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聚β-环糊精载药微球的制备及药物释放性能的研究

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聚β-环糊精载药微球的制备及药物释放性能的研究

作者：曹蕾广东药学院

学位级别：硕士

本文以双氯芬酸钠(Diclofenac Sodium, DFS)为模型药物,以β-环糊精为原料,使用三种方法研究制备了载药微球,并对聚β-环糊精微球的溶胀能力和聚β-环糊精微球体外释药行为进行了深入的探讨。在微球制备方法的研究中,本文首先采用反相... 详细信息

本文以双氯芬酸钠(Diclofenac Sodium, DFS)为模型药物,以β-环糊精为原料,使用三种方法研究制备了载药微球,并对聚β-环糊精微球的溶胀能力和聚β-环糊精微球体外释药行为进行了深入的探讨。在微球制备方法的研究中,本文首先采用反相乳液聚合技术制备聚β-环糊精微球(β-CDP微球),对β-CDP微球的合成工艺进行了单因素考察和正交实验设计,以微球形态、粒径、产率等作为评价指标,判断各种因素对实验结果的影响,最终优选处方并制备出性质优良的空白微球。实验结果表明,影响粒径的最大因素是搅拌速度,影响产率的最大因素是乳化剂。制备β-CDP微球的最佳工艺条件为:以煤油为油相,环氧氯丙烷(ECH)的用量是n(ECH):n(β-CD)=15:1、交联聚合时间为1.5h、交联温度为30℃、乳化剂用量比为Span80:Tween20=3:1、乳化时间为7h、乳化温度为50℃、搅拌速度为900r/min。优化后的处方工艺重现性良好,制得的微球表面光滑圆整,大小均一,平均粒径为40.45±3.8μm,跨距为1±0.15(n=5)。制成的微球β-CD的含量较高且保留了环糊精自身的结构特点,内部结构疏松成蜂窝状,具有交联三维网状结构;并具有良好的流动性和较高的吸水性。在确定了空白微球的最佳制备工艺后,本文采用了三种方法制备载药微球。第一种是直接载药法,即在制备微球的过程中将药物直接加入到水相中参与微球的生成而最终载药。第二种是先包合后成球法,即先制成双氯芬酸钠的β-CD包合物,然后按照空白微球的最佳制备工艺将包合物制备成微球。第三种是浸泡载药法,即将制备好的空白微球浸泡到药物溶液中载药。实验结果表明,(1)浸泡法载药的载药率明显高于直接载药法和先包合后成球法;(2)直接载药法和先包合后成球法制备的载药微球表面有药物结晶,而浸泡载药法制备的微球表面没有药物结晶。在聚合物微球的溶胀性能研究中,通过考察不同条件下的微球溶胀后粒径的变化,得出聚合物微球溶胀速率随着缓冲溶液pH及其浓度的增加而增加。载药率越高,释放速度越快,但在高浓度的缓冲液中,其离子依赖型溶胀机制控制的溶胀速率将受到限制。然后,以扩散定律为基础建立了刻画药物释放的数学模型。同时考虑溶剂渗透引起材料松驰膨胀,在模型中引入描述应力应变关系的弹性体方程并引入溶胀界面数和扩散德伯拉数,来描述聚合物微球吸水和药物释放的过程。本文采用透析释药法研究微球的体外释药。在本实验中,首先考察了浸泡法制备的双氯芬酸钠-β-CDP微球的释药行为,然后以双氯芬酸钠-β-CDP微球为重点,考察了不同制备方法、释放介质的不同pH值、载药率、粒径、袋内释放介质体积等因素对微球释药的影响。实验结果表明:(1)β-CDP微球对双氯芬酸钠的缓释作用效果明显,可达到24h,说明β-CDP微球网状结构的空腔能够包结双氯芬酸钠药物分子,从而使药物达到缓释的效果。(2)对于双氯芬酸钠-β-CDP微球,不同的体外释放条件对药物释放有明显的影响,其中微球材料本身的性质——粒径,对释药速率的影响最大。关于微球的体外释药情况,本文首先使用经验和半经验数学模型进行拟合,实验结果表明,对于双氯芬酸钠-β-CDP微球,一级释放方程和Korsmeyer-Peppas模型方程拟合较好,由n值推断,这种药物从β-CDP微球网状结构中的释放以骨架溶蚀和药物扩散为主。然后根据Crank提出的球形释放机理模型,计算出载药微球的有效扩散系数D值。

关键词：聚β-环糊精反相乳液聚合微球溶胀透析法

聚β-环糊精的合成、动力学研究及其对难溶性药物释放的影响

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聚β-环糊精的合成、动力学研究及其对难溶性药物释放的影响

作者：张志华广东药学院

学位级别：硕士

本文报告优化β-环糊精(β-CD)与环氧氯丙烷(EP)交联聚合制备聚β-环糊精(β-CDP)的反应条件,聚合反应动力学及聚β-环糊精对难溶性药物释放影响的研究工作。基于β-CD和EP聚合反应原理,采用正交设计实验方法,考察了β-CD在反应体系中... 详细信息

本文报告优化β-环糊精(β-CD)与环氧氯丙烷(EP)交联聚合制备聚β-环糊精(β-CDP)的反应条件,聚合反应动力学及聚β-环糊精对难溶性药物释放影响的研究工作。基于β-CD和EP聚合反应原理,采用正交设计实验方法,考察了β-CD在反应体系中含量,β-CD和EP反应摩尔比及氢氧化钠溶液浓度三个因素对合成水溶性β-CDP工艺的影响。结果表明,β-CD在反应体系中的含量是影响水溶性β-CDP分子量的主要因素。通过单因素试验,成功合成得到水溶性,高分子量β-CDP,工艺优化条件:反应温度50℃,β-CD在反应体系中的含量50%,β-CD和EP的反应摩尔比为1:8.9,氢氧化钠溶液的浓度20%(w/w),分子量MW 57316.6。根据化学反应动力学原理,通过粘度法测定β-CD和EP聚合反应过程中反应产物β-CDP的浓度,用代入法结合误差分析确定该反应为二级反应,并用作图法(线性回归法)计算出优化合成条件下的反应速率常数kA为0.0022 ml·g-1·min-1。考察氢氧化钠溶液浓度对反应速率常数的影响,最佳的氢氧化钠浓度是20.0%。.采用直接压片法,在不同压力下制备阿司匹林-β-CDP片和双氯芬酸钠-β-CDP片。通过转篮法测定片剂在适当溶剂中的溶出度,根据扩散模型推导出来的片剂扩散公式,计算得到两种药物在β-CDP中的扩散系数D,结果显示阿司匹林和双氯芬酸钠在β-CDP中的扩散作用都是浓度依赖型的,适当条件下β-CDP对阿司匹林的溶出具有阻滞的作用,对双氯芬酸钠来说,这种延缓释放的作用较弱。并将溶出度数据代入释药零级、一级、Higuchi和Ritger-Peppas方程中进行拟合,β-CDP-阿司匹林片的释放或符合一级方程,或符合Ritger-Peppas方程,是扩散和骨架溶蚀共同作用的结果;β-CDP-双氯芬酸钠片的释放或符合零级方程,或符合Ritger-Peppas方程,机理为骨架溶蚀,药物溶解。

关键词：聚β-环糊精合成优化反应级数反应速率常数扩散系数释放拟合

聚β-环糊精缓释微球的制备、结构表征及其释药性能的研究

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聚β-环糊精缓释微球的制备、结构表征及其释药性能的研究

作者：王晓明广东药学院

学位级别：硕士

本文以四种不同性质的药物:双氯芬酸钠(Diclofenac Sodium, DFS)、磺胺甲恶唑(Sulfamethoxazole, SMZ)、扑热息痛(Paracetamol)和盐酸环丙沙星(Ciprofloxacin Hydrochloride, CPFX HCl)为模型药物,以β-CD为原料,使用两种方法研究制备四种药物的载药微球,并对它们的体外释药行为进行了深入的探讨。在微球制备方法的研究中,本文首先采用反相乳液聚合技术制备聚β-环糊精微球(β-CDP微球),对β-CDP微球的合成工艺进行了单因素考察和正交实验设计,以微球形态、粒径、产率等作为评价指标,判断各种因素对实验结果的影响,最终优选处方并制备出性质优良的空白微球。实验结果表明,影响粒径的最大因素是搅拌速度,影响产率的最大因素是乳化剂。制备β-CDP微球的最佳工艺条件为:交联剂(EPI)的用量是n(EPI):n(β-CD)=15:1、交联温度为30℃、交联聚合时间为1.5h、乳化剂用量比为Span80:Tween20=3:1、以煤油为油相、乳化温度为50℃、乳化时间为6小时、搅拌速度为800r/min。优化后的处方工艺重现性良好,制得的微球大小均一,表面光滑圆整,平均粒径为102.14±4.6μm,跨距为1±0.14(n=5)。制成的微球保留了环糊精本身的结构特点且β-CD的含量较高,内部结构疏松成蜂窝状,具有交联三维网状结构,并具有良好的流动性和较高的吸水性。热分析研究表明,β-CDP微球具有较好的热稳定性。对于三种方法求得的β-CDP微球热分解反应动力学参数(表观失重活化能、反应级数、半衰期等),结果基本一致:Ea=120～170 kJ·mol-1,n=1,A=7.4×1012,k298=1.305×10-16s-1,k273=3.037×10-19s-1, t 12/928=1.68亿年、t 12/723=723.67亿年。在298K和273K条件下,β-CDP-MS的使用寿命相当长。β-CDP微球的热分解反应机理属于随机成核。在确定了空白微球的最佳制备工艺后,本文采用了两种方法制备载药微球。一种是浸泡载药法,即将制备好的空白微球浸泡到药物溶液中载药。另一种是直接载药法,即在制备微球的过程中将药物直接加入到水相中参与微球的生成而最终载药。实验结果表明,(1)浸泡法载药的载药率明显高于直接载药法;(2)药物分子与β-CD/β-CDP微球之间的作用力对载药率有一定的影响;(3)直接载药法制备的载药微球表面有药物结晶,而浸泡载药法制备的微球表面没有药物结晶。在微球的体外释药研究中,本文采用的是透析释药法。在本实验中,首先考察了浸泡法制备的四种载药微球的释药行为,然后以双氯芬酸钠-β-CDP微球为重点,考察了不同制备方法、释放介质pH值、透析袋内溶液体积、透析袋外溶液体积、载药率及粒径等因素对微球释药的影响。实验结果表明:(1)β-CDP微球对四种药物有不同程度的缓释作用,其中对双氯芬酸钠和磺胺甲恶唑的缓释作用效果明显,可分别达到24h和20h。说明β-CDP微球网状结构的空腔能够选择性地包结与之相配的药物分子,从而使药物达到缓释的效果。(2)对于双氯芬酸钠-β-CDP微球,不同的体外释放条件对药物释放也有着明显的影响,其中微球微球材料本身的性质——粒径,对释药速率的影响最大。对于微球的体外释药结果,本文首先使用经验和半经验数学模型进行拟合,结果证明,对于双氯芬酸钠-β-CDP微球和磺胺甲恶唑-β-CDP微球,一级释放方程和Korsmeyer-Peppas模型方程拟合较好,由n值推断,这两种药物从β-CDP微球网状结构中的释放以单纯扩散为主。然后根据Crank提出的球形释放机理模型,计算出不同载药微球的有效扩散系数D值。最后根据本文的实际情况(透析释药法),测定出游离药物双氯芬酸钠在透析膜中的渗透常数K值,并用透析释药模型求出各种载药微球的药物释放动力学参数——释药速率常数km(或km,)。

关键词：聚β-环糊精缓释微球反相乳液聚合透析法热分析

聚β-环糊精分子量测定、热稳定动力学及其对水溶性药物释放的影响

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聚β-环糊精分子量测定、热稳定动力学及其对水溶性药物释放的影响

作者：黄彦广东药学院

学位级别：硕士

本课题研究了β-环糊精(β-CD)与环氧氯丙烷(EPI)的交联产物聚β-环糊精(β-CDP)的相对分子量、热稳定动力学,并考察β-CDP对亚甲蓝(Methylene blue)、盐酸二甲双胍(Metformin hydrochloride)和氨茶碱(Aminophylline)三种水溶性药物释... 详细信息

本课题研究了β-环糊精(β-CD)与环氧氯丙烷(EPI)的交联产物聚β-环糊精(β-CDP)的相对分子量、热稳定动力学,并考察β-CDP对亚甲蓝(Methylene blue)、盐酸二甲双胍(Metformin hydrochloride)和氨茶碱(Aminophylline)三种水溶性药物释放的影响。 β-CDP是β-CD与交联剂EPI在NaOH碱性条件下通过不断开环,闭环反应得到。研究从合成反应开始,得到一系列包括水溶性和水不溶性的环糊精交联聚合物。本研究对水溶性β-CDP的相对分子量进行测定,采用粘度法测定β-CDP特性粘度,凝胶色谱法测得两个不同特性粘度β-CDP的谱图及分子量,代入Mark- Houwink方程求算参数。实验结果计算得β-CDP的水溶液在35℃时α=0.4445, K =0.10678,浓度单位g·ml。求得α和K值,可以方便地用粘度法计算水溶性β-CDP的分子量, M W在1600～5400之间,用于进一步指导合成优化。得到高分子量的水溶性β-CDP,分子量为57316.6。粘度法简单易行,数据有效可靠,可作为测定水溶性β-CDP相对分子量的参考方法。考察了三种β-CDP的热稳定动力学,给出热分解反应的级数n、活化能E和指前因子A等动力学参数。实验结果可见,β-CDP在N气氛中280℃左右开始分解失重,到400℃左右分解完毕。用Freeman-Carroll法求算出水溶性、水难溶性、水不溶性β-CDP热分解反应E分别为102.9、101.6、213.2KJ·mol,级数分别为1、1、2级。其中水难溶性β-CDP进一步考察了2、5、10、15K/min升温速率下的热分析曲线,Ozawa法和Kissinger法求算E为158.2、160.5 KJ·mol,所得结果基本一致,A为2.53×10;K4. 694×10 s, t4. 68×10年,可见β-CDP在室温下稳定性良好。对β-CDP热分解机理进行了分析,为随机成核机理。通过溶出度试验,探讨β-CDP对水溶性药物释放的作用和机理。从合成优化的β-CDP中筛选出具缓释潜力的β-CDP(分子量大于57000),将β-CDP与水溶性药物(亚甲基蓝、盐酸二甲双胍、氨茶碱)混合均匀直接压片,按中国药典溶出度测定方法,使用转篮法,以水为释放介质,采用可见-紫外分光光度法测定介质中药物的含量,并计算其累积释放率。在药物含量及材料用量一致的情况下,释放的差异可能与药物结构或性质有关。对三种药物的溶出数据分别以零级释放、一级释放、Higuchi方程和Ritger-pappes模型进行拟合,求出相应的特征参数,探讨其体外释放规律。结果表明,三种药物片剂符合一级方程或Higuchi方程。用Ritger-pappas模型进行拟合,从模型拟合结果分析以及释放指数n′=0.46～0.63判断,水溶性药物-β-CDP片的释药过程为扩散与溶蚀并存,并以扩散释药过程为主。应用对片形释放的数学拟合,求出药物在不同压力下长时间、短时间、一半时间的扩散系数D值,从D值可更直观的看出药物在聚合物中扩散的情况。实验结果可知,药物在β-CDP片的释放是浓度依赖性的,即D是浓度的函数。从D值的变化也可以看出药物的释放是扩散与骨架溶蚀并存,且以扩散过程为主。

关键词：聚β-环糊精分子量热稳定动力学水溶性药物扩散系数

聚β-环糊精修饰的玻碳电极对尿酸的测定研究

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分析化学进展 2019年第2期9卷 71-78页

作者：何亚媚柯晓飞吴靓冯九菊浙江师范大学化学与生命科学学院浙江金华

采用循环伏安法(CV),将β-环糊精(β-CD)电聚合在玻碳电极(GCE)表面,制得聚β-CD修饰玻碳电极(pβ-CD/GCE)。基于β-环糊精和尿酸(UA)之间的主客体识别作用,pβ-CD/GCE能有效地富集UA。用方波伏安法(SWV)考察修饰电极对UA的氧化信号。... 详细信息

采用循环伏安法(CV),将β-环糊精(β-CD)电聚合在玻碳电极(GCE)表面,制得聚β-CD修饰玻碳电极(pβ-CD/GCE)。基于β-环糊精和尿酸(UA)之间的主客体识别作用,pβ-CD/GCE能有效地富集UA。用方波伏安法(SWV)考察修饰电极对UA的氧化信号。结果表明,UA的氧化峰电流明显增强;UA和抗坏血酸(AA)的氧化峰电位分离,从而能排除高浓度AA的干扰,实现对UA高灵敏、高选择性测定。在优化的实验条件下,该传感器对UA的检测表现出了宽的线性范围(10 μM^500 μM)、低的检测下限(0.54 μM,3倍信噪比)、良好的选择性和重复性,并可用于实际尿样的检测中。

关键词：聚β-环糊精玻碳电极尿酸选择性

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基于聚β-环糊精的朊蛋白电化学传感研究

基于聚β-环糊精的朊蛋白电化学传感研究

第十三届全国电分析化学学术会议

作者：李小雨李鋆婧刘云清张小华陈金华湖南大学化学化工学院化学生物传感与计量学国家重点实验室

朊病毒蛋白是一种重要的生物蛋白,也是多种疾病的致病因子。通过聚β-环糊精空腔结构的主客体识别效应捕获抗体,我们发展了一种基于"堵塞效应"的电化学免疫传感器,成功应用于朊蛋白检测。

关键词：电化学生物传感朊蛋白聚β-环糊精金纳米粒子

来源： cnki会议评论

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聚β-环糊精微球的制备及结构表征

广东药学院学报 2009年第3期25卷 226-229页

作者：王晓明谭载友曹蕾吕拓广东药学院药科学院广东广州510006 沈阳药科大学

目的研究聚β-环糊精微球(β-CDP微球)的制备方法、优化合成工艺,并对其进行结构表征。方法采用反相乳液聚合技术制备β-CDP微球,通过正交设计,以产率和粒径作为评价指标,判断各种因素对实验结果的影响。结果制备β-CDP微球的最佳工艺... 详细信息

目的研究聚β-环糊精微球(β-CDP微球)的制备方法、优化合成工艺,并对其进行结构表征。方法采用反相乳液聚合技术制备β-CDP微球,通过正交设计,以产率和粒径作为评价指标,判断各种因素对实验结果的影响。结果制备β-CDP微球的最佳工艺条件为:交联剂(EPI)的用量为EPI∶β-CD=15∶1(摩尔比),交联聚合时间为1.5 h,乳化剂用量为Span80∶Tween20=3∶1(质量比),搅拌速度为800 r/min。结论所建立的聚β-CDP微球处方工艺重现性良好。

关键词：聚β-环糊精微球乳液聚合技术

甲基纤维素/甘油/聚β-环糊精温敏水凝胶复合体系的构建及搭载疏水性药物研究Ⅱ

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广东化工 2018年第16期45卷 11-12页

作者：王姝勤丛琳孙成林王霆东北林业大学理学院黑龙江哈尔滨150040

温敏水凝胶具有独特的温敏特性而成为生物材料领域的研究热点,但其难以均相搭载疏水性物质的特点为医药领域应用的一大难题。研究构建了甲基纤维素/甘油/聚β-环糊精温敏水凝胶体系,并通过聚β-环糊精搭载疏水药物氟比洛芬。结果表明:聚... 详细信息

温敏水凝胶具有独特的温敏特性而成为生物材料领域的研究热点,但其难以均相搭载疏水性物质的特点为医药领域应用的一大难题。研究构建了甲基纤维素/甘油/聚β-环糊精温敏水凝胶体系,并通过聚β-环糊精搭载疏水药物氟比洛芬。结果表明:聚β-环糊精使氟比洛芬均匀分散在水凝胶中,同时可协同降低水凝胶体系的最低临界相转变温度(Lower Critical Solution Temperature,LCST)约9℃。此外,探究了聚β-环糊精对氟比洛芬搭载率的影响,结果表明:当聚β-环糊精浓度从30μmol/L降低至5μmol/L时,氟比洛芬搭载率由7.66%升高至10.26%。

关键词：温敏水凝胶聚β-环糊精氟比洛芬

甲基纤维素/甘油/聚β-环糊精温敏水凝胶复合体系的构建及搭载疏水性药物研究Ⅰ

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广东化工 2018年第15期45卷 30-31页

作者：王姝勤孙成林丛琳王霆东北林业大学理学院黑龙江哈尔滨150040

温敏水凝胶因具有最低临界相转变温度(Lower Critical Solution Temperature,LCST)成为水凝胶材料的研究热点,但其固定的LCST特点在医药领域的应用受到了极大限制。为解决这一难题,研究以甲基纤维素、甘油和聚β-环糊精为原料,构建甲基... 详细信息

温敏水凝胶因具有最低临界相转变温度(Lower Critical Solution Temperature,LCST)成为水凝胶材料的研究热点,但其固定的LCST特点在医药领域的应用受到了极大限制。为解决这一难题,研究以甲基纤维素、甘油和聚β-环糊精为原料,构建甲基纤维素/甘油/聚β-环糊精温敏水凝胶体系。实验表明改变甘油的体积百分含量和甲基纤维素浓度可以使水凝胶体系LCST从61℃降低至26℃。同时聚β-环糊精还可以协同降低体系LCST。

关键词：温敏水凝胶 LCST 甲基纤维素聚β-环糊精