聚β-环糊精载药微球的制备及药物释放性能的研究

作     者：曹蕾 

作者单位：广东药学院 

学位级别：硕士

导师姓名：谭载友

授予年度：2009年

学科分类：100702[医学-药剂学] 1007[医学-药学(可授医学、理学学位)] 1006[医学-中西医结合] 100602[医学-中西医结合临床] 10[医学] 

主      题：聚β-环糊精 反相乳液聚合 微球 溶胀 透析法 

摘      要：本文以双氯芬酸钠(Diclofenac Sodium, DFS)为模型药物,以β-环糊精为原料,使用三种方法研究制备了载药微球,并对聚β-环糊精微球的溶胀能力和聚β-环糊精微球体外释药行为进行了深入的探讨。 在微球制备方法的研究中,本文首先采用反相乳液聚合技术制备聚β-环糊精微球(β-CDP微球),对β-CDP微球的合成工艺进行了单因素考察和正交实验设计,以微球形态、粒径、产率等作为评价指标,判断各种因素对实验结果的影响,最终优选处方并制备出性质优良的空白微球。实验结果表明,影响粒径的最大因素是搅拌速度,影响产率的最大因素是乳化剂。制备β-CDP微球的最佳工艺条件为:以煤油为油相,环氧氯丙烷(ECH)的用量是n(ECH):n(β-CD)=15:1、交联聚合时间为1.5h、交联温度为30℃、乳化剂用量比为Span80:Tween20=3:1、乳化时间为7h、乳化温度为50℃、搅拌速度为900r/min。优化后的处方工艺重现性良好,制得的微球表面光滑圆整,大小均一,平均粒径为40.45±3.8μm,跨距为1±0.15(n=5)。制成的微球β-CD的含量较高且保留了环糊精自身的结构特点,内部结构疏松成蜂窝状,具有交联三维网状结构;并具有良好的流动性和较高的吸水性。 在确定了空白微球的最佳制备工艺后,本文采用了三种方法制备载药微球。第一种是直接载药法,即在制备微球的过程中将药物直接加入到水相中参与微球的生成而最终载药。第二种是先包合后成球法,即先制成双氯芬酸钠的β-CD包合物,然后按照空白微球的最佳制备工艺将包合物制备成微球。第三种是浸泡载药法,即将制备好的空白微球浸泡到药物溶液中载药。实验结果表明,(1)浸泡法载药的载药率明显高于直接载药法和先包合后成球法;(2)直接载药法和先包合后成球法制备的载药微球表面有药物结晶,而浸泡载药法制备的微球表面没有药物结晶。 在聚合物微球的溶胀性能研究中,通过考察不同条件下的微球溶胀后粒径的变化,得出聚合物微球溶胀速率随着缓冲溶液pH及其浓度的增加而增加。载药率越高,释放速度越快,但在高浓度的缓冲液中,其离子依赖型溶胀机制控制的溶胀速率将受到限制。然后,以扩散定律为基础建立了刻画药物释放的数学模型。同时考虑溶剂渗透引起材料松驰膨胀,在模型中引入描述应力应变关系的弹性体方程并引入溶胀界面数和扩散德伯拉数,来描述聚合物微球吸水和药物释放的过程。 本文采用透析释药法研究微球的体外释药。在本实验中,首先考察了浸泡法制备的双氯芬酸钠-β-CDP微球的释药行为,然后以双氯芬酸钠-β-CDP微球为重点,考察了不同制备方法、释放介质的不同pH值、载药率、粒径、袋内释放介质体积等因素对微球释药的影响。实验结果表明:(1)β-CDP微球对双氯芬酸钠的缓释作用效果明显,可达到24h,说明β-CDP微球网状结构的空腔能够包结双氯芬酸钠药物分子,从而使药物达到缓释的效果。(2)对于双氯芬酸钠-β-CDP微球,不同的体外释放条件对药物释放有明显的影响,其中微球材料本身的性质——粒径,对释药速率的影响最大。 关于微球的体外释药情况,本文首先使用经验和半经验数学模型进行拟合,实验结果表明,对于双氯芬酸钠-β-CDP微球,一级释放方程和Korsmeyer-Peppas模型方程拟合较好,由n值推断,这种药物从β-CDP微球网状结构中的释放以骨架溶蚀和药物扩散为主。然后根据Crank提出的球形释放机理模型,计算出载药微球的有效扩散系数D值。