+其他药物”方案的患者。中药具有抗肿瘤作用,中西医结合治疗可以有效改善PLCNEC患者的预后,降低其复发率及死亡率,延长生存期,提高远期生存率。

关键词：肺大细胞神经内分泌癌化疗生存期手术治疗中医治疗

肺大细胞神经内分泌癌发生脏器转移的人群分布特征及其对生存及预后因素的影响——基于SEER数据库

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肺大细胞神经内分泌癌发生脏器转移的人群分布特征及其对生存及预...

作者：柳长福扬州大学

学位级别：硕士

背景及目的肺大细胞神经内分泌癌(Large cell neuroendocrine carcinoma of lung,LCNEC)作为一种少见的恶性肿瘤,预后差,患者就诊时常常伴有脏器转移。我们使用了对肿瘤登记很详实的美国国家癌症研究所监测、流行病学和最终结果(The Su... 详细信息

背景及目的肺大细胞神经内分泌癌(Large cell neuroendocrine carcinoma of lung,LCNEC)作为一种少见的恶性肿瘤,预后差,患者就诊时常常伴有脏器转移。我们使用了对肿瘤登记很详实的美国国家癌症研究所监测、流行病学和最终结果(The Surveillance,Epidemiology,and End Results,SEER)数据库,以确定LCNEC发生脏器转移的人群分布特征,然后进行生存分析,判断预后影响因素,并为后续诊断和治疗提供指导。方法通过登录SEER数据库,检索出肺大细胞神经内分泌癌数据,筛选出目标病例(n=2072),根据有无器官转移(肝转移、骨转移、肺转移、脑转移),我们将其分为无脏器转移组(n=1202)和脏器转移组(n=870),通过分析患者的临床病理等各因素情况,利用生存函数Kaplan-Meier绘制生存曲线,Log-rank(mental-cox)进行显著性差异检验得出预后影响因素,及相应中位生存时间,再将有显著性差异的影响因素进行多因素Cox回归分析,从而筛选出独立影响因素。结果在整个样本组(n=2072)中,多变量Cox回归分析显示性别(P肺内转移组为20.3%。在脏器转移组(n=870),多因素Cox回归分析显示年龄(P 0.025,HR 1.200,95%CI:1.024-1.407)、性别(P肺内转移对总生存时间的影响无统计学意义。性别、化疗、放疗伴随手术、原发部位手术、肝脏转移、诊断时年龄均为影响LCNEC脏器转移患者预后的独立影响因素,其中女性、化疗、放疗伴随手术、原发部位手术是预后有利因素,而60岁以上人群、男性、肝转移是预后不良因素。脏器转移组1年生存率为16.4%,3年生存率仅为1.9%,因此,LCNEC发生脏器转移后预后差。

关键词：肺大细胞神经内分泌癌脏器转移人群分布特征预后因素

开发和验证一种预后的列线图来指导肺大细胞神经内分泌癌的决策

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中国肺癌杂志 2023年第7期26卷 487-496页

作者：陈胜李少翔王子鹏张文熙周亮矫文捷青岛大学附属医院胸外科青岛266071

背景与目的肺大细胞神经内分泌癌(lung large cell neuroendocrine carcinoma,LCNEC)是一种罕见且预后极差的肺恶性肿瘤。目前对LCNEC的研究大多基于回顾性研究,缺乏现实世界的验证。本研究旨在识别独立的危险因素,建立并验证LCNEC预后... 详细信息

背景与目的肺大细胞神经内分泌癌(lung large cell neuroendocrine carcinoma,LCNEC)是一种罕见且预后极差的肺恶性肿瘤。目前对LCNEC的研究大多基于回顾性研究,缺乏现实世界的验证。本研究旨在识别独立的危险因素,建立并验证LCNEC预后的预测模型。方法从2010至2015年监测、流行病学和结果数据库(Surveillance,Epidemiology,and End Results,SEER)和我科2016至2020年住院患者中提取患者资料。采用Kaplan-Meier法评估总生存期(overall survival,OS)。OS被定义为患者从确诊到死亡或最后一次随访时间。单因素Cov回归分析和多因素Cox回归分析确定显著的预后因素。从而构建预测LCNEC预后的Nomogram。结果共纳入1892例LCNEC患者,分为训练队列(n=1288)和两个验证队列(n=552,n=52)。单因素Cox回归分析显示年龄、性别、肿瘤原发部位、偏侧、肿瘤原发灶-淋巴结-转移(tumor-node-metastasis,TNM)各分期、手术、放疗可影响LCNEC的预后(P<0.05),多因素Cox分析显示年龄、性别、肿瘤原发部位、T分期、N分期、M分期、手术、放疗是LCNEC患者预后的独立危险因素(P<0.05)。校准曲线和一致性指数(内部:0.744±0.015;外部:0.763±0.020、0.832±0.055)显示模型预测性能良好。结论年龄≥65岁、男性、TNM分期晚、未经过手术或放疗的患者预后不佳。列线图可以对患者的个性化临床决策提供一定的参考。

关键词：肺肿瘤肺大细胞神经内分泌癌风险因素列线图

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肺大细胞神经内分泌癌分子标志物的研究进展

中国肺癌杂志 2020年第11期23卷 983-988页

作者：张瑾瑶杨琳李峻岭国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院肿瘤内科北京100021 国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院病理科北京100021

肺大细胞神经内分泌癌(pulmonary large cell neuroendocrine carcinoma, LCNEC)为肺神经内分泌癌的一种病理亚型,其发病率占肺癌手术标本的2.4%-3.1%,具有侵袭性高、预后差的特点,与吸烟高度相关。因发病率低、样本量少的原因导致相关... 详细信息

肺大细胞神经内分泌癌(pulmonary large cell neuroendocrine carcinoma, LCNEC)为肺神经内分泌癌的一种病理亚型,其发病率占肺癌手术标本的2.4%-3.1%,具有侵袭性高、预后差的特点,与吸烟高度相关。因发病率低、样本量少的原因导致相关研究较少,因此在临床上对肺LCNEC的诊断及治疗相对困难。本文结合近年肺大细胞神经内分泌癌相关基因测序及分子标志物的研究进展,对其分子分型、诊断及预后相关生物标志物进行阐述,为下一步研究方案寻找方向。

关键词：肺大细胞神经内分泌癌分子分型诊断相关标志物预后相关标志物

肺大细胞神经内分泌癌的分子分型及临床治疗进展

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中国肿瘤临床 2020年第2期47卷 99-104页

作者：吴宇琪(综述) 毕楠(审校) 国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院放疗科北京市100021

肺大细胞神经内分泌癌(large cell neuroendocrine carcinoma,LCNEC)发病率较低,占肺恶性肿瘤的2.1%~3.5%,诊断困难,治疗方案的选择尚存争议。LCNEC具有独特的基因谱及转录谱,根据TP53、RB1等基因突变及表达情况可进一步将LCNEC分为RB1... 详细信息

肺大细胞神经内分泌癌(large cell neuroendocrine carcinoma,LCNEC)发病率较低,占肺恶性肿瘤的2.1%~3.5%,诊断困难,治疗方案的选择尚存争议。LCNEC具有独特的基因谱及转录谱,根据TP53、RB1等基因突变及表达情况可进一步将LCNEC分为RB1野生型和RB1突变型,其中RB1野生型应用非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)常用化疗方案较小细胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)常用方案可显著提高总生存期(overall survival,OS),而RB1突变型应用不同的化疗方案生存均无显著性差异。针对LCNEC的靶向和免疫治疗仅见于小样本的回顾性分析及个案报道。本文对LCNEC相关的分子分型及临床治疗进展予以综述。

关键词：肺大细胞神经内分泌癌基因突变化疗靶向治疗

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肺大细胞神经内分泌癌CT表现及临床特征

中华肺部疾病杂志（电子版） 2022年第2期15卷 171-175页

作者：谢明汛龚明福张磊张枢书 400037　重庆，陆军（第三）军医大学第二附属医院放射科

目的分析肺大细胞神经内分泌癌(LCNEC)的CT表现及临床特征，以提高对该病的认识及诊治水平。方法回顾性分析我院收治经病理证实的80例LCNEC患者的临床资料、CT征象并复习相关文献。结果临床症状最常见为咳嗽咳痰，约占71.25%，CT检查示... 详细信息

目的分析肺大细胞神经内分泌癌(LCNEC)的CT表现及临床特征，以提高对该病的认识及诊治水平。方法回顾性分析我院收治经病理证实的80例LCNEC患者的临床资料、CT征象并复习相关文献。结果临床症状最常见为咳嗽咳痰，约占71.25%，CT检查示肿瘤平均直径(58.23±33.58)mm，纵隔型5例，中央型23例，周围型52例；肿瘤出现钙化16例，分叶征78例，毛刺征63例，形态不规则72例，胸膜粘连71例，淋巴结肿大60例；肿瘤平扫CT值约(33.63±8.28)Hu，动脉期平均强化幅度约(17.42±9.30)Hu；34例首诊即发现单发或多处转移，其中骨转移16例，颅内转移14例，肾上腺转移7例，肺内转移6例，肝脏转移5例，脾脏转移2例。结论LCNEC好发于有长期大量吸烟史的老年男性，临床表现及实验室指标均缺乏特异性，确诊主要依靠组织学病理及免疫组织化学检查。其CT表现具有一定的特征性，对于重度吸烟史的老年男性，当CT发现肺内较大结节或不规则肿块并伴有分叶、边界清晰、强化不均及早期转移时应考虑到该病可能。其标准治疗方案存在很大争议，主张早期以手术治疗为主的综合治疗。早诊断、早治疗对于提高LCNEC患者生存率尤为重要。

关键词：肺大细胞神经内分泌癌体层摄影术 X线计算机临床特征