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活性氧/c-Jun氨基末端激酶/核因子-κB信号分子通过调控凋亡参与牙周炎诱导肝损伤

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华西口腔医学杂志 2022年第5期40卷 532-540页

作者：曹牛奔刘笑梦邓愉刘歆婵辛雨于维先吉林大学口腔医院牙周病科长春130021 吉林大学口腔医院种植科长春130021 吉林大学口腔医院老年口腔科长春130021 吉林省牙发育及颌骨重塑与再生重点实验室长春130021

目的牙周炎和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的发生发展与活性氧(ROS)的大量积累密切相关。ROS参与调控c-Jun氨基末端激酶(JNK)/核因子-κB(NF-κB)信号分子的激活,当该信号分子被ROS过度激活后可引发机体内环境紊乱。因此,本研究旨在探究RO... 详细信息

目的牙周炎和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的发生发展与活性氧(ROS)的大量积累密切相关。ROS参与调控c-Jun氨基末端激酶(JNK)/核因子-κB(NF-κB)信号分子的激活,当该信号分子被ROS过度激活后可引发机体内环境紊乱。因此,本研究旨在探究ROS/JNK/NF-κB信号分子在牙周炎诱导肝损伤中的作用机制。方法将12只SPF级雄性Wistar大鼠随机分为对照组和牙周炎组,在牙周炎组大鼠双侧上颌第一磨牙颈部进行钢丝结扎构建牙周炎模型,8周后检查大鼠牙周临床指标并处死,Micro-CT重建牙槽骨三维结构并分析牙槽骨吸收情况,组织病理学分析牙周及肝组织的病理改变,MitoSOXred试剂检测肝组织中ROS含量,生化试剂盒检测肝功指标和氧化应激生物标志物,实时荧光定量聚合酶链反应(qRT-PCR)检测肝组织中NF-κB、白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、BCL2-AssociatedX的蛋白质(Bax)和B淋巴细胞瘤-2基因(Bcl-2)mRNA表达水平,蛋白免疫印迹(Westernblot)法检测肝组织中磷酸化c-Jun氨基末端激酶(P-JNK)、JNK、NF-κB、Bax、Bcl-2和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3(Caspase-3)蛋白表达水平,末端脱氧核苷酸转移酶dUTP缺口末端标记(TUNEL)染色法检测肝细胞凋亡。结果Micro-CT结果显示,牙周炎组大鼠牙槽骨骨质吸收明显,且釉牙骨质界到牙槽嵴顶的距离明显大于对照组。组织病理学结果显示,牙周炎组大鼠牙周组织内可见大量炎症细胞浸润和牙槽骨明显吸收;肝组织结构破坏,可见大量气球样变和红色脂滴形成。MitoSOXred染色结果显示牙周炎组肝组织中ROS含量明显升高。生化检测结果显示,牙周炎组血清中谷草转氨酶(AST)和谷丙转氨酶(ALT)含量升高;肝组织中超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽(GSH)含量降低,丙二醛(MDA)含量升高。qRT-PCR和Westernblot结果显示,牙周炎组肝组织中IL-6、TNF-α、Bax和NF-κB mRNA及P-JNK/JNK、NF-κB、Caspase-3和Bax蛋白表达水平较对照组显著上升,而Bcl-2 mRNA和蛋白表达水平下降。TUNEL染色结果显示牙周炎组肝组织中凋亡细胞数量明显增多。结论ROS/JNK/NF-κB信号分子通过调控细胞凋亡参与牙周炎诱导肝损伤。

关键词：牙周炎肝损伤氧化应激 c-Jun氨基末端激酶核因子-κB 凋亡

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肝窦内皮细胞在肝损伤中的功能研究进展

中国血吸虫病防治杂志 2023年第1期35卷 92-97页

作者：姜婷婷胡媛曹建平中国疾病预防控制中心寄生虫病预防控制所(国家热带病研究中心)、国家卫生健康委员会寄生虫病原与媒介生物学重点实验室、WHO热带病合作中心、国家级热带病国际联合研究中心上海200025

肝窦内皮细胞(liver sinusoidal endothelial cells,LSECs)位于肝血窦表面,是肝脏与血液接触的第一道防线,也是肝脏中含量最多的非实质细胞。在生理情况下,LSECs通过参与物质运输、代谢废物清除而诱导肝脏免疫耐受,从而维持肝脏稳态;在... 详细信息

肝窦内皮细胞(liver sinusoidal endothelial cells,LSECs)位于肝血窦表面,是肝脏与血液接触的第一道防线,也是肝脏中含量最多的非实质细胞。在生理情况下,LSECs通过参与物质运输、代谢废物清除而诱导肝脏免疫耐受,从而维持肝脏稳态;在病理情况下,LSECs通过抗原递呈促进肝脏炎症反应。LSECs在维持肝再生和肝纤维化平衡中发挥了重要的调节作用。本文对LSECs功能、LSECs在肝损伤中的变化、调节LSECs功能相关的信号通路以及LSECs与肝内其他细胞的相互作用等四方面研究进展进行综述,从而进一步明确LSECs的功能及在肝损伤中的作用。

关键词：肝窦内皮细胞肝损伤肝脏稳态

乙醛脱氢酶2基因多态性与对乙酰氨基酚所致肝损伤关系的研究

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中华肝脏病杂志 2024年第2期32卷 133-139页

作者：陈凤黎倩卉吴英杰吕丽媛徐晓敏王菲中山大学附属第七医院消化医学中心深圳518107

目的探讨乙醛脱氢酶2(ALDH2)基因多态性与对乙酰氨基酚(APAP)药物所致肝功能异常的相关性。方法采用CRISPR/Cas9基因编辑技术构建ALDH2基因敲除小鼠模型,将获得的杂合子型小鼠与异性杂合子交配,提取子代小鼠鼠尾基因组DNA,采用聚合酶链... 详细信息

目的探讨乙醛脱氢酶2(ALDH2)基因多态性与对乙酰氨基酚(APAP)药物所致肝功能异常的相关性。方法采用CRISPR/Cas9基因编辑技术构建ALDH2基因敲除小鼠模型,将获得的杂合子型小鼠与异性杂合子交配,提取子代小鼠鼠尾基因组DNA,采用聚合酶链反应(PCR)方法进行ALDH2基因型鉴定;进一步采用APAP在野生型和ALDH2基因敲除小鼠中诱导急性药物性肝损伤模型,采集小鼠血液和肝脏组织行肝功能指标检测及苏木素-伊红染色、F4/80免疫组织化学检测等。组间均数比较采用单因素方差分析、LSD-t检验方法进行两两比较。结果ALDH2基因敲除小鼠成功繁殖,子代小鼠基因型分别为野生型(ALDH2^(+/+))、杂合突变型(ALDH2^(+/-))、纯合突变型(ALDH2^(-/-))。APAP造模后的生化和组织学实验结果表明:空白对照组的丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、总胆红素(TBil)水平无明显升高;与空白对照组相比,APAP实验组的ALT、AST、ALP和TBil水平均显著升高(P值均肝细胞变性、坏死,炎性细胞浸润增多,以突变型小鼠最明显;同时,F4/80免疫组织化学染色结果显示APAP实验组小鼠肝组织内可见棕褐色颗粒,其表达水平较空白对照组明显增高。结论APAP所致肝功能异常与ALDH2基因多态性相关,ALDH2突变型小鼠在APAP造模后的肝损伤症状有所加重,ALDH2基因缺陷可能在一定程度上加重APAP诱导的肝生物化学指标异常。

关键词：肝损伤基因多态性乙醛脱氢酶2 对乙酰氨基酚

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驼乳对小鼠急性酒精性肝损伤的干预作用

中国食品学报 2023年第6期23卷 147-158页

作者：其布勒吉日木图明亮内蒙古农业大学乳品生物技术与工程教育部重点实验室呼和浩特010018 内蒙古骆驼研究院内蒙古阿拉善750306

目的:探讨驼乳缓解小鼠急性酒精性肝损伤的作用机制。方法:将ICR小鼠随机分为正常组(NC)、模型组(ET)、驼乳组(CM)和驼乳干预组(ET+CM),通过测定肝组织(AST和ALT)和血清指标(TNF-α、IL-10、1L-6和IL-1β)来反映驼乳对肝脏的保护作用;... 详细信息

目的:探讨驼乳缓解小鼠急性酒精性肝损伤的作用机制。方法:将ICR小鼠随机分为正常组(NC)、模型组(ET)、驼乳组(CM)和驼乳干预组(ET+CM),通过测定肝组织(AST和ALT)和血清指标(TNF-α、IL-10、1L-6和IL-1β)来反映驼乳对肝脏的保护作用;基于转录组学探讨驼乳发挥保肝、护肝作用的机理。结果:与ET组相比,驼乳干预降低了酒精诱导的AST、ALT、TNF-α、1L-6和IL-1β水平,增加了IL-10水平。对4组小鼠肝组织进行转录组测序,在ET组和ET+CM组中共检出1 426个差异表达基因(其中673个为上调基因,753个为下调基因)。功能注释和富集分析结果显示,差异表达基因主要显著富集在MAPK、Toll-like和NF-κB信号3条炎症通路。对CD14、TLR5、TLR9等6个代表性差异基因进行实时荧光定量PCR测定。结果显示,与模型组相比,驼乳干预后能显著降低CD14、IL-1β、IL-6、TLR5和TLR9表达量,显著升高IL-10的表达量,与转录组测序结果一致,验证了测序数据的准确性。研究结果为解析驼乳对酒精性肝损伤的分子机制奠定了良好的基础。

关键词：驼乳酒精肝损伤转录组

肝动脉灌注化疗术联合靶免对比经动脉插管化疗栓塞术联合靶免治疗中晚期肝癌患者术后引起肝损伤的研究

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中华肝脏病杂志 2023年第11期31卷 1163-1168页

作者：李榕李文利袁国盛庞桦进李祺胡晓云郭亚兵陈锦章臧梦雅南方医科大学南方医院感染内科广州510515 南方医科大学南方医院血管与介入科广州510515

目的对比分析肝动脉灌注化疗术(HAIC)和经动脉插管化疗栓塞术(TACE)联合免疫检查点抑制剂(ICIs)和多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)治疗中晚期肝细胞癌(HCC)患者术后肝功能损伤的情况。方法回顾性纳入2019年1月至2021年11月收治于南方医科... 详细信息

目的对比分析肝动脉灌注化疗术(HAIC)和经动脉插管化疗栓塞术(TACE)联合免疫检查点抑制剂(ICIs)和多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)治疗中晚期肝细胞癌(HCC)患者术后肝功能损伤的情况。方法回顾性纳入2019年1月至2021年11月收治于南方医科大学南方医院行HAIC/TACE+ICIs+TKIs治疗的中晚期HCC患者,随访截至2023年7月。记录介入术前1周内及术后第1天肝功能检查结果,根据常见不良反应事件评价标准(CTCAE)5.0对术后肝损伤程度进行分级,参照实体肿瘤的反应评价1.1标准进行疗效评估。计量资料组间数据比较采用t检验或非参数秩和检验;计数资料组间数据比较采用χ^(2)检验或Fisher精确概率法;采用Log-rank法分析生存情况的差异。结果研究纳入HAIC组82例患者,TACE组77例。两组患者的性别、年龄、体力状态评分、肿瘤数量、有无肝硬化、Child-Pugh分级、白蛋白-胆红素(ALBI)分级及联合的ICIs和TKIs方案差异无统计学意义。HAIC组患者肿瘤分期更晚,肿瘤负荷更重,肝储备功能更差,BCLC分期C期患者比例更高(81.7%与63.6%,χ^(2)=6.712,P=0.01),肿瘤最大直径≥10 cm的患者有53例(64.6%与32.5%,χ^(2)=16.441,P肝损伤发生率高于HAIC联合ICIs和TKIs治疗。

关键词：肝细胞癌肝动脉灌注化疗术经动脉插管化疗栓塞术免疫检查点抑制剂酪氨酸激酶抑制剂肝损伤

TNF-α/TNFR1抑制M1型Kupffer细胞自噬在三氯乙烯致敏小鼠肝损伤中的作用

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中华劳动卫生职业病杂志 2022年第5期40卷 321-327页

作者：丁百旺黄华杨呓丁雅妮朱启星张家祥安徽医科大学公共卫生学院职业卫生与环境卫生学系合肥230032 安徽医科大学第一附属医院皮肤病研究所合肥230032

目的:检测三氯乙烯(TCE)致敏小鼠肝脏中M1型极化与自噬相关指标表达水平,探讨肿瘤坏死因子-α(TNF-α)及肿瘤坏死因子受体1(TNFR1)调控M1型Kupffer细胞自噬在TCE致敏小鼠肝损伤中的作用。方法:于2019年11月,将45只SPF级BALB/c雌性小鼠(... 详细信息

目的:检测三氯乙烯(TCE)致敏小鼠肝脏中M1型极化与自噬相关指标表达水平,探讨肿瘤坏死因子-α(TNF-α)及肿瘤坏死因子受体1(TNFR1)调控M1型Kupffer细胞自噬在TCE致敏小鼠肝损伤中的作用。方法:于2019年11月,将45只SPF级BALB/c雌性小鼠(6~8周龄),按照单纯随机分组分为4组:空白对照组( n=5)、溶剂对照组( n=5)、TCE处理组( n=18)、TCE+R7050(抑制剂)处理组( n=17);经皮致敏小鼠,末次激发后24 h,根据皮肤反应评分情况将小鼠分为致敏组与未致敏组。取小鼠肝脏,光学及电子显微镜下观察肝脏病理变化,蛋白质印迹(Western blotting)检测TNF-α、TNFR1及自噬相关指标表达情况,免疫组化法检测M1型Kupffer细胞标志物诱导型一氧化氮合酶(iNOS)表达情况,免疫荧光双标法检测M1型Kupffer细胞自噬发生情况。结果:TCE处理组小鼠致敏率为38.9%(7/18),TCE+R7050处理组致敏率为35.3%(6/17),两组差异无统计学意义( P=1.000)。与空白对照组比较,TCE致敏组小鼠肝细胞形态异常,肝损伤明显,肝细胞内线粒体减少,内质网断裂。Western blotting结果显示,与空白对照组比较,TCE致敏组小鼠肝脏TNF-α、TNFR1蛋白表达升高,M1型Kupffer细胞iNOS蛋白表达升高,自噬微管结合蛋白1-轻链3(LC3B)、Beclin1蛋白表达减少,差异均有统计学意义( P肝损伤。

关键词：三氯乙烯 Kupffer细胞自噬肝损伤小鼠

宿主N-乙酰转移酶2多态性与异烟肼诱导肝损伤相关性的研究进展

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中华结核和呼吸杂志 2022年第2期45卷 227-232页

作者：杨松郭建琼严晓峰唐神结重庆市公共卫生医疗救治中心结核病研究室重庆400036 陆军军医大学第一附属医院感染科重庆400032 首都医科大学附属北京胸科医院北京市结核病胸部肿瘤研究所北京101149

异烟肼作为一种治疗敏感结核病近70年的主要药物,其药物动力学差异可影响其吸收,低血药浓度导致低疗效;反之高浓度可导致肝损伤或死亡。引起血药浓度波动的因素包括异烟肼吸收(如药物-药物、药物-食物相互作用,胃肠疾病,糖尿病或结核病... 详细信息

异烟肼作为一种治疗敏感结核病近70年的主要药物,其药物动力学差异可影响其吸收,低血药浓度导致低疗效;反之高浓度可导致肝损伤或死亡。引起血药浓度波动的因素包括异烟肼吸收(如药物-药物、药物-食物相互作用,胃肠疾病,糖尿病或结核病等疾病状态)和肝酶代谢的异常等。N-乙酰转移酶2(N-acetyltransferase 2)基因(NAT2)型及蛋白酶(NAT2)表型的多态性显著影响血浆异烟肼浓度。目前缺乏异烟肼治疗引起的药物不良反应处理指南,针对出现的异烟肼不良反应仅基于临床经验采取突然停药或降低异烟肼剂量,但这样的措施可导致结核分枝杆菌耐药性产生。故进一步明确宿主NAT2基因型及其表型多态性、血浆异烟肼浓度和不良反应的相关性有助于提高疗效和将不良反应减少到最低程度。

关键词：酶代谢药物动力学 NAT2 胃肠疾病血药浓度异烟肼肝损伤疾病状态

谷胱甘肽合成及还原功能缺陷参与结肠炎性肝损伤的发生

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中南大学学报（医学版） 2022年第3期47卷 271-279页

作者：王亮亮韩茹月臧凯宏袁沛秦红岩兰州大学第一临床医学院兰州730000 甘肃中医药大学药理教研室兰州730000 兰州大学第一医院药剂科兰州730000

目的:肝病变是溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)最常见的肠外表现,但其发生机制目前尚未完全阐明,目前普遍认为其发生与免疫激活、肠道菌易位肝、炎症因子风暴及胆汁酸循环紊乱有关。UC相关性肝疾病的发生使其临床治疗更为困难,探... 详细信息

目的:肝病变是溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)最常见的肠外表现,但其发生机制目前尚未完全阐明,目前普遍认为其发生与免疫激活、肠道菌易位肝、炎症因子风暴及胆汁酸循环紊乱有关。UC相关性肝疾病的发生使其临床治疗更为困难,探究UC肝损伤的发病机制对于UC相关性肝疾病的防治意义重大。谷胱甘肽(glutathione,GSH)具有清除自由基、参与肝解毒代谢及免疫防御等多种生理功能,GSH的合成及氧化还原能力共同决定GSH的抗氧化功能。肝GSH抗氧化功能缺陷与多种肝疾病的发生密切相关,但其是否参与并介导UC相关性肝损伤的发生目前尚不明晰。本研究旨在探究UC发生中GSH合成及还原功能变化特征及其分子机制。方法:应用2,4,6-三硝基苯磺酸(2,4,6-trinitrobenzenesulfonic acid,TNBS)乙醇溶液(每只5 mg/0.8 mL,50%乙醇)灌注结肠制备UC大鼠模型,分别在TNBS灌注后第3、5和7天取材血清、肝及肠道组织,测定疾病活动指数、结肠组织髓过氧化物酶活性及结肠病理组织学评分以评价UC结肠的病变程度;以肝病理组织学评分、血清谷草转氨酶(AST)和谷丙转氨酶(ALT)水平为指标评估肝病变程度;并分别将UC造模7天组大鼠肝病理评分和血清AST水平与其结肠病变程度做Spearman相关分析以明确UC发生中肝病变与结肠病变的相关性。采用试剂盒动态测定UC造模后第3、5和7天组大鼠肝中GSH含量、GSH过氧化物酶(glutathione peroxidase,GSH-Px)及GSH还原酶(glutathione reductases,GR)活性;并应用蛋白质印迹法检测肝中GSH合成反应关键酶谷氨酰胺半胱氨酸连接酶(glutamine cysteine ligase,GCL)、GSH合成酶以及GSH-Px和GR蛋白质表达的变化。结果:与正常对照组相比,UC造模后第3、5及7天组大鼠的疾病活动指数、结肠组织髓过氧化物酶活性及结肠病理组织学评分均显著高于正常对照组(均P肝病理组织评分均显著高于正常对照组(均P肝损伤程度与结肠病变程度呈显著正相关(P=0.0001)。此外,与正常对照组相比,UC造模后第3天和第5天组大鼠肝组织中GSH总量、GSH-Px活性和GR活性均显著低于正常对照组(P肝组织中GCL、GSH-Px和GR蛋白质表达量均显著低于正常对照组(P肝病变程度与结肠病变程度呈正相关,UC大鼠肝GSH合成减少及还原能力降低明显早于肝损伤的发生,调控肝GSH合成及还原反应的关键酶表达减少是导致GSH合成减少及还原能力降低的主要原因,提示GSH抗氧化功能缺陷参与并介导UC相关性肝损伤的发生。

关键词：溃疡性结肠炎肝损伤谷胱甘肽抗氧化

Keap1/Nrf2/HO-1信号通路在稀土氧化钕致小鼠肝损伤中的作用

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中华劳动卫生职业病杂志 2023年第3期41卷 161-167页

作者：卜宁王姝蕊高艳荣赵宇航史雪敏王素华包头医学院公共卫生学院包头014040

目的探讨Keap1/Nrf2/HO-1信号通路在氧化钕(Nd_(2)O_(3))致小鼠肝损伤中的作用。方法于2021年3月,选取48只SPF级健康成年雄性C57BL/6J小鼠,随机分为对照组(0.9%NaCl)、低剂量组(62.5 mg/ml Nd_(2)O_(3))、中剂量组(125.0 mg/ml Nd_(2)O_(3))和高剂量组(250.0 mg/ml Nd_(2)O_(3)),每组12只。各剂量组小鼠采用非暴露式气管滴注法给予Nd_(2)O_(3)悬浊液进行染毒,于染尘后35 d处死。称量各组小鼠肝脏重量,计算脏器系数;电感耦合等离子体质谱法检测肝组织中Nd^(3+)含量;HE染色和免疫荧光观察炎症变化及入核情况;qRT-PCR法检测小鼠肝组织中Keap1、Nrf2和HO-1 mRNA表达水平;Western blotting法检测Keap1和HO-1蛋白表达水平;比色法检测肝组织中过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、总超氧化物歧化酶(T-SOD)活力;ELISA法检测白细胞介素1β(IL-1β)、白细胞介素6(IL-6)及肿瘤坏死因子α(TNF-α)含量。数据用x±s表示,组间比较用两独立样本t检验,多组比较用单因素方差分析。结果与对照组比较,中、高剂量组小鼠肝脏脏器系数增大,各剂量组小鼠肝组织中Nd^(3+)蓄积量均明显增多(P肝脏肝小叶结构有些许紊乱,肝细胞出现气球样病变,肝细胞索排列紊乱,炎症渗出较明显。与对照组比较,各剂量组小鼠肝组织中IL-1β、IL-6水平均升高,高剂量组小鼠肝组织中TNF-α水平升高(P肝脏中大量蓄积,可能通过激活Keap1/Nrf2/HO-1信号通路,发生氧化应激并引发炎症反应。提示Keap1/Nrf2/HO-1信号通路可能是Nd_(2)O_(3)暴露致小鼠肝脏发生损伤的机制之一。

关键词：肝损伤氧化性应激氧化钕系统性炎症小鼠稀土